View
216
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
Biotransformação
domingo, 10 de abril de 2011
BIOTRANSFORMAÇÃO DOS FARMACOS
A maioria das drogas é metabolizada antes da catabolização no organismo.
Após as reações de metabolização, todos os compostos formados tendem a ser mais hidrossolúveis e com menor atividade biológica.
Objetivo: gerar metabólitos inativos mais polarizados que serão prontamente excretados pelo organismo.
Podem gerar metabólitos potencialmente ativos e/ou tóxicos.
domingo, 10 de abril de 2011
A eliminação ocorre por dois processos:
Eliminação: saída do fármaco do organismo (quimicamente inalterado ou através de seus metabólitos)
Eliminação
Metabolismo: Conversão enzimática de uma substância em outra dentro do organismo
domingo, 10 de abril de 2011
Biotransformação
Mecanismos enzimáticos complexos que tem como objetivo inativar compostos endógenos ativos (hormônios, enzimas, neurotransmissores, etc) e eliminar substâncias estranhas ao organismo (xenobióticos).
Fármacos
Carcinógenos
Venenos
Pesticidas
FÍGADO
Metabólito Inativo
Metabólito Ativo
CYP 450
domingo, 10 de abril de 2011
Desfechos do processo de biotransformação
I. Término da ação de uma substância- Detoxificar- Inativar compostos
II. Facilitar a excreção- Formar produtos mais polares- Formar produtos menos lipossolúveis
III. Ativar- Ativar drogas originalmente inativas- Alterar perfil farmacocinético- Formar metabólitos ativos
domingo, 10 de abril de 2011
Conseqüências do metabolismo de drogas
Droga MetabólitoEnzima
Substrato
AtivoInativo
↓ lipossolúvel
↑ excretada
maioria
Inativo Ativominoria
Tóxico Não-tóxico
Não-tóxico Tóxico
Ativo Igual, menos ou mais ativo
domingo, 10 de abril de 2011
REAÇÕES DE FUNCIONALIZAÇÃO DA FASE I
Reações de oxidação, redução, e hidrólise. Introduzem ou expõe um grupo funcional no composto original (aumenta a polaridade da droga) e também um sítio que é utilizado em reações para o metabolismo de fase 2.
O metabólito resultante pode ser farmacologicamente inativo, menos ativo ou, às vezes, mais ativo que a molécula original.
Quando o próprio metabólito é a forma ativa, o composto original é denominado pró-‐droga.
domingo, 10 de abril de 2011
REAÇÕES DE CONJUGAÇÃO DA FASE II
Conjugação ou reações sintéticas em que um grupamento químico (polares e inativos) grande é ligado à molécula.
Isto aumenta a solubilidade em água e facilita a excreção do metabólito.
O sítio para ligação pode decorrer da fase 1 ou a droga pode possuí-‐lo naturalmente (fármaco susceptível à conjugação).
Os grupos mais freqüentes envolvidos na formação de conjugados são: glicuronil, sulfato, metil, acetil, glicil, e glutamil.
Fenômeno de recirculação entero-‐hepática.
domingo, 10 de abril de 2011
domingo, 10 de abril de 2011
Reações de Fase I
São catabólicas
As reações de fase I produzem grupos reativos (e.g. OH, COOH e NH2) que as vezes podem ser mais tóxicos.
Esses grupos reativos servem de ponto de ataque para as reações de conjugação.
Reações de Fase II
São anabólicas (também conhecidas como reação de síntese).
Resultam em compostos inativos (exceção: sulfato de minoxidil).
domingo, 10 de abril de 2011
Exemplo do ácido acetilsalicílico que por hidrólise é metabolizado a ácido salicílico (que ainda possui
atividade farmacológica) e depois é conjugado ao ácido glicurônico ou a glicina, gerando, portanto, dois
metabólitos diferentes, que já não apresentam atividade e são mais hidrossolúveis, sendo facilmente excretados
pelos rins.domingo, 10 de abril de 2011
Exemplos de ativação metabólica
Metabólitos ativosAc. Acetilsalicílico → Ác. SalicílicoDiazepam → nordazepam + oxazepam
Metabólitos tóxicosIsoniazida → Acetominofen
Pró-drogas (originalmente inativas)cortisona → hidrocortisonaprednisona → predinisolonaparation → paraoxon
domingo, 10 de abril de 2011
LOCAL DE BIOTRANSFORMAÇÃO
Localizam no =gado, embora todo tecido tenha aFvidade metabólica (natureza enzimáFca).
Rins, trato gastro-‐intesFnal, pele e pulmões.
Metabol i smo de pr imei ra passagem: reduz significantemente a disponibilidade das drogas.
Família da enzima citocromo P450 é o principal catalisador das reações de biotransformação (no re]culo endoplasmáFco hepáFco).
domingo, 10 de abril de 2011
As reações oxidativas são de dois tipos:
domingo, 10 de abril de 2011
Reações oxidativas não-microssomais
Álcool desidrogenase e aldeído desidrogenase
Etanol Acetaldeído Acetato
Xantina oxidase
Hipoxantina → Xantina → Ác. Úrico
Monoamino oxidase
Metabolismo das catecolaminas e serotonina
domingo, 10 de abril de 2011
Reações oxidativas microssomais
participação de:
- Citocromo P450
- Ferro
- NAD (dinucleotídeo nicotinamida adenina)
- Flavoproteína
- Oxigênio
domingo, 10 de abril de 2011
Citocromo P450
- Principal mecanismo para metabolização de produtos endógenos e xenobióticos.
- Importante fonte de variabilidade inter-individual no metabolismo de drogas.
- Envolvido no mecanismo de interação entre as drogas.
- Relacionado a efeitos tóxicos de determinados fármacos
domingo, 10 de abril de 2011
Nomenclatura dos Citocromos P450
Exemplo: CYP1A2
CYP1 (família): apresenta homologia > 40% na seqüência de aminoácidos. Existem 14 famílias descritas em humanos
CYP1A (subfamília): apresenta homologia > 55%. Existem 30 subfamílias descritas em humanos
CYP1A2 (enzima específica).
domingo, 10 de abril de 2011
Exemplos de CYP450
domingo, 10 de abril de 2011
Acetimidoquinona é uma molécula instável que deve se reduzir para se estabilizar.
Sua redução é obtida pela oxidação de um outro composto (GLUTATIONA).
Quando a glutationa se esgota, lipídios da membrana celular são oxidados, causando lise celular
ACETOMINOFENO ACETILBENZOQUINONACYP 2E1
CITOTOXICIDADE
Ex. formacao de compostos reativos
domingo, 10 de abril de 2011
FATORES QUE AFETAM A BIOTRANSFORMAÇÃO
DOS FÁRMACOS
Fatores gené,cos, ambientais e fisiológicos.polimorfismos geneFcamente determinados nas oxidações e conjugações de fármacos.
o uso concomitante de outras drogas.a exposição a poluentes ambientais e substâncias químicas industriais.
doença, o estado clínico e a idade.Responsáveis pela menor eficácia, prolongamento dos efeitos e toxicidade.
domingo, 10 de abril de 2011
INDUÇÃO ENZIMÁTICA
Exposição a certos fármacos e a poluentes industriais que podem levar ao aumento da síntese enzimas envolvidas na biotransformação de drogas.
Centenas de drogas , inc lus ive analgés icos, anFconvulsivantes, hipoglicemiantes orais, sedaFvos e tranqüilizantes além de hidrocarbonetos da fumaça de cigarro e ingestão crônica e excessiva de etanol esFmulam a sua própria biotransformação e a de outras drogas.
domingo, 10 de abril de 2011
INDUÇÃO ENZIMÁTICA
Aumenta a velocidade de biotransformação hepática da droga.-‐ Aumenta a velocidade de produção dos metabólitos.-‐ Aumenta a depuração hepática da droga.-‐ Diminui a meia-‐vida sérica da droga.-‐ Diminui as concentrações séricas da droga livre e total.-‐ Diminui os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos.
domingo, 10 de abril de 2011
CYP 2C19
Rifampicina (tratamento da tuberculose) -Aumenta a atividade da CYP 2C19 -Aumenta a velocidade do metabolismo do Omeprazol (tratamento de úlcera).-Aumenta a velocidade de excreção-Diminui a concentração do Omeprazol no sangue
AMITRIPTILINA CITALOPRAM DIAZEPAM IMIPRAMINA OMEPRAZOL FLUOXETINA FLUVOXAMINA CIMETIDINA CETOCONAZOL
CARBAMAZEPINA RIFAMPICINA
Substrato Inibidor Indutor
domingo, 10 de abril de 2011
INIBIÇÃO ENZIMÁTICA
Resulta em níveis elevados de fármacos originais, efeitos farmacológicos prolongados e maior incidência de toxicidade da droga.
Competição entre dois fármacos pelo local ativo da mesma enzima pode diminuir o metabolismo de um desses agentes, dependendo das concentrações relativas de cada substrato e de suas afinidades pela enzima.
domingo, 10 de abril de 2011
INIBIÇÃO ENZIMÁTICA
A inibição das enzimas microssomais:-‐ Diminui a velocidade de produção de metabólitos.-‐ Diminui a depuração total.-‐ Aumenta a meia vida da droga no soro.-‐ Aumenta as concentrações séricas da droga livre e total.
-‐ Aumenta os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos.
domingo, 10 de abril de 2011
INIBIÇÃO ENZIMÁTICA
Os inibidores clinicamente importantes da biotransformação de drogas incluem:
• Exposição aguda ao etanol.• Cloranfenicol e alguns outros antibióticos.• Cimetidina.• Dissulfiram.• Propoxifeno.• Metronidazol.
domingo, 10 de abril de 2011
Fluconazol (tratamento de fungos)-Diminui a atividade da CYP 2C9 -Diminui a velocidade do metabolismo do Warfarina (anticoagulante).-Diminui a velocidade de excreção- Aumenta a concentração do Warfarina no sangue
WARFARINA IBUPROFENO FLUCONAZOL CETOCONAZOL METRONIDAZOL ITRACONAZOL FLUOXETINA RITONAVIR FENOBARBITAL RIFAMPICINA
CYP 2C9
Substrato Inibidor Indutor
domingo, 10 de abril de 2011
POLIMORFISMO GENÉTICO
Diferenças genéticas na capacidade da pessoa em metabolizar um determinado fármaco.
Metabolizadores rápidos e lentos: diferenças fenotípicas na quantidade de drogas excretada através de uma via excretora polimorficamente controlada.
São herdadas como traço autossômico recessivo.Associa-‐se a grande incidência dos efeitos adversos em uma determinada população.
domingo, 10 de abril de 2011
Variações nas seqüências de DNA que ocorrem na população geral de forma estável
Freqüência de 1% ou superior (1 a cada 1.250 pb)
Deleções, mutações, substituições de base única (SNP -‐ 90%) ou variações no número de seqüências repetidas
Podem afetar a seqüência de aminoácidos da proteína e alterar a função da mesma
Podem alterar a expressão e/ou a atividade de sítios de ligação de medicamentos
POLIMORFISMOS GENÉTICOS
domingo, 10 de abril de 2011
Enzima P450 Exemplos de reações adversas associadas a alelos variantes das enzimas P450
CIP1A2 Antipsicóticos – dicinesia tardia
CIP2C9 Varfarina – hemorragia; Fenitoína – toxicidade hepática; Tolbutamina – hipoglicemia
CIP2C19 Diazepam – sedação prolongada
CIP2D6 Metoprolol – taquicardia; Nortriptilina – confusão mental; Opióides – dependência
CIP3A4 Epidofolotoxinas – leucemia
Enzima P450
domingo, 10 de abril de 2011
Frequência do fenótipo variante responsável pelo metabolismo lento
Fármacos metabolizados
Efeito do polimorfismo
N- acetiltransferase 2
52% entre americanos brancos17% de japoneses
IsoniazidaHidralazinaProcainamida
Aumento do efeito
Tipurina S- metiltransferase
~1 em 300 brancos~1 em 2500 asiáticos
MercaptopurinaAzatiopurina
Aumento do efeito (toxicidade)
CatecolO- metiltransferase
~25% dos brancos Levodopta Aumento do efeito
Enzimas metabolizadoras
domingo, 10 de abril de 2011
POLIMORFISMOS GENÉTICOSVarfarina: Anticoagulante (Prevenção de eventos tromboembólicos) Uso monitorado pelo
tempo de protrombina (baixa faixa terapêutica e riscos de complicações)
-‐ Grande variabilidade na resposta terapêutica (adesão ao tratamento, doenças
sistêmicas, interações medicamentosas, dieta, estágio da doença e variações
genéticas)
domingo, 10 de abril de 2011
DOENÇA:Alteração da função hepática normal por qualquer enfermidade pode levar a alterações da biotransformação no fígado.
IDADE E SEXO:Desde o desenvolvimento fetal já é possível detectar taxas de enzimas funcionais.
Os sistemas enzimáticos de fase I e fase II começam a amadurecer gradativamente depois das duas primeiras semanas de vida, embora o padrão de desenvolvimento seja variável para as diferentes enzimas.
domingo, 10 de abril de 2011
Idosos: diminuição da massa, fluxo sanguíneo, capacidade enzimática e funcional do fígado diminuição da biotransformação.Mu l h e r e s : m e n o r c a p a c i d a d e d e biotransformação de alguns fármacos (oxidação de estrógenos)
domingo, 10 de abril de 2011
EXCREÇÃO DOS FÁRMACOS
As drogas podem ser excretadas por vias incluindo os rins (urina), o trato gastrintestinal (bile e fezes), os pulmões (ar exalado), glândula mamária e suor, sendo as mais comuns a via renal e fecal.
A pele e o cabelo não são órgãos de excreção, mas servem de depósito para algumas substâncias.
São eliminados inalterados ou em sua forma metabólica.
domingo, 10 de abril de 2011
Cinética de eliminação de drogas
domingo, 10 de abril de 2011
Cinética de eliminação de drogas
domingo, 10 de abril de 2011
Depuração renal e meia-vida
domingo, 10 de abril de 2011
Filtração glomerular
A filtração glomerular só permite a passagem de moléculas com PM < 20000. Albumina = 68000
Secreção tubular
Até 20% do fluxo plasmático é filtrado. 80% restante passa pelo capilares peritubulares. Secreção ativa de ácidos e bases.
A eliminação de um fármaco mediada por transportadores pode efetuar a depuração máxima de uma droga.
Penicilina – 80% ligada a ptn plasmática. Velocidade alta de depuração.
domingo, 10 de abril de 2011
Recommended