DETERMINAÇÃO DO SEXO

DETERMINAÇÃO DO DETERMINAÇÃO DO SEXOSEXO

Prof. MSc. Hélio AlvesProf. MSc. Hélio Alves

Sexo do embrião:• determinado no momento da fecundação• depende de o espermatozóide conter um cromossomo X ou um cromossomo Y.

No início da embriogênese humana não existem diferenças evidentes - a não ser ao microscópio eletrônico - entre um feto de sexo feminino e um de sexo masculino.

5 5 semanassemanas

Expressão do gene SRY nos fetos XY:• as futuras gônadas iniciam uma serie de eventos que determinam mudanças citológicas, histológicas e funcionais características dos testículos.

Determinação Sexual

Os testículos secretam dois hormônios:• hormônio anti-Mülleriano• testosterona

A ação destes hormônios provoca a masculinização dos esboços dos órgãos genitais internos e externos

Diferenciação Sexual Fetal

• proceso de diferenciação dos genitais

DESENVOLVIMENTO DESENVOLVIMENTO DOS ÓRGÃOS GENITAISDOS ÓRGÃOS GENITAIS

Pouco se conhece hoje sobre os mecanismos que induzem as gônadas a tomar o caminho ovárico no feto XX.

Sabe-se que a falta dos hormônios testiculares resultam em feminização dos genitais internos e externos, independentemente da existência ou ausência de ovários.

DESENVOLVIMENTO DOS DESENVOLVIMENTO DOS ÓRGÃOS GENITAISÓRGÃOS GENITAIS

DIFERENCIAÇÃO SEXUAL

Até a 5ª semana de gestação é impossível distinguir um embrião masculino de um feminino por características anatômicas ou histológicas = Período Indiferenciado.

Gonadonefrótomos do mesoderma intermediário:

• Mesonefro

• cristas urogenitaiscristas urogenitais• cristas gonadaiscristas gonadais• cristas urináriascristas urinárias

As As gônadas indiferenciadasgônadas indiferenciadas podem evoluir para podem evoluir para testículos ou ovários.testículos ou ovários.

As células germinativas As células germinativas primordiais primordiais ♀ ou ♂ ♀ ou ♂ se se originam do saco vitelínico originam do saco vitelínico ao final da 3ª semana de ao final da 3ª semana de desenvolvimentodesenvolvimento, migrando , migrando entre a 5ª e 6ª semanas até entre a 5ª e 6ª semanas até as cristas gonadais.as cristas gonadais.

• ducto mesonéfrico (ducto ducto mesonéfrico (ducto de Wolf)de Wolf)• ducto paramesonéfrico ducto paramesonéfrico (ducto de Müller)(ducto de Müller)

Os órgãos genitais Os órgãos genitais externos se originam a externos se originam a partir de derivados da partir de derivados da cloaca e da membrana cloaca e da membrana cloacal.cloacal.

DIFERENCIAÇÃO SEXUAL DOS ESBOÇOS DAS

GÔNADAS E DOS GENITAIS

Ao final da 7ª semana do Ao final da 7ª semana do desenvolvimento, no desenvolvimento, no individuo XY as cristas individuo XY as cristas gonadais se diferenciam gonadais se diferenciam formando os testículos formando os testículos fetais.fetais.

• formam-se os cordões formam-se os cordões testiculares, futuros tubos testiculares, futuros tubos seminíferosseminíferos• população de células população de células somáticas - células de somáticas - células de SertoliSertoli• população de células população de células germinativas primordiaisgerminativas primordiais

Alguns dias depois surgem, Alguns dias depois surgem, no interstício, as células de no interstício, as células de Leydig.Leydig.

célula célula de de

LeydigLeydig

As gônadas dos fetos XX As gônadas dos fetos XX permanecem com um permanecem com um aspecto indiferenciado aspecto indiferenciado mais tempo.mais tempo.

Por ação dos andrógenos Por ação dos andrógenos testiculares, os ductos testiculares, os ductos mesonéfricos de Wolff dão mesonéfricos de Wolff dão origem, no feto masculino origem, no feto masculino aos epidídimos, ductos aos epidídimos, ductos deferentes e vesículas deferentes e vesículas seminais.seminais.

No sexo feminino, ante a No sexo feminino, ante a ausência do hormônio anti-ausência do hormônio anti-Mülleriano (AMH), os Mülleriano (AMH), os ductos paramesonéfricos ductos paramesonéfricos de Müller formam as tubas de Müller formam as tubas uterinas, o útero e o terço uterinas, o útero e o terço superior da vagina.superior da vagina.

Os ductos de Wolff Os ductos de Wolff degeneram no feto XX por degeneram no feto XX por falta de andrógenos e os falta de andrógenos e os ductos de Müller regridem ductos de Müller regridem no feto XY por ação do no feto XY por ação do AMH.AMH.

A testosterona produzida A testosterona produzida pelas células de Leydig pelas células de Leydig une-se a seu receptor une-se a seu receptor específico que viriliza os específico que viriliza os ductos de Wolff e ductos de Wolff e masculiniza o seio masculiniza o seio urogenital.urogenital.

A testosterona é A testosterona é transformada pela 5transformada pela 5--reductase em reductase em dihidrotestosterona (DHT) dihidrotestosterona (DHT) que se une ao mesmo que se une ao mesmo receptor, com mais receptor, com mais afinidade, e masculiniza os afinidade, e masculiniza os genitais externos.genitais externos.

As células de Sertoli As células de Sertoli secretam hormônio anti-secretam hormônio anti-Mülleriano (AMH) que Mülleriano (AMH) que provoca a regressão dos provoca a regressão dos ductos de Müller.ductos de Müller.

No feto XX, a falta de No feto XX, a falta de andrógenos permite que a andrógenos permite que a genitália se diferencie em genitália se diferencie em feminina.feminina.

DETERMINAÇÃO SEXUAL

MECANISMOS MOLECULARES DO DESENVOLVIMENTO

TESTICULAR

Há várias décadas se sabe Há várias décadas se sabe que é a presença de um que é a presença de um cromossomo Y o fator cromossomo Y o fator determinante do determinante do desenvolvimento sexual da desenvolvimento sexual da gônada fetal.gônada fetal.

O número de cromossomos O número de cromossomos X não tem nenhuma X não tem nenhuma influência neste influência neste mecanismo.mecanismo.

O gene SRY (Sex-O gene SRY (Sex-determining Region Y-determining Region Y-chromosome) está presente chromosome) está presente no braço curto do no braço curto do cromossomo Y.cromossomo Y.

O gene SRY induz a O gene SRY induz a proliferação do epitélio proliferação do epitélio celômico das cristas celômico das cristas gonadais e a migração de gonadais e a migração de células mesonéfricas para a células mesonéfricas para a crista gonadal.crista gonadal.

Células mióideas Células mióideas peritubulares - parecem ser peritubulares - parecem ser determinantes para que as determinantes para que as futuras células de Sertoli futuras células de Sertoli se organizem junto às se organizem junto às células germinativas células germinativas primordiais formando primordiais formando estruturas cordonais.estruturas cordonais.

A interação entre as células A interação entre as células mesonéfricas e as células mesonéfricas e as células do epitélio celômico do epitélio celômico provocaria a diferenciação provocaria a diferenciação destas em células de destas em células de Sertoli.Sertoli.

As células de Sertoli passam As células de Sertoli passam a mostrar um padrão de a mostrar um padrão de expressão específico:expressão específico:

• ↑ ↑ de SOX9 (outra proteina de SOX9 (outra proteina da familia do SRY) e do AMHda familia do SRY) e do AMH• ↓↓ de DAX1 (fator repressor de DAX1 (fator repressor dos genes testiculares)dos genes testiculares)

Não se conhecem com Não se conhecem com precisão os mecanismos precisão os mecanismos moleculares pelos quais moleculares pelos quais atua o SRY.atua o SRY.

Existem evidências Existem evidências experimentais que o SRY e o experimentais que o SRY e o DAX1, cujo gene se DAX1, cujo gene se encontra no cromossomo X, encontra no cromossomo X, atuem em períodos atuem em períodos específicos do específicos do desenvolvimento das cristas desenvolvimento das cristas gonadais.gonadais.

No individuo XY, existe um No individuo XY, existe um só alelo do gene SRY e um só alelo do gene SRY e um só alelo do gene DAX1: se só alelo do gene DAX1: se entende então que há uma entende então que há uma só "dose" de proteína SRY e só "dose" de proteína SRY e uma "dose" de proteína uma "dose" de proteína DAX1.DAX1.

Nestas condições o SRY Nestas condições o SRY parece ser predominante e parece ser predominante e permite a diferenciação permite a diferenciação testicular com a testicular com a consequente expressão de consequente expressão de genes tipicamente genes tipicamente testiculares, como SOX9 e testiculares, como SOX9 e AMH.AMH.

Em certas condições Em certas condições anormais, a existência de 2 anormais, a existência de 2 doses ativas de DAX1 doses ativas de DAX1 parece ser responsável por parece ser responsável por niveis elevados de DAX1 niveis elevados de DAX1 que impediriam o que impediriam o desenvolvimento testicular.desenvolvimento testicular.

1.1. no feto XX normal e no no feto XX normal e no feto XY com uma mutação feto XY com uma mutação ou deleção do SRY, os ou deleção do SRY, os fatores anti-testiculares fatores anti-testiculares (DAX1) iniben o (DAX1) iniben o desenvolvimento desenvolvimento testicular.testicular.

Fator repressor de genes Fator repressor de genes testiculares (DAX1)testiculares (DAX1)

Genes testicularesGenes testiculares(SOX9, AMH)(SOX9, AMH)

Mulher XXMulher XXOváriosOvários

2. no feto XY normal, o SRY 2. no feto XY normal, o SRY bloqueia a ação dos bloqueia a ação dos fatores anti-testiculares, fatores anti-testiculares, permitindo que as permitindo que as gônadas se desenvolvam gônadas se desenvolvam no sentido testicular e no sentido testicular e expressem genes como expressem genes como SOX9 e AMH, específicos SOX9 e AMH, específicos da gônada masculina.da gônada masculina.

Fator repressor de genes Fator repressor de genes testiculares (DAX1)testiculares (DAX1)

Genes testicularesGenes testiculares(SOX9, AMH)(SOX9, AMH)

TestículosTestículos

SRYSRY

Homem XYHomem XY

3. Em fetos XY com uma 3. Em fetos XY com uma dose dupla DAX1, uma só dose dupla DAX1, uma só dose de SRY não pode dose de SRY não pode bloquear o efeito bloquear o efeito antitesticular de duas antitesticular de duas doses de DAX1 doses de DAX1 “fêmea “fêmea XY”.XY”.

Fator repressor de genes Fator repressor de genes testiculares (2x DAX1)testiculares (2x DAX1)

Genes testicularesGenes testiculares(SOX9, AMH)(SOX9, AMH)

OváriosOvários

SRYSRY

Mulher XYMulher XY

4. no feto XX com uma 4. no feto XX com uma alteração nos genes alteração nos genes antitesticulares, as antitesticulares, as gônadas poderiam se gônadas poderiam se desenvolvem no sentido desenvolvem no sentido testicular mesmo na testicular mesmo na ausência de SRY : “macho ausência de SRY : “macho XX” sem SRY.XX” sem SRY.

Fator repressor de genes Fator repressor de genes testiculares (0x DAX1)testiculares (0x DAX1)

Genes testicularesGenes testiculares(SOX9, AMH)(SOX9, AMH)

TestículosTestículosHomem XXHomem XX

Não somente os níveis de Não somente os níveis de SRY, mas a cronologia de SRY, mas a cronologia de sua expressão é sua expressão é importante.importante.

Um atraso na expressão de Um atraso na expressão de SRY permitiría uma ação SRY permitiría uma ação anti-testicular do DAX1, anti-testicular do DAX1, resultando na formação de resultando na formação de ovotestes ou de gônadas ovotestes ou de gônadas disgenéticas.disgenéticas.

O SRY não é o único gene O SRY não é o único gene responsável pelo responsável pelo desenvolvimento testicular, desenvolvimento testicular, outros genes autosômicos outros genes autosômicos também estão envolvidos no também estão envolvidos no desenvolvimento normal da desenvolvimento normal da gônada masculina.gônada masculina.

Em indivíduos XX, a Em indivíduos XX, a ausência de SRY resulta em ausência de SRY resulta em aumento dos níveis de aumento dos níveis de DAX1 na gônada, que se DAX1 na gônada, que se diferencia no sentido diferencia no sentido ovárico.ovárico.

Aparentemente o DAX1 não Aparentemente o DAX1 não é essencial para o é essencial para o desenvolvimento do ovário desenvolvimento do ovário pois ratos XX com um pois ratos XX com um invalidação ("knock-out“) de invalidação ("knock-out“) de DAX1 apresentam ovários.DAX1 apresentam ovários.

Se conhece muito pouco Se conhece muito pouco dos mecanismos envolvidos dos mecanismos envolvidos no desenvolvimento no desenvolvimento ovárico.ovárico.

Teoria Clássica: a simples Teoria Clássica: a simples ausência de SRY resulta no ausência de SRY resulta no desenvolvimento do ovario.desenvolvimento do ovario.

Parece lógico imaginar que Parece lógico imaginar que deva existir uma correta deva existir uma correta expressão de genes "pro-expressão de genes "pro-ováricos", até hoje ováricos", até hoje desconhecidos.desconhecidos.

Contrariamente ao que Contrariamente ao que ocorre no testículo, a ocorre no testículo, a presença de células presença de células germinativas é essencial germinativas é essencial para a manutenção e para a manutenção e desenvolvimento da gônada desenvolvimento da gônada feminina.feminina.

As moléculas envolvidas na As moléculas envolvidas na proliferação, manutenção e proliferação, manutenção e na apoptose das ovogônias na apoptose das ovogônias e ovócitos durante a vida e ovócitos durante a vida fetal estão relacionadas, fetal estão relacionadas, indiretamente, no indiretamente, no desenvolvimento do ovário.desenvolvimento do ovário.