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DIABETES MELLITUS
José Francisco Diogo da Silva JuniorMestrado em Nutrição e Saúde - CMANS
Introdução à Diabetes Mellitus
▪ O termo diabetes mellitus descreve uma desordem metabólica de
etiologia múltipla caracterizada por hiperglicemia crônica com
distúrbios no metabolismo dos carboidratos, lipídios e proteínas,
resultado de defeitos na produção de insulina, ação da insulina ou
ambos.
Introdução à Diabetes Mellitus
Grupo de distúrbios caracterizado por:
▪ Concentrações elevadas de glicose sanguínea
▪ Metabolismo da insulina desordenado
▪ Não consegue secretar insulina suficiente
▪ Não consegue utilizar insulina com eficiência
▪ Ambos os casos
▪ Auto-imune ou outra destruição das células beta
▪ Insensibilidade à insulina
Introdução à Diabetes Mellitus
Normalmente as secreções de insulina:
▪ Aumentam após ingestão de alimento – permite que as células
adiposas captem a glicose recém absorvida do sangue
▪ Ocorre entre as refeições em pequenas quantidades para moderar
as ações de elevação da glicose causadas pelo glucagon e a quebra
do glicogênio
Introdução à Diabetes Mellitus
No diabetes:
▪ As secreções de insulina podem estar prejudicadas
▪ As células que são normalmente responsivas à insulina podem se tornar resistentes aos seus efeitos
Isso leva a:
▪ Produção desenfreada de glicose pelo fígado e respostas anormais à insulina pelo músculo, tecido adiposo e hepatócito
O resultado é:
▪ Hiperglicemia – grande elevação nos níveis de glicose sanguínea
▪ Possível dano aos vasos sanguíneos, nervos e tecidos
Como a glicose entra nas células
▪ Pessoa sem diabetes
▪ Pessoa com diabetes
Sintomas▪ Hiperglicemia (glicose sanguínea elevada)
▪ Poliúria (urina frequente)
▪ Desidratação, boca seca
▪ Polidipsia (aumento da sede)
▪ Polifagia (aumento da fome)
▪ Visão embaçada
▪ Aumento das infecções
▪ Fadiga
▪ Perda de peso (tipo 1) ou ganho de peso não comum (tipo 2)
▪ Glicosúria (açúcar na urina)
▪ Testes de tolerância a glicose anormais
▪ Desequilíbrio de água e eletrólitos
▪ Cetoacidose
▪ Coma
Epidemiologia
Diabetes no mundo
Diabetes é um problema crescente...
2014 2035
Diabetes é um problema crescente...
... E os custos para a sociedade são imensos
4,9 milhões de mortes por ano
50% das mortes – pessoas abaixo dos 60 anos de idade
US$ 612 bilhões
11% do custo em saúde do mundo
Prevalência global da diabetes
Prevalência da diabetes
▪ 1 em cada 12 adultos
▪ 5% do gasto mundial – US$ 28,7 bilhões
Morbidade referida por capital
Diagnóstico
Diagnóstico
▪ Níveis de glicose plasmática, que pode ser medido
▪ Em condições de jejum
▪ Aleatoriamente durante o dia
▪ Teste de tolerância oral a glicose
▪ O paciente ingere uma carga de 50-75 gramas de glicose
▪ Glicose plasmática – medida em um intervalo de tempo seguido de ingestão de glicose
▪ Sintomas do diabetes mais elevação da concentração plasmática de glicose maior ou igual a 200 mg/dl a qualquer tempo
▪ Glicose plasmática em jejum maior ou igual a 126 mg/dl
▪ Glicose de duas horas maior ou igual a 200 mg/dl durante o teste oral de tolerância a glicose
Comprometimento da tolerância à glicose
Glicose plasmática em jejumTeste de tolerância à glicose oral
2hs (75g de glicose)
PR
É-D
IAB
ETES
DIABETES
≥ 126 mg/dl
< 126 mg/dl
≥ 100 mg/dl
< 100 mg/dl
NO
RM
AL
PR
É-D
IAB
ETES
DIABETES
≥ 200 mg/dl
< 200 mg/dl
≥ 140 mg/dl
< 140 mg/dl
NO
RM
AL
Comprometimento da glicose em jejum
Diagnóstico
Achados laboratoriais no diabetes
Classificação
Classificação do DM
▪ Diabetes mellitus tipo 1
▪ Absoluta deficiência da insulina causada pela destruição das células
beta
▪ Diabetes mellitus tipo 2
▪ Combinação da resistência periférica a ação da insulina e resposta
secretória inadequada
▪ Diabetes mellitus gestacional
▪ Outros tipos específicos
Classificação do DM
Diabetes Gestacional
▪ 7% das mulheres que não tem diabetes desenvolvem o diabetes
gestacional
▪ Ocorre entre a 16ª e 28ª semana de gravidez
▪ A insulina é necessária se não houver resposta com a dieta e
exercício
▪ Geralmente o diabetes gestacional desaparece após o nascimento
da criança
▪ Diabetes pode se desenvolver até 5 a 10 anos após a gravidez
Diabetes Gestacional
▪ Maior risco em mulheres que:
▪ Tem histórico familiar de diabetes
▪ São obesas
▪ Deram a luz a crianças com mais de 5 quilos
▪ Mulheres de risco – triagem:
▪ Anteriormente a gravidez
▪ Após a concepção
▪ Mesmo hiperglicemia leve pode ter sérios efeitos adversos no
desenvolvimento fetal e complicações após a gravidez
Outros Tipos de Diabetes Mellitus
▪ Consequência de defeitos genéticos
▪ Fibrose cística
▪ Doenças que podem causar dano ao pâncreas
▪ Pancreatite, hemocromatose
▪ Desequilíbrio hormonal
▪ Acromegalia, síndrome de Cushing
▪ Toxicidade química ou medicamentosa
▪ Algumas infecções
▪ MODY (Diabetes da Maturidade no Jovem)
▪ Transtornos endócrinos
Diabetes Mellitus Tipo 1
▪ Ocorre em 5% a 10% dos casos
▪ Forma grave e instável
▪ Causada pela destruição auto-imune das células pancreáticas
▪ Secreta pouca, quando secreta, insulina
▪ Os sintomas podem aparecer abruptamente
▪ Os sintomas clássicos são:
▪ Poliúria
▪ Perda de peso (degradação dos lipídios e proteínas)
▪ Polidipsia
▪ Cetoacidose pode ocorrer devido a produção excessiva de corpos cetônicos
Fisiopatologia - Diabetes Mellitus Tipo 1
▪ Tipo 1A (imunologicamente mediado)
▪ Autoimune: linfócitos T (CD4+ e CD8+) e macrófagos
▪ Virus (enterovirus, coxsackie, rubéola congênita)
▪ Toxinas ambientais (nitrosaminas)
▪ Alimentos (exposição precoce às proteínas do leite de vaca, cereais ou glúten)
▪ Autoanticorpo anti-insulina
▪ Autoanticorpo dirigido contra células das ilhotas
▪ Forma rapidamente progressiva (crianças e adultos)
▪ Forma lentamente progressiva (diabetes autoimune latente em adultos
– DALA)
Fisiopatologia - Diabetes Mellitus Tipo 1
▪ Tipo 1B
▪ Idiopático
▪ Destruição da célula não autoimune
▪ Acomete mais africanos e asiáticos
▪ Hereditário
▪ Cetoacidose episódica
▪ Graus variáveis de deficiência de insulina
Desenvolvimento da diabetes tipo 1
Desenvolvimento da diabetes tipo 2
Resistência a insulina
Resistência a insulina
Função anormal
das células β
Deficiência relativa de
insulina
Gerich JE. Mayo Clin Proc. 2003;78:447-456.
Diabetes tipo 2
Função normal das
células β
Hiperinsulinemia compensatória
Sem diabetes
Genes & ambiente
Genes & ambiente
Diabetes Mellitus Tipo 2
▪ Caracterizada pela hiperglicemia crônica
▪ Associada a complicações microvasculares e macrovasculares
▪ Desordem heterogênea: interação de vários fatores
▪ Obesidade, dietas ricas em gorduras e sedentarismo
▪ Representa de 90% a 95% dos casos diagnosticados de diabetes
▪ A DM2 está cada vez mais sendo diagnosticada em crianças e
adolecentes
Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications. Department of Noncommunicable Disease Surveillance,World Health Organization, Geneva 1999. Available at: http://www.diabetes.org.uk/infocentre/carerec/diagnosi.doc
Diabetes Mellitus Tipo 2
▪ Principal defeito – resistência a insulina
▪ Redução na sensibilidade a insulina no músculo, tecido adiposo e
adipócitos
▪ Para compensar, o pâncreas secreta uma quantidade maior de insulina
▪ As concentrações plasmáticas de insulina podem aumentar a níveis
anormalmente altos (hiperinsulinemia)
▪ Com o passar do tempo, o pâncreas não consegue compensar e a
hiperglicemia piora
▪ Leva a secreção prejudicada de insulina e redução das concentrações
plasmáticas de insulina
Fatores de risco para o Diabetes Mellitus Tipo 2
▪ História familiar de diabetes
▪ Sobrepeso
▪ Não estar fisicamente ativo
▪ Raça/etnicidade (negros, hispânicos, asiáticos)
▪ História de diabetes gestacional
▪ Mulheres que dão a luz a crianças com mais de 5 quilos
▪ Identificado com tolerância a glicose diminuída
Desenvolvimento da diabetes tipo 2
Fisiopatologia da DM2
Órgão/sistema Defeito
Papel principal
Células β pancreáticas Diminuição da secreção de insulina
Músculo Captação de glicose ineficiente
Fígado Aumento da secreção endógena de glicose
Papel secundário
Tecido adiposo Aumento da produção de AGL
Células α pancreáticas Aumento da secreção de glucagon
Rim Aumento da reabsorção de glicose
Sistema nervoso Disfunção de neurotransmissores
DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773-795
História natural da diabetes tipo 2
Figure courtesy of CADRE.Adapted from Holman RR. Diabetes Res Clin Pract. 1998;40(suppl):S21-S25;
Ramlo-Halsted BA, Edelman SV. Prim Care. 1999;26:771-789; Nathan DM. N Engl J Med. 2002;347:1342-1349; UKPDS Group. Diabetes. 1995;44:1249-1258
Glicose em jejum
Diabetes tipo 2
Anos do diagnóstico
0 5–10 –5 10 15
Pré-diabetes
início Diagnóstico
Glicose pós-prandial
Complicações Macrovasculares
Complicações microvasculares
Resistência a insulinaSecreção de insulina
Função da célula
Pâncreas
Anatomia do pâncreas
▪ Glândula com funções exócrinas e endócrinas
▪ 15-25 cm de comprimento
▪ 60-100 g
▪ Localização: retro-peritôneo, ao nível da 2ª vertebra
▪ Se estende em uma posição oblíqua, transversal
▪ Partes do pâncreas: cabeça (aloja-se na curva do duodeno, colo,
corpo (anterior, posterior e inferior) e calda
Pâncreas
Células pancreáticas
▪ As ilhotas de Langerhans possuem 4 tipos de células
Os Três Hormônios Principais
▪ Insulina: hormônio peptídeo (controla o açúcar sanguíneo)
▪ Auxilia no transporte de glicose para dentro das células
▪ Auxilia a transformação de glicose em glicogênio e armazenamento no
fígado e músculos
▪ Estimula a transformação de glicose em lipídios para armazenamento
como gordura corporal
▪ Inibe a quebra de tecido gorduroso e tecido muscular
▪ Promove a captação de aminoácidos
▪ Influencia a queima da glicose para produção de energia
Glucagon
▪ Age de maneira oposta à insulina
▪ Quebra o glicogênio e gordura armazenada
▪ Aumenta a glicose sanguínea quando necessário para proteger o
cérebro durante o sono ou jejum
Somatostatina
▪ Age como “juiz” para vários outros hormônios
▪ Inibe a secreção de insulina, glucagon e outros hormônios
▪ É produzida em outras partes do corpo (hipotálamo)
Insulina e Glucagon
Célula β pancreática
As mitocôndrias das células β servem como sensores que fazem a
ligação entre a exposição da glicose e a liberação da insulina:
▪ Os transportadores GLUT2 introduzem a glicose na mitocôndria
causando um aumento na proporção de ATP:ADP
▪ Ocorre o fechamento dos canais de K+ despolarização
▪ Os canais de Ca++ se abrem (dependentes de voltagem)
▪ Ocorre a exocitose dos grânulos de armazenamento de insulina na
corrente sanguínea
K+
Ca++
[1] [2]
[3][4]
Célula β pancreática
Célula β pancreática
Resposta normal da insulina
▪ A glicose é ingerida durante a refeição na forma de carboidratos,
estimulando a liberação da insulina pelas células β pancreáticas
▪ A ação da insulina é restaurar a normoglicemia:
▪ Diminuindo a produção hepática de glicose
▪ Inibindo a glicogenólise e gliconeogênese
▪ Aumentando a captação pelo músculo esquelético e tecido adiposo
▪ Inibe a produção e secreção de glucagon
Insulina e seus efeitos metabólicos
Insulina
Captação de glicose
Liberação de ácidos graxoslivres
Eliminação da Insulina e da Glicose
Síntese do glicogênio
Glicemia
Gliconeogênese
Glicogenólise
Síntese de glicogênio
Captação de glicose
Glicogenólise
Gliconeogênese (aminoácidos)
Produção de cetona (ác. graxos)
Degradação de triglicérides→ác. graxos
Deficiência de Insulina no Diabetes tipo 1
Captação de glicose
Degradação de proteínas → aminoácidos
Glicemia
Glicemia
Insensibilidade à Insulina no Diabetes tipo 2
Captação de glicose
Degradação de proteínas → aminoácidos
Captação de glicose
Glicogenólise
Gliconeogênese (aminoácidos)
Cinética da secreção fisiológica da insulina
Homeostase da glicose
Insulina
Células βpancreáticas estimuladas para liberação de insulina na corrente sanguínea
Ascélulascaptam maisglicose
Os níveis plasmáticos de glicose diminuem até um limiar; o estímulo para libe-ração de insulina diminui
O Fígadocapta glicosee armazena como glicogênio
Nível de glicosesanguínea elevado
ESTÍMULO:aumento do nível de glicose sanguínea (após consumir uma dieta rica em carboidratos) Homeostase: Nível normal de glicose sanguínea
(aproximadamente 90 mg/100 mL) ESTÍMULO:diminuição do nível de glicose sanguínea (após pular uma refeição)
Células αpancreáticas estimuladas para liberação de glucagon na corrente sanguínea
Glucagon
O fígado quebra o glicogênio e libera glicose na corrente sanguínea
Os níveis sanguíneos de glicose aumentam até um limiar; estímulo para libe-ração de glucagon diminui
▪ Regulação da concentração de glicose no sangue. A normoglicemia é mantida pela ação
combinada da insulina e glucagon.
Secreção de insulina
Fig. 47-1
Liberação da insulina
Receptores da insulina
Mecanismo de ação da insulina
Mecanismo de ação da insulina
Na ausência de insulina, a glicose não pode entrar na célula
A insulina sinaliza a inserção de transportadores GLUT4 na membrana,
permitindo a entrada da glicose
Mecanismo de ação da insulina
Mecanismo de ação da insulina
Efeitos diretos da insulina
▪ Metabolismo da glicose
▪ Metabolismo das lipoproteínas
▪ Metabolismo dos corpos cetônicos
▪ Metabolismo das proteínas
Metabolismo da glicose
Efeitos da insulina Consequências da deficiência da insulina
Estimula a captação de glicose pelo músculo e tecido adiposo
Inibe a produção hepática de glicose
Hiperglicemia diurese osmótica e desidratação
Metabolismo das lipoproteínas
Efeitos da insulina Consequências da deficiência da insulina
Inibe a quebra dos triglicerídeos (lipólise) no tecido adiposo
Aumento dos níveis de AGL
Metabolismo dos corpos cetônicos
Efeitos da insulina Consequências da deficiência da insulina
Inibe a cetogênese
Cetogênese: é o processo de produção de corpos cetônicos como resultado do metabolismo dos ácidos graxos
Cetoacidose
Metabolismo das proteínas
Efeitos da insulina Consequências da deficiência da insulina
Estimula a síntese de proteínas e captação de aminoácidos
Inibe a degradação proteica
Regula a transcrição gênica
Perda de massa muscular
Outros
Insulina
Utilização da glicose
Glicogenólise
Hiperglicemia
Glicosúria (diurese osmótica)
Poliúria* (desbalanço eletrolítico)
Polidipsia *
Metabolismo alterado dos carboidratos
Metabolismo alterado das proteínas
Insulina
Catabolismo protéico
Gliconeogênese
Hiperglicemia
Perda de peso e fadiga
Metabolismo alterado dos lipídios
Insulina
Lipólise
AGL + corpos cetônicos
Acidose + perda de peso
Efeitos da insuficiência a insulina
Regulação da insulina
▪ A secreção de insulina é estimulada por:
▪ Níveis elevados de glicose sanguínea
▪ Ingestão de aminoácidos
▪ Hormônios gastrointestinais (colecistocinina)
▪ A secreção da insulina é inibida por:
▪ Escassez de combustível da dieta
▪ Epinefrina
Regulação dos níveis de glicose
Insulina: controle de feedback
Resposta endócrina a hipoglicemia
Regulação do glucagon
▪ A secreção do glucagon é estimulada por:
▪ Níveis baixos de glicose sanguínea
▪ Ingestão de aminoácidos
▪ Epinefrina
▪ A secreção do glucagon é inibida por:
▪ Níveis elevados de glicose sanguínea
▪ Insulina
Ação do glucagon
Complicações do diabetes mellitus
Retinopatia diabéticaPrincipal causa de cegueira em adultos
Nefropatiadiabética
Principal causa deinsuficiência renal
Doença cardiovascular
AVC
Aumento de 2 a 4 vezes na mortalidade por derrame cerebral
Neuropatia diabética
Principal causa de amputações nãotraumáticas dasextremidades inferiores
8/10 indivíduos com diabetes morrem de eventos cardiovasculares
A DM2 está associada a várias complicações
Complicações do diabetes
▪ Complicações agudas decorrentes da hiperglicemia
▪ Cetoacidose diabética
▪ Estado hiperglicêmico hiperosmolar
▪ Complicações crônicas decorrentes do dano vascular
▪ Complicações microvasculares:
▪ Neuropatia, nefropatia, retinopatia
▪ Complicações macrovasculares:
▪ Doença arterial coronariana, doença vascular periférica, derrame
Complicações Agudas
▪ Manifestações clínicas
▪ Acidose – corrigida parcialmente pela inalação de dióxido de carbono –
hiperventilação ou respiração profunda
▪ Desidratação – perda de fluidos – poliúria – diminui o volume
sanguíneo, pressão arterial e causa depleção de eletrólitos
▪ Respiração de acetona – odor de frutas
▪ Letargia, fraqueza, náusea, vômitos – sintomas comuns
▪ Estado mental pode variar de alerta a comatoso – coma diabético
▪ Causas – perda da injeção de insulina, doença atual ou infecção,
abuso de álcool, outros estressantes fisiológicos
Complicações Agudas
▪ Estado hiperglicêmico hiperosmolar
▪ Se desenvolve lentamente em período de dias ou semanas
▪ Os níveis de glicose sanguínea geralmente excedem 600 mg/dL e podem chegar a mais de 2000 mg/dL
▪ Causa perda de fluidos – diminuição do volume sanguíneo e desequilíbrio eletrolítico
▪ O plasma sanguíneo torna-se hiperosmolar – pode causar anormalidades neurológicas – reflexos anormais, debilidade motora, redução da habilidade verbal e convulsão – 10% dos pacientes entram em coma
▪ Precipitada por infecção, doença, tratamento medicamentoso que impede a ação ou secreção de insulina
▪ Se desenvolve porque o paciente não é capaz de reconhecer a sede ou repor adequadamente os fluidos perdidos devido a idade, doença, sedação ou incapacidade
Complicações Agudas
▪ Cetoacidose
▪ Causada por uma falta grave de insulina
▪ Se desenvolve dentro de horas ou alguns dias
▪ Causa quebra desenfreada de triglicerídeos no tecido adiposo –
liberação excessiva de ácidos graxos na corrente sanguínea
▪ Leva ao aumento na produção de corpos cetônicos – acidez –
cetoacidose – pH sanguíneo geralmente fica abaixo de 7,3
▪ As concentrações de glicose sanguínea geralmente excedem 250 mg/dL
e podem aumentar para mais de 1000 mg/dL
Complicações Agudas
▪ Cetoacidose
▪ A deficiência da insulina resulta na perda da captação de glicose pelos
transportadores periféricos de glicose hiperglicemia
▪ A deficiência da insulina ativa o hormônio lipase sensível aumenta a
lipólise
▪ Isso leva a conversão de triglicerídeos em ácidos graxos livres e glicerol
▪ Os ácidos graxos são convertidos em Acetil-CoA que é transportado
para
1. Ciclo do Ácido Cítrico (dependente da insulina)
2. Corpos cetônicos (sem a insulina) incluindo o β-hidroxibutirato e
acetoacetato
Cetoacidose diabética
A sobrecarga de substrato no fígado leva a cetogênese e síntese de lipoproteína
Cetoacidose diabética
Jean-Louis Chiasson et al. CMAJ 2003;168:859-866
Cetoacidose diabética e estado hiperglicêmico hiperosmolar
Hipoglicemia
▪ Aumenta a partir do manejo inadequado do diabetes
▪ Geralmente ocorrem no diabetes tipo 1, mas representa 3-4% das
mortes em pacientes tratados com insulina
▪ Causas
▪ Quantidade excessiva de insulina ou drogas antidiabéticas
▪ Exercício prolongado
▪ Pular ou atrasar refeições, ingestão inadequada de alimentos
▪ Consumo de álcool sem se alimentar
Hipoglicemia
▪ Sintomas: fome, sudorese, falta de equilíbrio, palpitações
cardíacas, fala não compreensível, confusão
▪ Confusão mental – a pessoa pode não reconhecer o problema e
tratá-lo – ingestão de glicose, suco ou doce
▪ Se o problema ocorrer durante o sono – o paciente pode não estar
ciente da sua presença
▪ Hipoglicemia prolongada – pode resultar em dano cerebral
permanente
Complicações Crônicas
▪ Exposição prolongada a altas concentrações de glicose destrói células e tecidos
▪ A glicose e fragmentos de glicose reagem com proteínas para formar produtos finais da glicação avançada (AGEs)
▪ Acúmulo de compostos
▪ Causa dano dentro das células e vasos sanguíneos
▪ O excesso de glicose promove a produção e acúmulo de sorbitol, que contribui para o dano celular
▪ As complicações geralmente afetam os vasos sanguíneos grandes –complicação macrovascular
▪ As arteríoloas e os capilares – complicações microvascular
▪ Sistema nervoso – neuropatia
Complicações Crônicas
▪ Complicações Macrovascular (aterosclerose)
▪ Acúmulo de AGEs acelera o desenvolvimento de aterosclerose – afeta
as artérias coronarianas e artérias dos membros
▪ Principal causa de morte em pacientes com diabetes
▪ Pacientes com diabetes tipo 2 geralmente tem múltiplos fatores de
risco cardiovascular – hipertensão, lipídios sanguíneos anormais,
obesidade
▪ Pacientes diabéticos tem tendência à trombose (formação de trombos
sanguíneos) e função ventricular anormal
▪ Fluxo sanguíneo para os membros prejudicado – dor ao andar – leva ao
desenvolvimento de úlceras nos pés – pode levar a gangrena – requer
amputação
Complicações Crônicas
▪ Complicações Microvascular
▪ Retinopatia diabética – dano aos pequenos vasos sanguíneos na retina
– prejudica a visão – causa cegueira no diabetes tipo 1 e 2
▪ 95% dos pacientes com diabetes tipo 1 desenvolve retinopatia após 15
anos de diagnóstico
▪ Cuidado intensivo reduz substancialmente os riscos
Complicações Crônicas
▪ Complicações Microvascular
▪ Nefropatia diabética – dano aos pequenos vasos sanguíneos dos rins
(glomérulos) – estágios avançados do diabetes tipo 1 e 2
▪ Doença renal terminal – ocorrem em 30-35% dos pacientes com
diabetes tipo 1 (necessita de diálise)
▪ Cuidado intensivo reduz substancialmente os riscos
Complicações Crônicas
▪ Neuropatia diabética
▪ Degeneração dos nervos – ocorre em 50% dos casos
▪ A extensão do dano ao nervo depende da severidade e duração da hiperglicemia.
▪ Efeitos clínicos – dor e cãibras, dormência e formigamento nas mãos e pés ou perda da sensibilidade
▪ Dor e cãibras – especialmente nas pernas – mais severa durante a noite – pode interromper o sono
▪ Pode contribuir para úlceras no pé devido a cortes e contusões que podem não ser notadas até as feridas estarem graves
▪ Outras manifestações incluem anormalidades na sudorese, disfunção sexual, constipação e prolongamento no esvaziamento gástrico (gastroparesia)
Obrigado!
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