Doenças das glândulas paratiroideias e homeostase do cálcio

Maria Inês Alexandre

mariaines.f.alexandre@gmail.com

MÓDULO 1

Doenças das glândulas paratiroideias e homeostase do cálcio

(Cecil, Cap. 72 e 73)(Harrison, Cap. 424)

www.examedaespecialidade.pt

LEGENDA DA AULA

MD

D

P

T

GD

[…]

Mecanismos de Doença

Diagnóstico

Prevenção

Tratamento

Gestão do Doente

Raciocínio!

Conceito importante

Integração de conhecimentos

Conteúdos extra bibliografia

SIGLAS

▰ Ca - Cálcio

▰ PTH – Hormona paratiroideia

▰ PTHrp – PTH related peptide

▰ TCP- Túbulo contornado proximal

▰ HPP – Hiperparatiroidismo primário

▰ DMO – Densitometria óssea

▰ 1,25(OH)2D – 1,25 dihidroxi-vitamina D ou Calcitriol

▰ LRA – Lesão renal aguda

▰ DRC – Doença renal crónica

▰ MEN – Neoplasia endócrina múltipla

▰ Cálcio T – cálcio total

▰ CaSR – Calcium sensing receptor

Homeostase do cálcio

Cecil 9ed, Cap. 72

Fisiologia do cálcio

▰ Homeostase do cálcio é fundamental para :

- Contração muscular

- Atividade enzimática

- Coagulação

- Libertação de neurotransmissores

- Manutenção do esqueleto

- Sinalização intracelular…

5

[…]

Fisiologia do cálcio

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Concentrações desejadas de cálcio

sérico total8.5-10.5mg/dL

• Ligado a proteínas (albumina)+/- 4,5 mg/dL

• Cálcio não ligado / ionizado

• “Livre” para filtração pelos glomérulos e interações membranares

+/- 4,5 mg/dL

• Circula em complexos insolúveis (sulfato, fosfato)+/- 0,5 mg/dL

O cálcio total (e não o ionizado) é afetado pelos níveis de albumina (e outros fatores como pH…)

Fisiologia do cálcio

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3 órgãos fundamentais para regular os níveis de cálcio

Reservatório de cálcioTurnover constante : osteoclastos e osteoblastos

90% do cálcio filtrado é reabsorvida no TCP. A excreção varia consoante a atividade da PTH (estimula a reabsorção de mais

cálcio)

30% da ingesta de cálcio é absorvida no duodeno e jejuno proximal. A eficácia desta absorção é regulada pelos níveis

de 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol). Aumentos no calcitriol aumentam a absorção do cálcio da dieta.

Osso

Rim

Intestino

Fisiologia do cálcio

▰ PTH ▰ Calcitriol

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2 hormonas fundamentais para regular os níveis de cálcio

Principal ação : regular a absorção intestinal de cálcio

Fisiologia do cálcio

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Hipercalcémia

Cecil 9ed, Cap. 73

Harrison’s Cap. 424

Sinais e sintomas

▰ Grau de hipercalcémia(> 13 mg/dL geralmente sintomático)

▰ Duração

▰ Estado geral do doente

▰ Sintomas:

▻ Fraqueza muscular

▻ Obstipação

▻ Sintomas neurológicos (depressão, ansiedade)

▻ Polidipsia e poliuria

▻ Nefrolitíase

▻ LRA

▰ Assintomático

▻ Maioria dos diagnósticos são incidentais!

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O desenvolvimento de sintomas depende de vários

fatores:

Sinais e sintomas

▰ No ECG:

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Bradicardia

QT curto

Bloqueio AV

Diagnóstico

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Medir cálcio total corrigido para a

albumina

OU ionizado

Medir PTH

(PTHrp se possível)

Medir vit D

Causas

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Causas

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PTH

Aumentada

Baixa

PTH dependente

CaSRdependente

Hiperparatiroidismo1º ou 3º

Carcinoma paratiroidePTH ectópico

Hipercalcémiahipocalciurica familiar

Medicamentos

PTHrpdependente

VitD aumentada

Outros: imobilização, d.endócrinas…

Hipercalcémiamaligna

Doenças granulomatosas

Linfomas

Hipercalcémia maligna

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Causa mais frequente entre doentes hospitalizados.Geralmente em doença neoplásica avançada.

Mecanismos :

Secreção de PTHrpDiminui a excreção de cálcio pelo rim; ativa os

osteoclastos

Metastização óssea (hipercalcémia osteolítica)As células secretam fatores locais no osso que induzem a

ativação dos osteoclastos

Secreção de calcitriol pelo tumor (ex: linfomas)Menos frequente

Hiperparatiroidismo primário

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Causa mais frequente entre doentes não internados.Geralmente hipercalcémias moderadas.85% resulta de 1 adenoma da paratiroide

15% resulta de hiperplasia das paratiroides< 1% carcinoma da paratiroide

Hipercalcémia + hipofosfatémia

PTH elevadaHipercalciúria

Hiperparatiroidismo primário

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Geralmente assintomáticos

Podem desenvolver nefrolitíaseHipercalciúria : Desidratação : LRA

Redução da DMO (osteíte fibrosa quística)

Pode fazer parte de síndromes genéticos

MEN 1 (3 p´s : adenomas Pituitários, TNE Pancreáticos, hiperParatiroidismo)

MEN 2 (Hiperparatiroidismo, Feocromocitoma, carcinoma medular)

Hiperparatiroidismo terciário

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Hiperparatiroidismo secundário

Hiperparatiroidismo terciário

Hipocalcémia + PTH elevada(Ex: DRC)

A estimulação prolongada das paratiroides nos casos anteriores, leva a hiperplasia das paratiroides e estas

tornam-se “autónomas”, levando a hipercalcémia

Hipercalcémia hipocalciúrica familiar

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Doença autossómica dominante

Mutações inativadoras no CaSR (recetor que avalia os níveis de cálcio) : Secreção de PTH (“sensação de falsa

hipocalcemia”)

Características semelhantes a hiperparatiroidismo primário, exceto:

HIPOCALCIÚRIA(Os recetores parcialmente inativos são

expressos no rim: o rim conserva cálcio)

Doenças granulomatosas

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Produção de 1-alfa-hidroxilase

Conversão de 25-hidrixovitamina D a 1,25-dihidroxivitamina D

Hiperabsorção de cálcio no intestino + reabsorção óssea.

HipercalcémiaHiperfosfatémia

Nefrocalcinose+ Risco de DRC

SarcoidoseTuberculose

HistoplasmoseHistiocitose

...

TratamentoBaixa ingestão de cálcio e VitD

Limitar exposição solarIngestão de água

Glucocorticoides (- alfa hidroxilase)

Outras causas

▰ Hipertiroidismo

▻ Ativação osteoclástica pelas hormonas tiroideias

▰ Feocromocitoma

▻ Secreção PTHrp?

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▰ Medicação

▻ Diuréticos

▻ Lítio

▻ Aminofilina e teofilina

▻ Tamoxifeno

▻ Vit A / Vit D

▰ Cálcio exógeno (“milk-alkali syndrome”)

▻ Sobrecarrega os mecanismos contraregulatórios

▰ Imobilização

▻ Geralmente em pessoas jovens

▻ Ocorre ativação dos osteoclastos

Tratamento

▰ Hipercalcémia leve e assintomática não precisa de

tratamento urgente : importante entender e

reverter a causa, quando possível

▰ Hipercalcémia grave e sintomática: tratamento

urgente

▰ Causas associadas a elevada absorção : dieta pobre em

cálcio e evitar vitD exógena. Ponderar corticoide (diminui

absorção intestinal)

▰ Interromper medicação agravante

▰ Causas associadas a depleção de volume : Expansão de volume

(hidratação oral / soro ev) + promoção da diurese

(furosemida – diuréticos de ansa

inibem reabsorção Ca)

▰ Causas que impliquem ativação osteoclástica: Ponderar inibidores da

reabsorção óssea (bifosfonatos – pamidronato;

zoledronato : 1-3dias para efeito)

▰ Lembrar indicações para paratiroidectomia

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Hipocalcémia

Cecil 9ed, Cap. 73

Harrison’s Cap. 424

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Sinais e sintomas

▰ Sintomas

▻ Parestesias

▻ Contrações espasmódicas dos músculos

▻ Convulsões

▻ Dor abdominal

▰ Sinais clássicos:

▻ Chvostek

▻ Trousseau

▰ No ECG

▻ QT longo

▻ Torsades de pointes

Hipocalcémia : hiperexcitabilidade das

células neuromusculares Sinal de Chvostek

Sinal de Trousseau

Fisiopatologia

▰ Mecanismos

▻ Redução da absorção intestinal

▻ Aumento da excreção renal

▻ Perda de cálcio para o osso

▻ Aumento do fosfato, com formação de complexos

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Causas

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PTH

Baixa

Elevada

Destruição das paratiroides

Congénito

Pós cirurgiaAuto-imuneInfiltrativa

Défice VitD

Disturbiosiónicos

HiperfosfatémiaHipomagnesémia

Resistência PTH

Hipoparatiroidismo

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PTH : Diminuição da absorção intestinal de cálcio + redução da reabsorção de cálcio pelo rim

IatrogeniaCIRURGIA

+ Frequente

DIAGNÓSTICO

Cálcio + PTH inapropriadamente

Fósforo geralmente elevado1,25(OH)2D diminuido

Auto-imuneSíndromes

poliglandulares AI

- Congénito(S. DiGeorge)- Idiopático- Doenças infiltrativas

Causas menos

frequentes

Causas mais frequentes

Hipoparatiroidismo

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TRATAMENTO

Cálcio oral em doses

significativas(6-8g por dia)

Este incremento na absorção intestinal

pode induzir hipercalciúria + nefrocalcinose e

nefrolitíase.

Calcitriol(1,25(OH)2D)

Maximizar a absorção intestinal

Pseudohipoparatiroidismo

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Resistência à ação da PTH

Vários tipos

Cálcio PTH

Osteodistrofiade Albright

Tipo 1 A

Características fenotípicas(baixa estatura, obesidade, atraso cognitivo, manchas

café com leite; encurtamento 4º e 5º metacarpos e

metatarsos

Forma mais comum.

Associa-se a múltiplas

resistências hormonais

Tratamento = ao anterior

Distúrbios associados a défice de VitD

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Défice VitD

Mal absorção intestinal

Alteração da função intestinal

Alteração da função hepática

Défice de exposição solar ou de ingestão

Alterações iónicas

▰ Hipomagnesémia

▻ + Comum!

▻ Hipomagnesémiainibe a secreção de PTH

▻ Pode acontecer em situações de malnutrição, alcoolismo…

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▰ Hipermagnesémia ?

▻ Em concentrações elevadas o Mg pode mimetizar PTH

▰ Hiperfosfatémia

▻ Formação de complexos com o cálcio

▻ Rabdomiólise, DRC, síndrome de lise tumoral

Outras causas

▰ Formação óssea rápida

▻ Hungry bone

▻ Mineralização óssea rápida : entrada de cálcio rapidamente no osso : hipocalcémia

▻ Prevenir nas cirurgias de hiperparatiroidismo!

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▰ Sépsis

▻ Mecanismos pouco conhecidos…

▰ Medicação

▻ Agentes quelantes (EDTA)

▻ Contraste radiográfico

▻ Foscarnet▰ Pancreatite

▻ “Digestão” da gordura retroperitoneal e formação de complexos com o cálcio

A hipocalcemia é fator de mau prognóstico

Tratamento

▰ Hipocalcémia aguda e grave / sintomática

▰ Hipocalcémia ligeira e assintomática

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Reposição EV(gluconato de

cálcio)

Reposição oral(+ Calcitriol)

Lembrar: monitorizar cálcio urinário 24HTiazida : pode evitar hipercalciúria (aumenta reabsorção de cálcio)

Manter calcémias 8,5-9,0 mg/dL

Casos clínicos

Caso clínico 1

Sr. Bonifácio, 45 anos, recorre ao Serviço de Urgência do Hospital de Santa Mariapor dor abdominal. As análises realizadas revelam elevação franca da amílase; osparâmetros de função hepática encontram-se normais. A ecografia confirma odiagnóstico de pancreatite aguda e demonstra ausência de litíase biliar.

Quando questionado acerca do seu historial médico, refere não ter doençasconhecidas e nunca ter sido submetido a qualquer cirurgia. Não faz qualquermedicação no seu dia-a-dia. No entanto, menciona que nas ultimas semanas temapresentado aumento da frequência urinária e sensação de fraqueza muscular.

Durante o episódio de vinda ao SU, os seus valores de cálcio sérico estavammarcadamente aumentados. Após recuperação desse episódio, o doente teve alta,regressando a consulta 1 mês depois. Nessa altura, voltou a avaliar os níveis decálcio, os quais se encontravam novamente aumentados (11,8 mg/dL).

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Caso clínico 1

Qual a causa mais provável para a hipercalcémia do Sr. Bonifácio?

a) Doença óssea metastática

b) Sarcoidose

c) Hipervitaminose D

d) Hiperparatiroidismo

e) Erro laboratorial

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Caso clínico 1 - RESPOSTAS

a) Resposta incorreta : Não há evidência de que o doente tenha qualquer doença neoplásica

b) Resposta incorreta : Não há queixas específicas que nos façam suspeitar de sarcoidose e estacausa não é das mais frequentes de hipercalcémia

c) Resposta incorreta: O doente refere não fazer medicação habitual

d) Resposta correta ; O doente tem provavelmente hiperparatiroidismo primário. Ohiperparatiroidismo primário é a causa mais frequente de hipercalcémia em doentesestáveis/em ambulatório. A hipercalcémia, por sua vez, pode causar pancreatite aguda. Os níveisde cálcio podem estar elevados em muitos doentes com pancreatite aguda, devido adesidratação, devendo ser reavaliados apos a resolução do caso.

e) Resposta incorreta : Não deverá ser um erro laboratorial, pois o doente apresenta queixascompatíveis com hipercalcémia

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Caso clínico 2

D. Maria Dos Prazeres, mulher de 56 anos, com diagnóstico de neoplasiada mama metastática, recorre ao serviço de urgência com queixas denáuseas, anorexia e fraqueza generalizada, com 4 dias de evolução. O seumarido refere que tem estado muito sonolenta e que, por vezes, parececonfusa no discurso. À observação, a doente apresenta-se pálida e com asmucosas desidratadas.

A TC de crânio realizada não demonstra alterações. A avaliação analítica revela elevação da ureia e creatinina. O cálcio apresenta-se francamente aumentado, com valores de cálcio corrigido de 15 mg/dL.

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Caso clínico 2 A

Qual a terapêutica inicial mais adequada, neste caso?

(a) Reposição volémica com soro fisiológico

(b) Administração de furosemida a cada 6 h

(c) Dexametasona e.v.

(d) Administração de zoledronato e.v.

(e) Iniciar quimioterapia para a neoplasia da mama

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Caso clínico 2A - RESPOSTAS

a) Resposta correta : A doente apresenta-se hipercalcémica e desidratada. A terapêuticainicial deve ser administração de soro e.v, com objetivo de repor volume, diluir o cálcio elevado epromover a diurese de cálcio.

b) Resposta incorreta. A administração de diuréticos de ansa pode diminuir a calcémiaao provocar calciuria, mas em primeiro lugar deve ser reposto o volume em défice

c) Resposta incorreta: A dexametasona pode ter um papel adjuvante na terapêutica dealgumas hipercalcémias, ao diminuir a absorção intestinal; não será, contudo a terapêutica deprimeira linha neste caso

d) Resposta incorreta : Os bisfosfonatos como o zoledronato têm um papel muitoimportante no tratamento da hipercalcémia, ao inibirem a reabsorção óssea e prevenirem alibertação de cálcio para o sangue. No entanto, o efeito não é imediato, podendo levar algunsdias a surgir

e) Resposta incorreta : A quimioterapia não teria qualquer efeito em tempo útil quepermitisse diminuir a calcémia.

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Caso clínico 2B

Qual a causa mais provável para a hipercalcémia da D. Maria dos Prazeres?

a) Metástases ósseas disseminadas

b) Produção de PTHrp

c) Administração excessiva de cálcio oral e vitamina D

d) Hiperparatiroidismo primário não diagnosticado

e) Efeitos secundários de outra medicação, como tiazidas

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Caso clínico 2B - RESPOSTAS

a) Resposta incorreta: A metastização óssea pode ser uma causa de hipercalcémia, noentanto corresponde apenas a 20% - geralmente cancros com um grande burden de lesõesósseas

b) Resposta correta: A hipercalcémia humoral relacionada com a produção de PTHrp é acausa mais frequente de hipercalcémia maligna; o cancro da mama associa-se frequentementea este mecanismo

c) Resposta incorreta: Tendo em conta a história de neoplasia, esta causa não parece sera mais provável; geralmente não causa hipercalcémias tão graves.

d) Resposta incorreta: O hiperparatiroidismo primário é uma causa frequente dehipercalcémia, mas habitualmente em doentes em ambulatório, que são muitas vezesassintomáticos. Nesta doente com neoplasia da mama em estadio avançado, não seria a causamais provável

e) Resposta incorreta: A medicação como tiazidas pode causar hipercalcémia;geralmente não causa hipercalcémias tão graves.

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Caso clínico 3

D. Cotovia, doente de 76 anos, recorre a consulta de atendimento urgente no seuCentro de Saúde por dor abdominal e sensação de parestesias nos dedos das mãose em torno dos lábios.

Como antecedentes, a doente apresenta hipertensão arterial e Diabetes mellitustipo 2, estando medicada com Losartan e metformina 3x ao dia. Refere ter sidosubmetida a cirurgia de tiroidectomia total por bócio há cerca de 3 semanas, tendotido alta medicada com Levotiroxina 100 mcg/dia, que tem tomado semesquecimentos.

A médica de família opta por enviar a doente ao SU do hospital da área deresidência.

No SU, é realizada avaliação da Tensão arterial. Durante esta avaliação, a doenteapresenta espasmos no antebraço. Os valores medidos são: TA 136/80 mmHg.

As análises demonstram: Hemograma sem alterações, função renal sem alterações.44

Caso clínico 3

Qual a causa mais provável para as queixas da D. Cotovia?

a) Hipotiroidismo por insuficiente reposição com hormona tiroideia

b) Hipoglicémia associada a metformina

c) Hipocalcémia por hipoparatiroidismo iatrogénico

d) Hipocalcémia por mecanismo de “hungry bone syndrome”

e) Hipocaliémia por iatrogenia medicamentosa

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Caso clínico 3 - RESPOSTAS

a) Resposta incorreta: As queixas da doente e espasmos à medição da tensão arterial,levam a crer que tem hipocalcemia e não hipotiroidismo

b) Resposta incorreta: As queixas da doente são mais sugestivas de hipocalcémia; ametformina não se associa habitualmente a hipoglicémia

c) Resposta correta: o hipoparatiroidismo pode ocorrer após cirurgia de tiroidectomiatotal, manifestando-se com as queixas habituais da hipocalcémia, que a doente apresenta. Éuma causa comum de hipocalcémia.

d) Resposta incorreta: O síndrome de hungry bone habitualmente resulta de situações dehiperparatiroidismo operadas, com consequente mineralização rápida do osso após a cirurgia deparatiroidectomia. Esta doente foi submetida a tiroidectomia por bócio.

e) Resposta incorreta: As queixas são sugestivas de hipocalcémia.

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Caso clínico 4

Sr. Alegre, homem de 30 anos, é chamado para avaliação médica de rotina dentro dasua empresa. Quando questionado acerca do seu historial médico, refere ser“saudável”. Pratica uma alimentação equilibrada e exercício físico 3x por semana,não fuma e não bebe bebidas alcoólicas. Não faz qualquer medicação. Nunca esteveinternado ou foi operado.

Na sua família há alguns casos de neoplasia, nomeadamente no pai e avô, quetiveram ambos neoplasia da tiroide. A sua irmã, 2 anos mais velha, teve tambémrecentemente diagnóstico de litíase renal e está a ser investigada em consulta.

À observação, o Sr. Alegre apresenta um fenótipo inespecífico, tensão arterial de120/62 mmHg; FC 80 bpm, peso 70 kg, altura 1,82m.

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Caso clínico 4

O médico da saúde ocupacional, opta por pedir análises ao Sr. Alegre.

Uma semana depois, os resultados das análises chegam:

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Hemoglobina 14,2 g/dL

Leucócitos 4,7x109/L

Plaquetas 194x109/L

Glicémia de jejum 78 mg/dL

Creatinina 0,8 mg/dL

Colesterol Total 146 mg/dL

Colesterol HDL 44 mg/dL

Trigliceridos 183 mg/dL

Sódio 142 mmol/L

Potássio 3.8 mmol/L

Cálcio corrigido 11.2 mg/dL

AST 20 U/L

ALT 18 U/L

Caso clínico 4A

Perante estas análises, qual a atitude que acha mais correta?

a) Enviar o doente ao SU para realização de terapêutica urgente para ahipercalcémia

b) Desvalorizar o valor de cálcio, por se tratar provavelmente de umerro laboratorial

c) Pedir análises com PTH e encaminhar o doente a consulta deEndocrinologia

d) Prescrever ao doente ácido alendrónico oral para iniciar emambulatório

e) Pedir uma ecografia cervical

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Caso clínico 4A - RESPOSTAS

a) Resposta incorreta: a hipercalcémia é moderada e assintomática, pelo que o doentenão necessita de terapêutica urgente

b) Resposta incorreta: Apesar de o doente não ter sintomas, a história familiar leva acrer que possa haver um contexto de neoplasia endócrina múltipla; a irmã do doente tem litíaseque pode ser devida a hipercalcémia.

c) Resposta correta: perante uma hipercalcémia, o passo seguinte é clarificar a causa.Neste caso, tendo em conta a história familiar e o facto de se encontrar bem/assintomático, émais provável que o doente tenha hiperparatiroidismo. Para confirmar, é necessário avaliar PTHe enviar a consulta para continuar a investigação

d) Resposta incorreta: Esta terapêutica pode por vezes ser aconselhada para ahipercalcémia, no entanto este doente está assintomático, pelo que não teria já indicação parainiciar terapêutica

e) Resposta incorreta: Esta opção é válida; ele poderá precisar de uma ecografia cervicalpor dois motivos: para pesquisar adenomas paratiroideus e para excluir a presença decarcinoma da tiroide, tendo em conta a história familiar. Mas a resposta C é mais correta.

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Caso clínico 4B

Qual o tipo de neoplasia da tiroide que acha mais provável que o pai e avô doSr. Alegre tenham?

a) Carcinoma papilar da tiroide

b) Carcinoma folicular da tiroide

c) Carcinoma indiferenciado da tiroide

d) Carcinoma anaplásico

e) Carcinoma medular da tiroide

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Caso clínico 4B - RESPOSTAS

a) Resposta incorreta – Apesar de ser o tipo de carcinoma da tiroidemais prevalente, não é o tipo de carcinoma da tiroide presente no MEN2,síndrome que associa neoplasia da tiroide e hiperparatiroidismo primário.

b) Resposta incorreta – Não é o tipo de carcinoma da tiroide presenteno MEN2, síndrome que associa neoplasia da tiroide e hiperparatiroidismoprimário.

c) Resposta incorreta – Pelo mesmo motivo da resposta anterior

d) Resposta incorreta – Pelo mesmo motivo da resposta anterior

e) Resposta correta – o MEN2 associa hiperparatiroidismo primáriocom neoplasia medular e feocromocitoma.

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Obrigada pela atenção!

Maria Inês Alexandre

mariaines.f.alexandre@gmail.com