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Genética Medicina
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HERANHERANAS AS
MONOGNICASMONOGNICAS(E(EXXCCEEEES)S)
RevisoReviso::
Quais so os fatores que determinam ospadres de herana monognica?
Quais so os padres possveispara herana monognica?
Quais so os padres de herana monognicaobservados em humanos?
Heranas monognicas
Geralmente variantesdescontnuas
Explicadas pela interao entrealelos de um nico loco gnico
PadresPadres de de HeranHeranasas monognicasmonognicas
A proporo em que as variantes aparecem nas
geraes futuras caracteriza o padro de herana.
?
(Repetibilidade/constnciade uma gerao para outra)
QueQue fatoresfatores determinamdeterminam osospadrespadres de de heranheranaa
monognicasmonognicas ?ApenasApenas doisdois::
AutossmicaLigada ao sexoCitoplasmtica
2. Interao allica
1.Posio do gene
Dominante / RecessivaCodominante
MMTODOS DE ESTUDOTODOS DE ESTUDO
ANLISE DE HEREDOGRAMAS
NICA FORMA DE DETERMINAR O TIPO DE HERANA
PRINCIPAL PROBLEMAda gentica humana:
LOCALIZAR FAMLIAS INFORMATIVAS
FAMLIAS INFORMATIVAS
Quais so ....
Como obter as informaes ....
OS LIMITES IMPOSTOS PELA OS LIMITES IMPOSTOS PELA ANANLISE DE LISE DE
HEREDOGRAMASHEREDOGRAMAS
ALGUNS FENTIPOS
REDUZEM O VALOR
ADAPTATIVODOS INDIVDUOS
(EX. SNDROME DE PROTEUS)
VALOR ADAPTATIVO:
NMERO DE FILHOS QUE ATINGEM A IDADE
REPRODUTIVA
(VARIVEL SEGUNDO A POPULAO ...)
O Valor Adaptativo pode variar de UM a ZERO.O Valor Adaptativo pode variar de UM a ZERO.Valor adaptativo = 1 (sem reduo) Ex.: Doena de HuntingtonValor adaptativo = 0 (sem chance de reproduo)
Ex.: Sndrome deHutchinson Gilford
O Valor Adaptativo O Valor Adaptativo podepode variar de variar de .................a.................a ....................................
zerozero11
umum
FATORES QUE INTERFEREM NAIDENTIFICAODOS PADRES DE
HERANAS MONOGNICAS
??DOMINANTEDOMINANTE
OU OU RECESSIVORECESSIVO
AUTOSSMICOAUTOSSMICOOUOU
LIGADO AO XLIGADO AO X??
Qual o padro de herana?
Qual o padro de herana?
NANISMO ACONDROPLSICO
(HAD)
Mutantesnovos
~ 80% descendede pais normais
Obs.: letal em homozigose
EFEITO DE DOSE
Qual a probabilidade de um cruzamentoentre Hh x Hh originar um Hh?
(E sete?)
(1/2)(1/2) (1/2) (1/2) (1/2) (1/2) (1/2) = (1/2)7
Nanismo acondroplsico uma das vrias
osteocondrodisplasias humanas
NANISMO ACONDROPLSICO
(loco em 4p16.3)
Mutao no gene para o Receptor do fatorde crescimento de fibroblasto-3 (FGFR3)
(Fibroblast Growth Factor Receptor-3 gene)
The osteochondrodysplasias are a heterogeneous group of disorders
characterized by abnormal growth and remodelingof cartilage and bone, affecting from
2 to 4.7 per 10,000 individuals.Most osteochondrodysplasias are heritable and
many have elaborate patterns of genetictransmission.
The Genetic Basis of the OsteochondrodysplasiasBaitner, Avi C. M.D.; Maurer, Stephen G. M.D.; Gruen, Melissa Beth B.S., J.D.*; Di Cesare, Paul E. M.D.
Volume 20(5) September/October 2000 pp 594-605
Sndrome de Apert
Sndrome de Crouzon
SNDROME DE PFEIFFER
. DESCRIO: Os autores descrevem recm-nascido com crnio em trevo, grave exorbitismo bilateral, .....
OBJETIVO: Apresentar relato de um caso de
sndrome de Pfeiffer tipo 2, discutindo as caractersticas
diagnsticas que o diferenciam dos outros tipos
e os diagnsticos diferenciais
SNDROME DE PFEIFFER
COMENTRIOS: A sndrome de Pfeiffer faz parte
das cranioestenoses, constituindo anomalia bastante rara, com herana autossmica dominante.
??????
Sndrome de Pfeiffer
DISCUSSIONOur patient had the clinical findings of Pffeifer Syndrometype 2 and despite this child's bad outcome, a favorableprognosis can be achieved in some cases, especially withaggressive medical and surgical intervention. (...)
Antes da correo Depois da correo
Outro caso de Sndrome de Pfeiffer
Recent molecular genetic research has donemuch to advance our understanding of themolecular basis for some craniosynostosis
syndromes. Pfeiffer Syndrome, either in familial or sporadic cases, has been
associated with fibroblast growth factorreceptor 1 and 2 (FGFR1 locus 8p11.2-p11.1,
OMIM 136350; and FGFR2 locus 10q26, OMIM 176943) gene mutations.
(...) Sporadic cases have been related toadvanced paternal age,
and there has been speculation that older men are more susceptible to a variety of germline mutations.
The more severe types of Pfeiffer Syndrome are dueonly to de novo mutations,
but it is not possible to rule outthe presence of mosaicism in one of the parents.
Familial recurrence risk may be considered within thescope of genetic counseling.
MutaMutaeses NovasNovasEfeitoEfeito de dosede dose
GenGentipostipos letaisletaisHeterogeneidadeHeterogeneidade gengenticatica
FATORES QUE FATORES QUE INTERFEREMINTERFEREM NANAIDENTIFICAIDENTIFICAOO
DOS PADRES DEDOS PADRES DEHERANHERANAS MONOGNICASAS MONOGNICAS
AcasoAcaso((FatoresFatores estocestocsticossticos ouou randmicosrandmicos))
Todos p
resent
es no
exemp
lo da fa
mlia
com na
nismo
acondr
oplsico
?
Simou
No? Ju
stifique
Como Como identificaridentificar a a presenpresenaa dessesdesses fatoresfatores??
AnAnliselise de de vvriasrias famfamliaslias!!!!!!!!
QuantoQuanto maismais raroraro o o fenfentipotipo
QuantoQuanto maismais comumcomum o o fenfentipotipo
Fentipos com maior freqncia populacional
Maior nmero de indivduos(maior nmero de famlias com o
fentipo)
Possibilidade de identificar variaes:entre os indivduos de famlias diferentes,
entre membros da mesma famlia.
Heterogeneidade genHeterogeneidade genticaticapara o distpara o distrbiorbio
Fentipos semelhantes (ou idnticos!) com padres de herana diferentes
(ex.: em algumas famlias autossmico, em outras ligadas ao X)podem ser explicados por .....
HETEROGENEIDADE DE LOCOHETEROGENEIDADE DE LOCO
Heterogeneidade genHeterogeneidade genticaticapara o distpara o distrbiorbio
Fentipos semelhantes (no idnticos!)Mesmo padro de herana (?) ...
(ex.: em algumas famlias mais grave , em outras menos)podem ser explicados por .....
HETEROGENEIDADE ALHETEROGENEIDADE ALLICALICA
Heterogeneidade Heterogeneidade gengenticaticapode serpode serHeterogeneidade de loco Heterogeneidade allica
Ex.:Distrofia muscular Duchene
e Distrofia muscular tipo Becker(defeitos do loco da distrofina)
http://www.neuro.wustl.edu/neuromuscular/index.html
Mio
patia
s
Mio
patia
sCo
ngn
itas
Cong
nita
s
http://www.hprd.org
Qual o padro de herana?
New gene for autosomal recessive non-syndromic hearing loss maps to either chromosome 3q or 19pVolume 71, Issue 4, Pages 375-494 (5 September 1997)
Autosomal recessive non-syndromic hearing loss (ARNSHL) is the most common form of prelingual inherited hearing impairment. A small consanguineous family with this disorder was ascertained through the Institute of Basic Medical Sciences in Madras, India. Conditions such as rubella, prematurity, drug use during pregnancy, perinatal trauma, and meningitis were eliminated by history. Audiometry was performed to confirm severe-to-profound hearing impairment in affected persons. After excluding linkage to known DFNB genes, two genomic DNA pools, one from the affected persons and the other from their non-affected siblings and the parents, were used to screen 165 polymorphic markers evenly spaced across the autosomal human genome. Two regions showing homozygosity-by-descent in the affected siblings were identified on chromosomes 3q21.3-q25.2 and 19p13.3-p13.1, identifying one (or possibly both) as the site of a novel ARNSHL gene. Am. J. Med. Genet. 71:467-471, 1997. 1997 Wiley-Liss, Inc.
New gene for autosomal recessive non-syndromic hearing loss maps to either chromosome 3q or 19pVolume 71, Issue 4, Pages 375-494 (5 September 1997)
Autosomal recessive nonnon--syndromic syndromic hearing loss (ARNSHL) is the most common form of prelingual inherited hearing impairment.A small consanguineous familyconsanguineous family with
this disorder was ascertained through the Institute of Basic Medical Sciences in Madras, India.
Conditions such as rubella, prematurity, drug use during pregnancy, perinatal trauma, and meningitis were eliminated by history. Audiometry was performed to confirm severe-to-profound hearing impairment in affected persons.
After excluding linkage to known DFNB genes, two genomic DNA pools, one from the affected persons and the other from their non-affected siblings and the parents, were used to screen 165 polymorphic markers evenly spaced across the autosomal human genome.
Two regions showing homozygosity-by-
descent in the affected siblings were
identified on chromosomes
3q21.33q21.3--q25.2 and 19p13.3q25.2 and 19p13.3--p13.1p13.1, identifying one (or possibly both) as the
site of a novel ARNSHL gene.
AAbb aaBB
100% AaBb
Qual a importncia da Qual a importncia da identificaidentificao da o da
heterogeneidadeheterogeneidade gengentica tica para para um fenum fentipo?tipo?
HERANHERANAS RECESSIVASAS RECESSIVASEE
CONSANGCONSANGINIDADEINIDADE
A maioria dos alelos recessivos de umaA maioria dos alelos recessivos de umapopulapopulao esto est nos portadores ou heterozigotosnos portadores ou heterozigotos
Variabilidade escondidaVariabilidade escondida
Carga genCarga gentica = proportica = proporo de geneso de genesrecessivos deletrecessivos deletrios em rios em heterozigoseheterozigose
Para humanos: Para humanos: ~ 8 a 10 locos~ 8 a 10 locos
HERANHERANA AUTOSSMICA RECESSIVAA AUTOSSMICA RECESSIVA
CRUZAMENTOS POSSVEISX
CRUZAMENTOS PROVVEIS
HH x HHHH x HHHH x Hh Hh x Hh
HH x hh Hh x hh hh x hh
GRAUS DE PARENTESCOGRAUS DE PARENTESCO
% DE GENES COMPARTILHADOS
PARENTES EM 10 GRAU
PARENTES EM 20 GRAU
PARENTES EM 30 GRAU
50% (1/2) DE GENESCOMPARTILHADOS
PAIS-FILHOS, IRMOS
25% () DE GENESCOMPARTILHADOS
AVS-NETOS, TIOS-SOBRINHOS
1/8 DE GENESCOMPARTILHADOS
PRIMOS EM 10 GRAU
Clculo das freqncias gnicas(Reviso)
A probabilidade de algum herdarum alelo dominante ou um alelo recessivodepende apenas das freqnciasdesses alelos na populao todos os alelos dominantes podem seragrupados e a freqncia representada por p todos os alelos recessivos podem serAgrupados e a freqncia representada por q
Considerando que:
A probabilidade de algum ser:
Homozigoto Dominante
Probabilidade de herdar o alelo dominantePor parte de pai = p
Probabilidade de herdar o alelo dominantepor parte de me = p
x
= p2
Na maioria das populaes, a doena de Tay-Sachs tem freqncia de1/360.000 nascimentos.
Para os Judeus Ashkenazi,os franco-canadenses e
os Amish da PensilvniaA freqncia dessa HAR de 1/3.600
? ? Qual a probabilidade de alguQual a probabilidade de algum que temm que temsobrinho com a Doensobrinho com a Doena dea de TayTay--SachsSachs formarformarcasal com um Heterozigoto para essa HARcasal com um Heterozigoto para essa HAR??
A probabilidade de algum ser:
Homozigoto Dominante
Probabilidade de herdar o alelo recessivoPor parte de pai = q
Probabilidade de herdar o alelo recessivopor parte de me = q
x
= p2Homozigoto Recessivo = q2
A probabilidade de algum ser:
Homozigoto Dominante
Probabilidade de herdar o alelo DominantePor parte de pai = p
Probabilidade de herdaro alelo recessivopor parte de me = q
x
= p2Homozigoto Recessivo = q2
Probabilidade de herdar o alelo RecessivoPor parte de pai = q
Probabilidade de herdaro alelo Dominantepor parte de me = p
++
=2pq2pq
x
Heterozigoto
pp22 + 2pq + q+ 2pq + q22 = 1= 1(somatrio da freqncia de todos os gentipos possveis)
(p(p22 + 2pq) + 2pq) == freqfreqncia de indivncia de indivduosduosCom fenCom fentipo dominantetipo dominante
qq22 == freqfreqncia de indivncia de indivduosduosCom fenCom fentipo recessivotipo recessivo
FREQFREQNCIA POPULACIONAL DO NCIA POPULACIONAL DO DISTDISTRBIO RECESSIVORBIO RECESSIVO
Na maioria das populaes, a doena de Tay-Sachs tem freqncia de1/360.000 nascimentos.
Para os Judeus Ashkenazi,os franco-canadenses e
os Amish da PensilvniaA freqncia dessa HAR de 1/3.600
? ? Qual a probabilidade de alguQual a probabilidade de algum que temm que temsobrinho com a Doensobrinho com a Doena dea de TayTay--SachsSachs formarformarcasal com um Heterozigoto para essa HARcasal com um Heterozigoto para essa HAR??
Se o par no pertencer a uma das populaesde risco:
1/360.000 = q2
Probabilidade de algum ser Hh:
q2 = q 1/360.000 = q
1- 1/360.000 = p
2pq = 2. (1- 1/360.000) . ( 1/360.000)
A probabilidade de dois indivA probabilidade de dois indivduosduosseremserem heterozigotosheterozigotospara o mesmo locopara o mesmo loco
(forma al(forma allica recessiva rara)lica recessiva rara) maior caso possuammaior caso possuamum ancestral comum.um ancestral comum.
Origem dos alelos recessivos
Como saber quando ocorreu a mutao?
Populao ancestral (hipottica)Poucos indivduos
Homozigoto para o alelo maisFreqente
Heterozigoto (portador)
xx
x
x
x xx
x
Supondo uma taxa de reproduo de 4 filhos por casal
1a gerao
2 gerao
HERANAS MONOGNICASThe osteochondrodysplasias are a heterogeneous group of disorders characterized by abnormal growth and remodeling of cartilSNDROME DE PFEIFFERSNDROME DE PFEIFFER
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