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Imunoterapia no câncer gastrointestinal alto e baixo. Funciona?

Fabio KaterOncologista – BP GI e GU

Instabilidade de microssatélite

• Tumores com defeito de reparo guardam centenas a milhares de mutações somáticas – nas regiões de acúmulo de sequencias de DNA ( microssatélites )

• Acúmulo de mutação nessas regiões do genoma é chamado de instabilidade do microssatélite

• Defeito nos genes que controlam o reparo, tais como

• MLH1

• MSH2

• PMS2

• MLH6

Ou alta taxa de instabilidade ( MSI – high)

Deficiência das enzimas de reparo

Perda do alelo promotor do gene – herdado : Síndrome de Lynch (germinativo)

Metilação do promotor – adquirido : esporádico (somático)

Deficiência das enzimas de reparode DNA no trato gastrointestinal

Pembrolizumabe em pacientes comdeficiência das enzimas de reparo

Caracterização molecular e potencial imunogênico

Caracterização molecular e potencial imunogênico

Caracterização molecular e potencial imunogênico

• EBV com maior expressão PD-L1 e 2• MSI com maior carga mutacional

Como fazer a avaliação do PD-L1? CPS

Interpretação do laudo AP PD-L1 (gástrico vs pulmão)

• Câncer gástrico: é analisada a célula tumoral, e obrigatória também a análise da célula inflamatória CPS

• Câncer de pulmão: não se usa a célula inflamatória. É obrigatório a análise da célula tumoral TPS

Correlação: MSI x PD-L1 x TML• Análise retrospectiva 581 pacientes com Gástrico ou JEG

• Prevalência das alterações • Eventos raros ( 78,7% da amostra negativa para

qualquer um dos 3 biomarcadores )

• 15% PD-L1 positivos ( cutoff de 1%)• 2,58% positivo para os 3 biomarcadores

Pembrolizumabe3ª Linha

Keynote-059 – 3ªLinha

Coorte 1 – taxa de resposta

Pembrolizumabe2ª Linha

Ausência de ganho de SG ou SLP na população CPS ≥1 em 2L

SG de acordo com PD-L1 (2L)efeito deletério para CPS<1 e benefício para CPS >10

Avaliação do subgrupo MSI-Hpembrolizumabe 2ª linha

(2.2+ to 12.12+)

Pembrolizumabe 2ªLinhaEsôfago

o

Keynote 181Ausência de benefício em SG população ITT

KN181Benefício de SG nos escamososMaior taxa de resposta

Keynote 181Benefício de SG para CPS≥10

Novo padrão para tumores de esôfago com

alta expressão

KN181 -Resumo dos desfechossobrevida global

Pembrolizumabe 1ªLinha

Análise estatística

Pembro não inferior a QT na na 1ªLinha para CPS≥1

Análise de subgrupo CPS≥10

Pembro vs QT 1ªlinhaTaxa de resposta

Menor taxa de resposta para pembro

KEYNOTE-062

Associação de pembro a quimio não mostrou benefício de SGindependente do CPS

KEYNOTE-062

E no outro lado do mundo...

Ganho de SG com Nivolumabeem politratados independentedo PD-L1

ONO/ATTRACTION-2

Selecionando pacientes para Imuno

Quimioterapia 1ªlinha

Dupla ou trio de quimio

2ª linhaPembro inferior(?) a

paclitaxel

3ªlinhaPD-L1+:

Pembrolizumabe

Pembro similar a Paclitaxel e com menos efeitos colaterais EXCETO PD-L1 negativo

CPS >10 ou MSI: Pembro

Pembro isolado: • CPS>10 e sem

necessidade de resposta

• PS ruim para quimio e CPS>1

Selecionando pacientes para Imuno

Quimioterapia 1ªlinha

Dupla ou trio de quimio

2ª linhaPembro inferior(?) a

paclitaxel

3ªlinhaPD-L1+:

Pembrolizumab

Pembro similar a Paclitaxel e com menos efeitos colaterais EXCETO PD-L1 negativo

CPS >10 ou MSI: Pembro

Pembro isolado: • CPS>10 e sem

necessidade de resposta

• PS ruim para quimio e CPS>1

Cuidado

Análise subgrupo

Análise subgrupo

Análise subgrupo

Análise subgrupo

Adenocarcinoma do Cólon com MSI-H• Localização: proximal

• Pouco diferenciado

• Componente mucinoso

• Alto infiltrado inflamatório

• Representam 4 a 5% dos tumores no cenário metastático

Prognóstico CCR com Instabilidade de Microssatélite CALGB 80405 análise post-hoc

Innicenti F et. al.. J Clin Onco. 2017 Abs 3504

KEYNOTE 016

Le D.T M C. et. al.. NEJM. 2015

KEYNOTE 016

MMR-deficiente CRC

MMR-proficiente CRC

MMR-deficiente non-CRC

N 10 18 7

ORR 40% 0% 71%

DCR 90% 11% 71%

KEYNOTE 016

NR

2,2m

NR

NR

5,4m

KEYNOTE164Pembrolizumabe

• Fase 2

• N: 61 pacientes

• Objetivo primário: Resposta objetiva pelo RECIST 1.1

• Objetivo secundários: Duração de Resposta , SLP, GG

- Adenocarcinoma de cólon

- Metastático / Recidivado

- dMMR/MSI-H- Progressão 1ª linha de QT

Fase

2

- Pembrolizumabe 200 mg a cada3 semanas

Le Dung T et. al.. J Clin Oncol. 2018, Suppl 3514

KEYNOTE164Pembrolizumabe

dMMR/MSI-Hl (n: 63)

Resposta Objetivaresposta completa

32%3%

SLP em 12 meses 41%

SG em 12 meses 76%

Controle de Doença em 12 meses 51%

Lee D, Journal of Clinical Oncology 36, no. 15_suppl (May 20 2018) 3514-3514

Nivolumabe – CheckMate 142

• Fase 2• N: 74 pacientes• Objetivo primário: Resposta objetiva pelo RECIST 1.1• Objetivos secundários: Resposta objetiva por comitê independente

- Adenocarcinoma de cólon

- Metastático / Recidivado

- dMMR/MSI-H- Progressão 1ª linha de QT

Fase

2

- Nivolumabe 3 mg/Kg a cada 2 semanas

Overmann, Lancet Oncol, 18:1182-91, 2017

Nivolumabe – CheckMate 142

dMMR/MSI-H Avaliação Local (n: 74)

Investigator Central Independente de Revisão (cego)

Resposta Objetiva 31,1% 32%

Resposta Completa 0% 3%

Resposta Parcial 31% 30%

Doença Estável 38% 34%

Progressão de Doença 26% 28%

Não Determinado 5% 5%

Controle de Doença ≥ 12 sem 69% 64%

Nivolumabe – CheckMate 142

Reposta não depende do status do PD-L1 e sim de MSI em mCCR

Resposta Objetiva Controle de Doença ≥ 12

semanas

BRAF e KRAS Selvagem 40% 41% 79%

BRAF mutado 37% 25% 75%

KRAS mutado 19% 27% 62%

PD-L1 ≥ 1 28% 29% 52%

PD-L1 < 1 64% 28% 75%

Síndrome de Lynch - sim 36% 33% 70%

Síndrome de Lynch - não 38% 29% 75%

Ipilimumabe + NivolumabeCheckMate 142

Ipilimumabe + NivolumabeCheckMate 142

dMMR/MSI-H Avaliação Local (n: 119)

Investigator

Resposta Objetiva 55%

Resposta Completa 3%

Resposta Parcial 51%

Doença Estável 31%

Progressão de Doença 12%

Não Determinado 3%

Controle de Doença ≥ 12 sem 80%

Ipilimumabe + NivolumabeCheckMate 142

Resposta Objetiva Controle de Doença ≥ 12

semanas

BRAF e KRAS Selvagem 26% 55% 77%

BRAF mutado 24% 55% 79%

KRAS mutado 37% 57% 84%

PD-L1 ≥ 1 22% 54% 77%

PD-L1 < 1 55% 52% 78%

Síndrome de Lynch - sim 29% 71% 86%

Síndrome de Lynch - não 26% 48% 81%

Ipilimumabe + NivolumabeCheckMate 142

SLP

(%

)

SG(%

)

NivolumabeNivolumabe + Ipilimumabe

NivolumabeNivolumabe + Ipilimumabe

MesesMeses

SLP 12 m: 71%

SLP 12 m: 50%

SG 12 m: 85%

SG 12 m: 73%

Tumor Mutation Burden

Imuno para MSS

Imuno para MSS

Considerações finais Câncer Colorretal

- Não temos dados de estudo fase 3

- Biomarcador mais importante e MSI e não PD-L1

- TMB poder ser um biomarcador promissor

- A opção por 1 ou 2 IOs depende da OR almejada

Intestino Delgado

Schrock AB. et. al. Jama Oncol. 2017

• N: 40 – 2ªLinha

• Localização: duodeno 60%, jejuno 25%, íleo 15%

• Objetivo primário – Taxa de resposta

• Controle de doença em pacientes com MSS – 50%

Pedersen K. et. al.. WCGI 2019

Nivolumab for previously treated unresectable metastaticanal cancer: a multicentre, single-arm, phase 2 study

Resposta

Taxa resposta: 24% ( 9/37 pacientes)

2 RC7 RP

Mediana de 6 ciclos

Resultados

Sobrevida livre de progressão

4,1 meses

Sobrevida global

11,5 meses

SG1ano: 48%

Keynote028 – Canal anal

• Fase 2

• 43 pacientes rastreados

• N: 32 pacientes incluídos (74% PD-L1 ≥ 1)

• Objetivo primário: Taxa de Resposta

- Carcinoma de Canal Anal

- Metastático / Recidivado

- PD-L1 Positivo ( ≥1% )- Progressão 1ª linha de QT

Fase

2

- Pembrolizumabe 10 mg/Kg a cada 2 semanas

Keynote 028Taxa de resposta

Resposta Completa 0%

Resposta Parcial 17%

Doença Estável 42%

Progressão de Doença 4%

• Obrigado