Aula Imunologia- mediadores químicos

Mediadores Químicos da Mediadores Químicos da

InflamaçãoInflamação

Estímulos (micros, trauma, Ag-Ac, calor)

Reação Complexa no Tecido Conjuntivo

Resposta Inflamatória

Reação dos Vasos Sanguíneos

Acúmulo de Líquidos e Leucócitos

Moléculas de AdesãoMoléculas de Adesão

Aderência e migração leucocitária

Mediadores modulam expressão superficial/avidez

Selectinas, Imunoglobulinas e Integrinas

Selectina E (ELAM-1 - Endotélio)

Selectina P (Endotélio/Plaquetas)

Selectina L (Leucócitos)

ICAM-1 e VCAM-1 (Endotélio)

LFA-1 e MAC-1 x 41 e 47 (Leucócitos)

Resposta Protetora

Livrar Organismo causa/consequências da lesão

Infecções seguiriam / feridas não cicatrizariam

Defesas reduzidas (doenças/drogas)

Micros não patogênicos

Patologias

InflamaçãoInflamação

Resposta Protetora

Atuar impropriamente

Substâncias externas inócuas (pólen) (Reações de

Hipersensibilidade)

Tecidos próprios - Doenças Crônico-Degenerativas

Lesão – Processo patológico

InflamaçãoInflamação

InflamaçãoInflamação Aguda

Curta Duração

Exsudação de Líquidos e PP (Edema)

Migração de Leucócitos (Neutrófilos) (vênulas)

Crônica

Duração mais Longa

Linfócitos/Macrófagos

Angiogênese, Fibrose e Necrose Tecidual

Estímulo Inflamatório

Mediadores Químicos

Resposta Vascular e Celular do Processo

Inflamatório

Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios

• Aminas Vasoativas

• Sistema Complemento

• Sistema das Cininas

• Via de Coagulação

• Via Fibrinolítica

•Metabólitos do AA

• PAF

• CK

• NO

Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios - Fatores - Fatores

Químicos derivados do Plasma ou Células Químicos derivados do Plasma ou Células

a partir de Estímulo Inflamatórioa partir de Estímulo Inflamatório

ORIGEM PLASMÁTICA OU CELULAR

ATUAÇÃO SOBRE UM OU VÁRIOS TIPOS DE CÉLULAS ALVO

ATIVIDADE LIGAÇÃO R ESPECÍFICOS NAS CÉLULAS ALVO

ESTIMULA LIBERAÇÃO DE OUTROS MEDIADORES

CURTA DURAÇÃO E EFEITO NOCIVO

Mediadores Químicos da Inflamação

Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios

• Aminas VasoativasAminas Vasoativas

• HistaminaHistamina

• Principal mediador de fase aguda

• Pulmão, Pele, TGI

• Mastócitos, Plaquetas e Basófilos

• Trauma, Frio, Calor, RI, SC (C3a e C5a), CK

(IL-1, IL-8)

Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios

• HistaminaHistamina

• Dilatação Arteriolar e Permeabilidade

Vascular (Vênulas) (R-H1)

• Constrição de grandes aa

• Contração Íleo, Brônquios, Útero

• Redução de Fluxo de Ar Asma

• Anafilaxia na gravidez - Aborto

Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios

• HistaminaHistamina

• Tríplice reação de Lewis

• Eritema, Pápula, Vermelhidão

Circundante

• Prurido

Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios

• Aminas VasoativasAminas Vasoativas

• SerotoninaSerotonina

• Ações semelhantes à Histamina

• Plaquetas e Mastócitos (roedores)

• Plaquetas agregam (colágeno, trombina,

Ag-Ac)

Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios

• Sistema ComplementoSistema Complemento

• Componentes Inativos (C1 a C9)

• Clivagem C3: Clássica ou Alternativa

• C3a, C5a (C4a)

• Anfilatoxinas

• VD, Permeabilidade Vascular

(Histamina - Mastócitos)

Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios

• Sistema ComplementoSistema Complemento

• C5a

• Quimiotático (neutrófilos, monócitos,

eosinófilos, basófilos)

• Adesão endotélio (ativa leucócitos, avidez

das integrinas)

• C3b

• Opsoninas (Fagocitose por Neutrófilos/Mg)

Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios

• Sistema Cinina - Peptídios VasoativosSistema Cinina - Peptídios Vasoativos

• BradicininaBradicinina

• Efeitos semelhantes à HistaminaEfeitos semelhantes à Histamina

• VD (PGIVD (PGI22 e NO) e NO)

• Contração m. liso Intestino / Útero)Contração m. liso Intestino / Útero)

• DorDor

Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios

• Sistema de CoagulaçãoSistema de Coagulação

• Ativação de Ativação de TrombinaTrombina

• Formação de Formação de FibrinaFibrina

• TrombinaTrombina - - Aderência Leucocitária,

Proliferação de Fibroblastos

Coágulo de FibrinaCoágulo de Fibrina

Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios

• Sistema Fibrinolítico – Sistema Fibrinolítico – Contrabalança

Cascata de Coagulação clivando Fibrina

• Plasmina

• Lise do coágulo

• Produtos de Degradação de Fibrina (

• Cliva C3 (C3a)

Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios

• Metabólitos do AAMetabólitos do AA

• Eicosanóides - PGs, TXs e LTsEicosanóides - PGs, TXs e LTs

• Não são encontrados pré-formados

• 1930: sêmen – contração uterina

• Próstata - Prostaglandinas

• Família de compostos

• Muitos tecidos

Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios

• Metabólitos do AAMetabólitos do AA

• Principal Fonte: Ácido Araquidônico

• Esterificado fosfolipídios membrana

• Ativação de PLA2

• Plaquetas – Trombina

• Neutrófilos – C5a

• Fibroblastos - Bradicinina

Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios

• Metabólitos do AAMetabólitos do AA

• Ativação de PLA2

• Mastócitos – Reações Ag-Ac

• Lesão Celular – Trauma, Queimadura

• AA livre substrato para:

• COX (PGs e TX)

• Lipoxigenases (LT)

Metabólitos do Ácido AraquidônicoMetabólitos do Ácido Araquidônico

Isoformas da COXIsoformas da COX

COX-1COX-1

• Constitutiva

• Mucosa gástrica,

plaquetas, rins,

endotélio vascular

• Pequenas

quantidades de PGs

• Homeostase

• Não inibida por GC

COX-2COX-2

• Induzida

• Neutrófilos, monócitos,

macrófgos, cels endoteliais

• CK, LPS, ERRO

• Grandes quantidades de PGs

• Sítios Inflamatórios

• Inibida por GC

Isoformas da COXIsoformas da COX

• COX-3

• Produto do gene da COX-1

• Córtex cerebral (humano, cães)

• Paracetamol, Dipirona – Inibição Seletiva

• Aspirina, diclofenaco – Inibição Potente

Isoformas da COXIsoformas da COX

• COX-3

• Paracetamol – inibe COX cerebral

• Desenvolvimento de analgésico potentes

(opióides)

• Expressão de COX-3 fisiológicas e

patológicas

ESTÍMULOS FISIOLÓGICOSESTÍMULOS FISIOLÓGICOS

COX-1COX-1TXATXA22 PGI PGI22 PGE PGE22

PLAQ. ENDOTÉLIO RINSPLAQ. ENDOTÉLIO RINS ESTÔMAGOESTÔMAGO

ESTÍMULOS ESTÍMULOS INFLAMATÓRIOSINFLAMATÓRIOS

COX-2 COX-2 PROTEASES PGs PROTEASES PGs OUTROS MEDIADORESOUTROS MEDIADORES

INFLAMAÇÃOINFLAMAÇÃO

Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios

• Produtos da via da COXProdutos da via da COX

• Plaquetas - TXA2

• Endotélio - PGI2

• Macrófagos - PGE2

• Mastócitos - PGD2

Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios

• Ações dos ProstanóidesAções dos Prostanóides

• TXA2 (TP)

• VC

• Agregação Plaquetária

• PGI2 (IP)

• VD

• Inibe Agregação Plaquetária

• Inibe Liberação de Renina

Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios

• Ações dos ProstanóidesAções dos Prostanóides

• PGE2 (EP 1, 2, 3)

• Broncoespasmo

• Broncodilatação

• VD

• Secreção de muco

• Contração útero gravídico e TGI

Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios

• Ações dos ProstanóidesAções dos Prostanóides

• PGD2 (DP)

• VD

• Inibe agregação plaquetária

Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios

• Prostanóides x InflamaçãoProstanóides x Inflamação

• PGE2, PGI2 e PGD2PGE2, PGI2 e PGD2

• VD e sinergismo com Histamina/Bradicinina

(arteríolas pré-capilares)

• Potencializam PV (perm. Vasc) da

Histamina/Bradicinina (vênulas pós-capilares)

• Ação VD combinada – Eritema e Fluxo

Sanguíneo

Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios

• Prostanóides x InflamaçãoProstanóides x Inflamação

• Limiar da dor

• Sensibilizam fibras C aferentes

• Potencializam efeito álgico de

bradicinina

• Hiperalgésicas

• PGE: febre

Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios

• Prostanóides x InflamaçãoProstanóides x Inflamação

• Ações AI

• Liberação de enzimas lisossomais e

geração de espécies reativas do O2

(neutrófilos)

• Liberação de histamina (mastócitos)

• Inibe ativação de Mg e produção de CK

Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios

• Leucotrienos x InflamaçãoLeucotrienos x Inflamação

• LTB4 (Neutrófilos)

• Quimiotático (Neutrófilos e Macrófagos)

• Regulação Crescente das Moléculas de

Adesão (Neutrófilos)

• Liberação de CK

Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios

• Leucotrienos x InflamaçãoLeucotrienos x Inflamação

• LTC4, LTD4 e LTE4 (SRS-A) (Eosinófilos,

Mastócitos, Macrófagos)

• Espasmógeno

• Secreção de Muco

• Condutância das Vias Áereas

FebreFebre

Temperatura Normal (Hipotálamo)

Equilíbrio perda x produção de calor

LPS

IL-1/TNF (Macrófagos)

PGE2 (Hipotálamo)

Febre

Calor, Frio, Lesão, Infecção

IL-1/IL-6 (Macrófagos)

PGF2 (Hipotálamo)

Febre

CRF (Estimula Centro Termorregulador)

IL-8