HISTAMINA E AGENTES ANTI-HISTAMÍNICOSHISTAMINA

N

N

CH2CH2NH2

H

12

3 4

5

Tautômero N1-H

12

Molécula neutra predomina o tautômero N1-H

Tautômero N3-H

5

432

1N

N

CH2CH2NH3

H

12

pH = 7 (cátion monovalente) predomina o tautômero N3-H

Histamina = 5-imidazoletilamina

Obtida por síntese em 1907 por WINDAUS e VOGT

FUNÇÃO BIOLÓGICA descoberta em 1910, depois de isolada por BARGER e DALE do esporão de centeio

DALE e LAIDLAW em 1910 e 1911 comprovaram sua importância em diversos processos fisiológicos, evidenciando sua CAPACIDADE DE ESTIMULAR a CONTRAÇÃO de DIVERSOS MÚSCULOS LISOS e produzir intensa VASODILATAÇÃO em animais

Em 1927, BEST, DALE, DUDLEY e THORPE isolaram a histamina de tecidos: hepático e pulmonar frescos, evidenciando sua ocorrência natural

Na mesma época, LEWIS e cols. demonstraram que UMA CERTA SUBSTÂNCIA H era LIBERADA DE CÉLULAS DA PELE por estímulos nocivos que incluíam a REAÇÃO ANTÍGENO -ANTICORPO

O próprio DALE em 1929 defendeu a hipótese de que a SUBSTÂNCIA H SERIA A HISTAMINA

Demonstrou que uma REAÇÃO ANAFILÁTICA LOCAL (Tipo I) resultava da REAÇÃO ANTÍGENO –ANTICORPO NO TECIDO SENSIBILIZADO e

que a HISTAMINA poderia estar envolvida nesta reação.

REAÇÕES DO TIPO I (OU DE HIPERSENSIBILIDADE): IMEDIATA OU TARDIA, podem ser desencadeadas por uma combinação de eventos:

Pólen de gramíneasProdutos de ácaros mortos

Certas substâncias alimentaresAlguns fármacos

Agentes físicos: calor ou frio

Desencadeiam a produção de

anticorpos do tipo IgE

Que se fixam aos mastócitos nos vasos e

aos eosinófilos no pulmão

Contato subseqüente com o mesmo material PROVOCA LIBERAÇÃO DE HISTAMINA

e enzimas vasoativas

Produzindo efeitos localizados (FEBRE DO FENO; ASMA BRÔNQUICA; URTICÁRIA) ou

generalizados: CHOQUE ANAFILÁTICO

As evidências de que a histamina ATUAVA EM PELO MENOS DOIS RECEPTORES surgiram quando VÁRIOS AGONISTAS DA HISTAMINA FALHARAM EM REPRODUZIR TODAS AS SUAS AÇÕES

Com a introdução por BOVET et al na década de 1930 dos PRIMEIROS ANTI-HISTAMÍNICOS (H1), ficou claro que havia pelo menos DOIS TIPOS DE RECEPTORES (H1 e H2) para a histamina,

pois DETERMINADAS AÇÕES DA HISTAMINA (produção de suco gástrico por ex.) NÃO ERAM ANTAGONIZADAS POR ESTES ANTI-HISTAMÍNICOS H1.

Em 1983 ARRANG et al forneceram evidências sobre a existência de um TERCEIRO RECEPTOR (H3) para a histamina

PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DA HISTAMINA

Causa VASODILATAÇÃO DAS VÊNULAS PÓS-CAPILARES podendo torná-las permeáveis a fluídos e proteínas plasmáticas que extravasando, acarreta EDEMA (receptores H1)

DILATA OS VASOS SANGUÍNEOS CEREBRAIS (dor de cabeça)

Estimula a CONTRAÇÃO DA MUSCULATURA LISA DE DIVERSOS ÓRGÃOS tais como intestino, brônquios, útero e vasos (receptores H1)

Estimula a SECREÇÃO DO SUCO GÁSTRICO PELO ESTÔMAGO (úlcera) (receptores H2)

ACELERA OS BATIMENTOS CARDÍACOS (receptores H2)

Está implicada nos FENÔMENOS ALÉRGICOS E NO CHOQUE ANAFILÁTICO (receptores H1)

ANTAGONISTAS DA HISTAMINA

Os efeitos da histamina liberada podem ser minimizados de diversas maneiras:

1. ANTAGONISTAS FISIOLÓGICOS (Uso de adrenalina no choque anafilático)

2. ANTAGONISTAS DA HISTAMINA NOS RECEPTORES H1; H2 e H3

RECEPTORES HISTAMÍNICOS

RECEPTORES DISTRIBUIÇÃO ANTAGONISTAS

H1 Músculo liso Endotélio Anti-histamínicos clássicos Cérebro

H2 Mucosa gástrica Músculo cardíaco Cimetidina, Ranitidina Mastócitos Cérebro H3 Pré-sinápticos: Tioperamida Cérebro Iodofenpropit Plexo mioentérico (usados como ferramentas de pesquisa)

INTERAÇÃO DA HISTAMINA E AGONISTAS NOS RECEPTORES H1 E H2

Receptor H1 Receptor H2

Interações de ligação da histamina nos receptores H1 e H2

REA para agonistas no receptor H1

REA para agonistas no receptor H2

TOPOGRAFIA DOS RECEPTORES

ANTAGONISTAS DA HISTAMINA NOS RECEPTORES H1

Introduzidos por BOVET e colaboradores na década de 1930

São conhecidos também como ANTI-HISTAMÍNICOS H1 (clássicos, antialérgicos ou de primeira geração)

São responsáveis por ANTAGONIZAR AS AÇÕES VASCULARES DA HISTAMINA

Os RECEPTORES H1 da histamina estão principalmente ENVOLVIDOS COM PROCESSOS ALÉRGICOS E INFLAMATÓRIOS

(Rang, 2001, pág. 173-176).

RELAÇÃO ESTRUTURA QUÍMICA E ATIVIDADE BIOLÓGICA (SAR OU REA) NO RECEPTOR H1

Nitrogênio terminal deve apresentar-se CARREGADO POSITIVAMENTE com pelo menos UM PRÓTON LIGADO. Sais de amônio quaternário são menos ativos;

DERIVADOS DIMETÍLICOS (R”; R’”) possuem ATIVIDADE MAIS INTENSA;

CADEIA ALQUÍLICA entre o cátion e o anel heteroaromático DEVE SER FLEXÍVEL;

CADEIA ALQUÍLICA entre X e N, para atividade ótima, DEVE POSSUIR 2 ÁTOMOS DE CARBONO;

CH2 CH2 NHXR

R'

R"

R"'

CH2 CH2 NHXR

R'

R"

R"'

O ANEL HETEROAROMÁTICO (R; R’) NÃO PRECISA SER IMIDAZÓLICO;

ATIVIDADE ÓTIMA é obtida quando R e R’ SÃO AROMÁTICOS;

A introdução de GRUPOS COM EFEITO INDUTIVO -I na posição para da fenila R, ACENTUA A POTÊNCIA;

RELAÇÃO ESTRUTURA QUÍMICA E ATIVIDADE BIOLÓGICA (SAR OU REA) NO RECEPTOR H1

AÇÕES FARMACOLÓGICAS DOS ANTI-HISTAMÍNICOS H1

Estão ligadas ao BLOQUEIO DE DETERMINADAS AÇÕES DA HISTAMINA no receptor H1

DIMINUEM A CONTRAÇÃO INDUZIDA pela histamina na musculatura lisa de brônquios, intestino e útero;

INIBEM O BRONCOESPASMO induzido pela histamina na cobaia in vivo, porém, no ser humano são de POUCO VALOR no BRONCOESPASMO ALÉRGICO;

REDUZEM O AUMENTO DA PERMEABILIDADE VASCULAR causado pela histamina, portanto são úteis nos processos alérgicos e inflamatórios.

Algumas ações desses fármacos NÃO ESTÃO RELACIONADAS AO BLOQUEIO DOS RECEPTORES H1

Podem ser devidas a efeitos antagonistas em OUTROS RECEPTORES como os da SEROTONINA, α1-ADRENÉRGICOS, MUSCARÍNICOS, tanto na periferia quanto no SNC

Estes efeitos conhecidos como “efeitos colaterais” podem ser CLINICAMENTE ÚTEIS.

Alguns são SEDATIVOS FORTES como a PROMETAZINA.

Outros são ANTIEMÉTICOS e usados na prevenção da CINETOSE

Ou outras causas de náuseas, por ex. aquelas associadas com vertigens (distúrbios do labirinto) (ações antagonistas dos receptores muscarínicos): CICLIZINA, DIMENIDRINATO E CINARIZINA

A CIPROEPTADINA e a BUCLIZINA são ANTAGONISTAS DA SEROTONINA, assim são potentes estimulantes do apetite, além de atuarem como antagonistas dos receptores H1

A CLORFENIRAMINA é potente antagonista dos receptores H1 com leve ação sedativa sobre o SNC

Antagonismo seletivo sobre os receptores H1 e sem ação sedativa sobre o SNC (não atravessam a barreira hematoencefálica):

MEQUITAZINA, ASTEMIZOL (proibido pela ANVISA), TERFENADINA (proibido pela ANVISA), FEXOFENADINA: Metabólito

ativo da Terfenadina, LORATADINA e CETIRIZINA: Metabólito ativo

da Hidroxizina. (anti-histamínicos H1 de 2ª. Geração)

EFEITOS INDESEJÁVEIS

Estes efeitos dependem até certo ponto da finalidade para a qual o fármaco está sendo utilizado.

Efeitos sobre o SNC são indesejáveis quando se quer efeitos estritamente periféricos

Quando se QUER AÇÕES SEDATIVAS; são INDESEJÁVEIS ALGUNS EFEITOS SOBRE O SNC como tonturas, tinido, fadiga, fraqueza, depressão, incoordenação, delírio, etc.

Quando se QUER AÇÕES ANTIEMÉTICAS: Algumas AÇÕES ANTIMUSCARÍNICAS periféricas são sempre indesejáveis como o ressecamento da boca, constipação e retenção urinária

Obs. (ver detalhes em Penildon, 4ª. Ed. 1994, pág. 551-554).

CLASSIFICAÇÃO

Os anti-histamínicos H1 apresentam SEMELHANÇA ESTRUTURAL COM A HISTAMINA.

CH2 CH2 NHXR

R'

R"

R"'

Na estrutura ao lado dependendo do (X) eles podem ser classificados em:

ETANOLAMINAS (X = oxigênio)ETILENODIAMINAS (X = nitrogênio)ALQUILAMINAS (X = carbono)PIPERAZINAS (X = núcleo piperazínico)FENOTIAZINAS (X = núcleo fenotiazínico)

DERIVADOS DA ETANOLAMINA

R O CH2CH2 NCH3

CH3

Além de ANTIALÉRGICA:

Sedação intensa, que pode ser aproveitada terapeuticamente

Atividade antiemética (anticinetose) e antiparkinsoniana

R =

DIFENIDRAMINA (Benadryl) ou DIMENIDRINATO (Dramin)

(sal 8-cloroteofilínico da difenidramina)

N

Cl

R =

CARBINOXAMINA (Clistin, Novo Naldecon)

Sedação leve a moderada

Usada como antialérgica e descongestionante nasal em associações com analgésicos e estimulantes adrenérgicos.

DERIVADOS DA ETILENODIAMINA

N

NR

CH2CH2 NCH3

CH3

CH2CH2CH3O

R = R =

TRIPELENAMINA (Alergitrat)

MEPIRAMINA ou PIRILAMINA (Neo-Antergan, Fluviral)

Sedação moderada

Em associações, como antialérgicos

DERIVADOS DAS ALQUILAMINAS

N

R

NCH3

CH3

R = Cl CLORFENIRAMINA

(DEXCLORFENIRAMINA)

R = HFENIRAMINA

R = Br BROMOFENIRAMINA

(DEXBROMOFENIRAMINA)

Sedação leve

Isolados ou em associações, como antialérgicos

Maleato de dexclorfeniramina

Polaramine, Histamin

DERIVADOS DA PIPERAZINA

N

R

N R'

CICLIZINA (Marzine)

R = H

R’= CH3

Provocam Sedação de leve a moderada

CICLIZINA usada principalmente como antinauseante nos enjôos de viagem (cinetose) (atividade antimuscarínica)

HIDROXIZINA eficiente no controle da urticária crônica e do prurido.

A CARBOXILAÇÃO do álcool primário da cadeia lateral forma a CETIRIZINA principal metabólito da hidroxizina biologicamente ativo, com menor incidência de efeitos sobre o SNC.

HIDROXIZINA (Antagon)

R = Cl

R’= CH2CH2OCH2CH2OH

N

R

N R'

BUCLIZINA (Histalon, Postafen)

CH2 C CH3

CH3

CH3

CH2CH CH

R = H

R’ =

CINARIZINA (Stugeron)

R = Cl

R’ =

Provocam Sedação de leve a moderada

BUCLIZINA eficiente como anti-histamínica em processos alérgicos e como estimulantes do apetite (efeito antagonista da serotonina)

CINARIZINA é especialmente utilizada como vasodilatador cerebral na insuficiência vascular periférica e cerebral, causada pela arteriosclerose.

Usada também em distúrbios do equilíbrio (Labirintopatias)

DERIVADOS FENOTIAZÍNICOS

S

N

CH2CHN(CH3)2

CH3

PROMETAZINA (Fenergan)

Sedação intensa

Usada em distúrbios alérgicos, como antiemético e como adjuvante à anestesia geral (efeito antimuscarínico)

DIVERSOS

CH2

N

N

NH N CH2CH2 OCH3

ASTEMIZOL (Hismanal)(2ª. Geração)

Decreto da ANVISA de 2001 Proibe sua venda no Brasil

Sem efeitos sobre o SNC, portanto não provoca sonolência

Eficaz em manifestações alérgicas diversas como rinites, espirros, rinorréia, conjutivite, urticária, prurido e angioedema

Conforme FDA pode causar morte por arritmias cardíacas:

1. Quando tomado em doses acima da recomendada

2. Ou simultâneamente com outros fármacos como a eritromicina, cetoconazol, itraconazol, quinolonas, etc.

O Laboratório Farmacêutico Janssen teve seus produtos a base de astemizol retirados do mercado

LORATADINA (Loralerg)(2ª. Geração)

N

Cl

N

COOC2H5

N

CIPROEPTADINA (Alergil, Periatin)

Sem efeitos sobre o SNC

Anti-histamínico tricíclico com rápido início de ação e ação prolongada.

indicada no tratamento sintomático de manifestações alérgicas diversas: rinite, espirros, rinorréia, urticária, prurido, angioedema e como adjuvante em reações anafiláticas

Sedação moderada

Eficaz especialmente na urticária do frio (alergia cutânea ao frio) e dermatite alérgica

Apresenta atividade anti-serotoninérgica

Muito usada como estimulante do apetite.

ANTAGONISTAS DA HISTAMINA NO RECEPTOR H2

A histamina AGE EM TRÊS RECEPTORES (H1; H2 e H3).

O receptor H2 é importante no PROCESSO DE SECREÇÃO DO ÁCIDO GÁSTRICO

Quando um programa de estudo para a OBTENÇÃO DA CIMETIDINA começou em 1964, o tratamento da ÚLCERA PÉPTICA era insatisfatório.

ÚLCERAS GÁSTRICAS: Erosões localizadas nas membranas mucosas do estômago ou do duodeno, agravadas principalmente pelo ácido gástrico produzido.

O ÁCIDO GÁSTRICO (HCl) é liberado no estômago PELAS CÉLULAS PARIETAIS que são inervadas com nervos do SNA.

Esôfago

Estômago

Antro

Duodeno

Células Parietais

Acetilcolina Gastrina Histamina

Células Parietais

HCl

Olfato

Visão

Alimento

Gatilho para o ESTÍMULO e LIBERAÇÃO de ACETILCOLINA, GASTRINA e/ou HISTAMINA

A LIBERAÇÃO DO ÁCIDO GÁSTRICO poderia ser bloqueada por antagonistas da acetilcolina, gastrina e da histamina.

• Os ANTICOLINÉRGICOS SÃO POUCO ESPECÍFICOS podendo atuar em outras partes do corpo causando sérios efeitos colaterais.

• Os estudos com ANTAGONISTAS DA GASTRINA NÃO FORAM PROMISSORES e os anti-histamínicos clássicos falharam no tratamento das úlceras.

Estes resultados LEVARAM A UM PROGRAMA PARA A SÍNTESE DE COMPOSTOS ANTI-HISTAMÍNICOS que fossem EFICAZES NO BLOQUEIO DA LIBERAÇÃO DO SUCO GÁSTRICO.

1. A histamina ao se AJUSTAR (ENCAIXAR) em seu receptor H2 induz uma MUDANÇA NA FORMA (molde) que promove a ativação do receptor (encaixe induzido)

2. Um antagonista deveria apresentar um GRUPAMENTO EXTRA que permitisse a LIGAÇÃO ADICIONAL EM OUTRO SÍTIO, e impedisse a mudança na forma do receptor, necessária para a ativação.

Possíveis interações da histamina e de um antagonista com o receptor H2

HN

NCH2CH2 NH3

Histamina

HN

NCH2CH2 NH3

Receptor inativo Ajuste indutor: receptor ativado

HN

NCH2CH2 NH3

grupo extra

Receptor inativo

HN

NCH2CH2 NH3

Ajuste sem indução: receptor inativo

Inicialmente as pesquisas se concentraram no estudo deste sítio de ligação hidrofóbico adicional no receptor e depois o foco das pesquisas foi para o grupo α-NH3

+.

Entendeu-se que diferentes grupos polares poderiam ligar-se no mesmo sítio receptor que o grupo NH3

+ sem desencadear a atividade.

E foi deste estudo que o primeiro bloqueador foi encontrado: Nα –guanilhistamina

N

HN

CH2CH2NH CNH2

NH2

N

HN

CH2CH2NH CNH2

NH2

N

HN

CH2CH2NH CNH2

NH2

N

HN

CH2CH2NH CNH2

NH2

Grupo amino foi substituído pelo guanidínico

N-GUANILHISTAMINA

A Nα-guanilhistamina é na realidade um ANTAGONISTA MUITO FRACO, sendo considerada nos últimos estudos como AGONISTA PARCIAL

Ela ativa o receptor H2, mas não na mesma extensão que a histamina.

POR ESTAR LIGADA AO RECEPTOR ELA PREVINE A HISTAMINA DE LIGAR-SE, assim impede a completa ativação do receptor (menor quantidade de ácido gástrico é liberada).

A questão era QUAL(IS) PARTE(S) DA Nα-GUANILHISTAMINA era realmente necessária para o efeito antagonista ?

Várias ESTRUTURAS GUANIDÍNICAS FORAM SINTETIZADAS SEM O ANEL IMIDAZÓLICO,

porém nenhuma apresentava a tão esperada atividade antagonista, demonstrando que ambos: ANEL IMIDAZÓLICO E O GRUPO GUANIDÍNICO pareciam ser indispensáveis.

A CARGA NO GRUPO GUANIDÍNICO PODE ESPALHAR-SE NUM ARRANJO PLANAR NOS TRÊS NITROGÊNIOS e isto favorece a ligação por pontos adicionais

1. Sugerindo uma INTERAÇÃO COM UM OUTRO SÍTIO LIGANTE (sítio de ligação antagonista) o qual não é atingido pela histamina ou por agonistas.

2. O análogo Nα-guanilhistamina com seu grupo funcional poderia atingir ambos os sítios, e isto poderia explicar a atividade agonista parcial.

Possível modo de ligação da Nα-guanilhistamina

Ligação da Histamina e de agonistas por um único modo

NH

C NH2

H2N

N

HNCH2

CH2

Sítio de ligaçãoantagonista

N

HNCH2

CH2 NH

C

H2N

NH2

Sítio de ligaçãoantagonista

Sítio de ligaçãoagonista

Sítio de ligaçãoantagonista

N

HNCH2

CH2 NH3

Sítio de ligaçãoantagonista

Sítio de ligaçãoagonista

N

HNCH2

CH2 NH3

As pesquisas iniciais indicavam que a SUBSTITUIÇÃO DE UM OU DOS DOIS GRUPOS AMINOS TERMINAIS resultavam em POBRE ATIVIDADE ANTAGONISTA sugerindo que estes grupos eram essenciais para esta atividade.

Disto supôs-se que o GRUPO GUANIDÍNICO CARREGADO interagia no RECEPTOR ANTAGONISTA

com um RESÍDUO DE CARBOXILATO CARREGADO,

Através de DUAS PONTES DE HIDROGÊNIO.

Proposta de interação do grupo guanidínico com o receptor

Na seqüência a CADEIA CARBÔNICA foi também ESTENDIDA de DOIS para TRÊS CARBONOS e a ESTRUTURA GUANIDÍNICA foi substituída pela ESTRUTURA DA ISOTIOURÉIA.

1. A ATIVIDADE ANTAGONISTA AUMENTOU NA ESTRUTURA GUANIDÍNICA e diminuiu na estrutura da isotiouréia.

2. AINDA PERSISTIA A ATIVIDADE AGONISTA PARCIAL.

Estrutura guanidínica Estrutura isotiouréia

DESENVOLVIMENTO DA BURIMAMIDA

COMO REMOVER COMPLETAMENTE A ATIVIDADE AGONISTA PARCIAL para conseguir compostos com atividade antagonista pura?

ATÉ O MOMENTO SABIA-SE QUE:

1. A atividade AGONISTA da HISTAMINA dependia do ANEL IMIDAZÓLICO e da FUNÇÃO AMINO CARREGADA

2. Que estas interagiam com o receptor por pontes de hidrogênio e ligação iônica, respectivamente

3. Nas estruturas dos análogos vistos (Nα-guanilhistamina) a INTERAÇÃO PELA CADEIA LATERAL (grupo guanidínico, por exemplo):

Parecia envolver mais UMA QUELAÇÃO por pontes de hidrogênio do que uma LIGAÇÃO IÔNICA como visto na histamina.

Seria NECESSÁRIO que os GRUPOS AMINOS TERMINAIS estivessem CARREGADOS como na histamina?

O que poderia acontecer se o GRUPO GUANIDÍNICO FORTEMENTE BÁSICO fosse SUBSTITUÍDO por um GRUPO NEUTRO?

Muitos grupos funcionais (em substituição ao grupo guanidínico) foram ensaiados e os MELHORES RESULTADOS foram conseguidos com o GRUPO TIOURÉIA.

HN

NCH2CH2CH2 NH C

NH2

S

Grupo Tiouréia(Neutro)

NENHUMA ATIVIDADE AGONISTA, porém muito fraca atividade antagonista.

O grupo GUANIDÍNICO e TIOUREIA só se DIFERENCIAM em relação à BASICIDADE de um deles (guanidínico),

pois AMBOS são PLANARES, SIMILARES NO TAMANHO e podem fazer PONTES DE HIDROGÊNIO

1. Assim, GRUPOS NEUTROS poderiam ligar-se a SÍTIOS ANTAGONISTAS e não em sítios agonistas:

Poderíamos então supor que SÍTIO AGONISTA envolve uma LIGAÇÃO IÔNICA,

Ao passo que SÍTIO ANTAGONISTA envolve LIGAÇÕES COM HIDROGÊNIO.

Assim, o AUMENTO DA CADEIA CARBÔNICA PARA 4 carbonos e

A adição de um GRUPO n-METÍLICO NA PORÇÃO TIOURÉIA levou à obtenção da Burimamida, que se mostrou mais ativa, (100 vezes mais potente que a Nα-guanilhistamina), e

ESPECÍFICA COMO ANTAGONISTA competitiva da histamina no receptor H2.

HN

NCH2CH2CH2CH2 NH C

NHMe

S

BURIMAMIDA

DESENVOLVIMENTO DA CIMETIDINA

APESAR DO SUCESSO DA BURIMAMIDA sua ATIVIDADE ainda era BAIXA por via oral.

Outros compostos foram desenvolvidos, porém todos:

1. ou eram POUCO ATIVOS

2. ou apresentavam EFEITOS COLATERAIS (metiamida: 10 vezes mais ativa que a burimamida, causava danos no rim e granulocitopenia).

HN

NCH2

Me

S CH2CH2 NH C

NHMe

S

METIAMIDA

13 42

Metiltiouréia como da burimamida

Sugeriu-se na época que os EFEITOS COLATERAIS DA METIAMIDA eram ASSOCIADOS AO GRUPO TIOURÉIA (não muito comum na bioquímica do corpo

HN

NCH2

Me

S CH2CH2 NH C

NHMe

S

METIAMIDA

Um ANÁLOGO DA URÉIA e da GUANIDINA foram então sintetizados

Análogo da Uréia Análogo da Guanidina

AMBOS mostraram-se MENOS ATIVOS,

porém o ANÁLOGO DA GUANIDINA MOSTROU SER um ANTAGONISTA PURO.

1. Uma explicação seria que O AUMENTO DA CADEIA (4 UNIDADES) EXTENDE O GRUPO GUANIDÍNICO MAIS LONGE que permite a ligação dele apenas no sítio antagonista

2. Na estrutura guanidÍnica até 3 carbonos ainda persistia uma atividade agonista parcial

Pois permitia a LIGAÇÃO em ambos os sítios: AGONISTA E ANTAGONISTA, como no caso da Nα-guanilhistamina

Sítio de ligaçãoantagonista

N

HNCH2

S CH2

CH2 NH

C

H2N

NH2

Sítio de ligaçãoagonista

N

HNCH2

S CH2

CH2NH

C NH2

H2N

Ligação antagonista

Nenhuma ligação

Sítio de ligaçãoantagonista

Sítio de ligaçãoagonista

N

HNCH2

CH2 CH2

C

NH2

NH2

NH

Ligação antagonista

Ligação agonista

N

HNCH2

CH2 CH2 C

NH2

NH2

NH

Cadeia lateral com 4 unidades

Cadeia lateral com 3 unidades

O problema agora era como MANTER A UNIDADE GUANIDÍNICA e AUMENTAR A ATIVIDADE ANTAGONISTA ?

Supunha-se que:

A BAIXA ATIVIDADE se devia ao fato do GRUPO BÁSICO GUANIDÍNICO SE IONIZAR no pH 7,4.

Como tornar este GRUPO NEUTRO ?

Um estudo SOBRE IONIZAÇÃO DE GUANIDINAS MONOSSUBSTITUÍDAS forneceu importantes dados na obtenção da cimetidina.

Quanto MAIS ELETRONEGATIVO for X (CN ou NO2) menor será a ionização do grupo guanidínico

N

C

H2N NH

H X

H++ N

C

H2N NH2

H X

+

N

C

H2N NH2

H X

+

N

C

H2N NH2

H X+

IONIZAÇÃO DE GUANIDINAS MONOSSUBSTITUÍDAS

1. Assim, SUBSTITUINTES FORTEMENTE RETIRADORES DE ELÉTRONS tornam o grupo guanidina: menos básico e menos ionizável.

2. O GRUPO CIANO e o GRUPO NITRO são particularmente forte retiradores de elétrons.

X = H; Ph; CONH2; OMe; CN; NO2

ANÁLOGOS DA METIAMIDA nitroguanidínico e cianoguanidínico foram sintetizados,

sendo o análogo cianoguanidínico (Cimetidina) mais potente e escolhido para ensaios clínicos.

HN

NCH2

Me

S CH2CH2 NH C

NHMe

N CN

CIMETIDINA(TAGAMET)

O TAUTÔMERO II (imino) é FAVORECIDO porque

1. O grupo CIANO tem um mais FORTE EFEITO RETIRADOR DE ELÉTRONS SOBRE O NITROGÊNIO VIZINHO do que sobre os dois outros nitrogênios mais distantes.

2. Isto faz o nitrogênio vizinho ser menos básico e assim menos disponível para ser protonado.

PROPRIEDADES DA CIMETIDINA

•Antagonista puro do RECEPTOR H2 e inibidor da liberação de ácido gástrico

•NÃO apresenta os EFEITOS COLATERAIS observados na METIAMIDA e mostrou ser MAIS ATIVA do que ela

•IMPEDE também a PENTAGASTRINA (análogo da gastrina) de estimular a liberação do ácido gástrico

•A CIMETIDINA foi o primeiro a ser INTRODUZIDO NO MERCADO EM 1976 pela Smith, Kline and French (SK&F) e por muitos anos foi o produto mais prescrito no mundo até ser substituída pela Ranitidina em 1988.

HN

NCH2

Me

S CH2CH2 NH C

NHMe

N CN

VARIAÇÃO NO ANEL IMIDAZÓLICO DESENVOLVIMENTO DA RANITIDINA

Estudos adicionais em análogos da cimetidina mostraram que o anel imidazólico poderia ser substituído.

Assim o Laboratório Glaxo propôs a substituição do anel imidazólico por

Um anel furano ligado a um substituinte contendo nitrogênio,

Levando a introdução da Ranitidina (Zantac).

4 3

1 O

Me2N SNH NHMe

CHNO2

25Introduzida no mercado em 1981

RANITIDINA

Apresenta MENORES EFEITOS COLATERAIS (não causa impotência) e é 10 vezes mais ativa que a cimetidina.

Em 1988 foi o fármaco mais vendido no mundo.

4 3

1 O

Me2N SNH NHMe

CHNO2

25

RELAÇÃO ESTRUTURA QUÍMICA E ATIVIDADE DA RANITIDINA

O GRUPO NITROCETENOAMINO É ÓTIMO PARA A ATIVIDADE, mas pode ser substituído por outros sistemas -planares capazes de fazer ligações de hidrogênio;

A SUBSTITUIÇÃO DO ÁTOMO DE ENXOFRE (S) POR UM METILENO (CH2) leva a uma diminuição na atividade;

A DISSUBSTITUIÇÃO 2,5 NO ANEL FURANO (como se vê na ranitidina) é o melhor modelo de substituição;

Um METIL NO CARBONO 3 DO ANEL FURANO provoca eliminação da atividade. NO ANEL IMIDAZÓLICO esta mesma substituição aumentava a atividade;

Um METIL NO CARBONO 4 DO ANEL FURANO provoca aumento da atividade. NO ANEL IMIDAZÓLICO esta mesma substituição diminuía a atividade

Estes dois últimos resultados implicam que os ANÉS HETEROCÍCLICOS DA CIMETIDINA e da RANITIDINA parecem NÃO estar INTERAGINDO PELO MESMO CAMINHO COM O RECEPTOR H2.

4 3

1

O

Me2N SNH NHMe

CHNO2

25