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TOXICODINÂMICA

Marcos A. V. Messias

DefiniçãoDefinição: estudo de mecanismos de interação: estudo de mecanismos de interação--ação ação

TOXICODINÂMICA

çç çç çç

dos agentes químicos ou seus produtos com dos agentes químicos ou seus produtos com

células e sítios específicos do organismo células e sítios específicos do organismo

promovendo alterações bioquímicas, promovendo alterações bioquímicas,

morfológicas funcionais (morfológicas funcionais (ação tóxicaação tóxica))morfológicas, funcionais (morfológicas, funcionais (ação tóxicaação tóxica))

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Importância da Toxicodinâmica

Utilização de uma substância visando melhor aproveitamento e maior segurança na exposiçãoProposição de um antídoto através do conhecimento dos mecanismos de açãoControle da exposição

através de alterações metabólicasdesenvolvimento de testes diagnóstico que possam detectar alterações biológicas precoces (prevenção)

Depende deDepende de::

TOXICODINÂMICA - Ação tóxica

•• concentração do agente no ambiente;concentração do agente no ambiente;

•• tempo de exposição ao agente;tempo de exposição ao agente;

•• estado físico (sólidoestado físico (sólido--líquidolíquido--gasoso) do agente;gasoso) do agente;

l bilid d (li hid l bilid d )l bilid d (li hid l bilid d )•• solubilidade (lipo e hidrossolubilidade);solubilidade (lipo e hidrossolubilidade);

•• afinidade por moléculas orgânicas;afinidade por moléculas orgânicas;

•• susceptibilidade individual.susceptibilidade individual.

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CaracterizaCaracteriza--se porse por::

TOXICODINÂMICA - Ação tóxica

•• presença do agente químico ou seus produtos de presença do agente químico ou seus produtos de

biotransformação nos sítios ou órgãos de ação;biotransformação nos sítios ou órgãos de ação;

•• interação com o organismo;interação com o organismo;

d ã d f it tó id ã d f it tó i•• produção de efeito tóxico;produção de efeito tóxico;

•• quebra da homeostase expressa através de sinais quebra da homeostase expressa através de sinais

ou sintomas como os das intoxicações.ou sintomas como os das intoxicações.

TOXICODINÂMICAAgente tóxico

Organismo vivo

Receptoresc ptor s

Sítio ativo Sítio inativo

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Tipos de receptores

Canais iônicos: Ca++, Cl-, K+, Na+: podem ser bloqueados p qpor toxinas.Lípedes: anestésicos locaisEnzimas: ciclooxigenase, colinesterase, etc.Moléculas transportadoras: aminoácidos, colina e glicoseMacromoléculas (DNA RNA): hormônios esteroidais Macromoléculas (DNA, RNA): hormônios esteroidais, glicocorticóides.Proteínas estruturais (citoesqueleto): colchicinaReceptores clássicos

Receptores clássicos

R t l d t í GReceptores acoplados a proteína G

Receptores com canal iônico

Receptores acoplados a enzimas

Receptores intracelulares

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INTERAÇÕES RECEPTORES

TOXICODINÂMICA

• neuroreceptores e neurotransmissores:

- atropina (bloqueio de recept. muscarínicos da acetilcolina-ACh);

- curare (bloqueio de recept. nicotínicos)

Inibição de enzimas - Colinesterase: organofosforados e carbamatos

Methomyl

Carbofuran

Aldicarb

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Interferência no sistema enzimático

TOXICODINÂMICA

• neuroreceptores e neurotransmissores:

- organofosforados (inibição da enzima acetilcolinesteraseacetilcolinesterase na fenda sináptica,com > da ACh)

Inibição de enzimas

Ch b i ibChumbo inibe

ácido delta-aminolevulínico desidratase

coproporfibilinogênio descarboxilase

hemessintetase

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Inibição de enzimas - efeitos do Pb na biossíntese do heme

Succinil CoA

Ácido delta amino levulínicoALA - sintetase

ALA - desidratase PbALAU

Porfobilinogênio

Uroporfobilinogênio

Coproporfirinogênio

Protoporfirinogênio

ALA desidratase

UPG - descarboxilase

CPG - descarboxilase

Pb

PbCPU

Zn++

Protoporfirina IX

Heme

Hemoglobina

Heme - sintetase PbZPP

Fe++

Globina

Interferência nas Membranas

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INTERFERÊNCIA NAS FUNÇÕES MEMBRANAS

Interferência nas Membranas

• membranas excitáveis : - bloqueio fluxo iônico

de sódio (DDT);

- fluidez da membrana

(solventes orgânicos)(solventes orgânicos)

• membranas organelas:

- lisossomas (tetracloreto

de carbono)

Interferências com sistemas enzimáticos

Bloqueio da utilização de O2q ç 2

Cianeto: se liga com Fe+3 do citocromo A3 (enzima da cadeia respiratória) e provoca uma anóxia citotóxica.

Antídoto: NaNO3 e Na2S2O3

Hb (Fe+2) MetHb (Fe+3)

Na2S2O3 + CN tiocianato de sódio

NaNO3

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Toxicodinâmica

Desacoplamento de reações bioquímicasDesacoplamento de reações bioquímicas

Pentaclorofenol (fungicida conhecido como pó da China):

desacoplamento dos ciclos de oxidação e fosforilação,

com conseqüente aumento do metabolismo basal,

aumento do consumo de oxigênio e da produção de

calor.

Sequestro de metais

Toxicodinâmica

Sequestro de metais

Alguns metais são cofatores enzimáticos

Ditiocarbamatos: quela Cu, Ca e Fe.

Dissulfeto de carbono: quela Cu depletaDissulfeto de carbono: quela Cu, depletavitamina B6 e piridoxal fosfato

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Toxicodinâmica

Bloqueio da capacidade transportadora de O2 pela hemoglobinahemoglobina

Monóxido de carbono (formação de carboxihemoglobina)Hb4 + 4 O2 Hb4(O2)4 + 4 CO Hb4(CO)4 + 4 O2

Agentes metemoglobinizantes (nitritos, anilina, dapsona, Agentes metemoglobinizantes (nitritos, anilina, dapsona, nitrobenzeno, óxido nitroso) - formação de metemoglobina

Hemoglobina (Fe+2) Metemoglobina (Fe+3)

Toxicodinâmica

Interferência nas reações gerais da célula

Ação anestésicaClorofórmio, diclorometano, éter: por serem bastante

lipossolúveis, as moléculas desses solventes atravessam a barreira hematoencefálica e se depositam ao redor dos neurônios, atrapalhando a neurotransmissão.

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Interferência nas reações gerais da célula

Toxicodinâmica

Neurotransmissão

Substâncias que agem em receptores, alterando a

neurotransmissão.

Nicotina: estimula receptores nicotínicos

Atropina: bloqueia receptores muscarínicos

ToxicodinâmicaInterferência com DNA e RNA

Formação de metabólitos reativos, eletrofílicos, que

reagem covalentemente com sítios nucleofílicos de

macromoléculas celulares.

fl ból fl ó dAflatoxina: metabólito reativo aflatoxina 2,3-epóxido se

liga ao DNA.

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A diferença do mecanismo de ação (toxicodinâmica) entre os asfixiantes químicos monóxido de carbono (CO) e ácido cianídrico (HCN) é que o:(A) CO impede a chegada de O2 aos tecidos pela formação de carboxiemoglobina, enquanto que o HCN apenas causa diluição de O2 na atmosfera.(B) HCN impede a chegada de O2 aos tecidos, enquanto que o CO impede o aproveitamento de O2 pelas células por meio da inibição da citocromo oxidase.(C) HCN impede o aproveitamento de O2 por causar metemoglobinemia (conversão do Fe2_ em Fe3_), enquanto que o CO liga-se à hemoglobinaimpedindo o transporte de O2.(D) CO causa apenas uma diluição do O2 na atmosfera, enquanto que o HCN impede o aproveitamento de O2 pela célula por meio da inibição da mp p m p p m çcitocromooxidase.(E)) HCN impede o aproveitamento de O2 pela célula por meio da inibição da citocromo oxidase, enquanto que o CO impede a chegada de O2 aos tecidos pela formação de carboxiemoglobina.

Efeito Aditivo (2 + 3 = 5): efeito tóxico final é igual a soma dos efeitos produzidos separadamente

b f f d ( i )

INTERAÇÃO ENTRE AGENTES QUÍMICOS

ex.: carbamato + organofosforado (mesmo mecanismo)

Efeito Sinérgico (2 + 3 = 10): efeito final é maior que os efeitos individuaisex.: etanol + clorofórmio ou tetracloreto de carbono (danos hepáticos).

Potenciação (3 + 0 = 8): um agente tóxico tem seu efeito aumentado por interagir com outro agente que, originalmente, não produziria aqueleinteragir com outro agente que, originalmente, não produziria aquele efeito ex.: isopropanol + clorofórmio ou etanol (danos hepáticos).

ANTAGONISMO: A(4) + B(6) = AB(8)ex.: organofosforado + atropina

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Questão

Freqüentemente estamos expostos a diversos agentes tóxicos

simultaneamente como, por exemplo, nos simples tratamentos de resfriado,

usando ácido acetilsalicílico, anti-histamínicos e antitussígeno; ao

consumirmos água, com pequenas concentrações de praguicidas, metais

pesados e solventes orgânicos e, alimentos, com contaminantes e

substâncias tóxicas naturalmente presentes, além de respirarmos o ar com

fumaça de cigarros e resíduos poluentes automotivos. A exposição a vários

agentes pode ocasionar interações que acarretam efeitos específicos no

organismo, diferentes dos observados em exposições individuais.

I. A exposição simultânea ao radônio e ao cigarro aumenta significativamente o risco de câncer de pulmão.

II. A exposição simultânea do tetracloreto de carbono e p çisopropanol aumenta a hepatotoxicidade causada pelo primeiro.

III. A exposição simultânea do mercúrio com dimercaprol reduz a toxicidade do mercúrio por reação de quelação.q

IV. A ingestão simultânea de álcool com medicamentos ansiolíticos deprime mais acentuadamente o sistema nervoso central do que a ingestão individual.

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(A) adição, antagonismo, sinergismo e potenciação.

(B) potenciação sinergismo antagonismo e adição(B) potenciação, sinergismo, antagonismo e adição.

(C) adição, potenciação, sinergismo e antagonismo.

(D) potenciação, adição, antagonismo e sinergismo.

(E) sinergismo, potenciação, antagonismo e adição.

Questão:

A um paciente com problema de coagulação (trombose) e artrite

reumatóide, o médico prescreveu o anticoagulante varfarina e o

antiinflamatório fenilbutazona. O quadro clínico foi controlado de

forma satisfatória mas, recentemente, o paciente começou a

queixar-se de dores nas articulações. O médico aumentou a dose

de antiinflamatório e o paciente passou a apresentar hemorragias.

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a) Sabendo-se que a varfarina e a fenilbutazona ligam-se a proteínas plasmáticas, qual a razão para o aparecimento das hemorragias?

b) As hemorragias do paciente foram controladas pela b) As hemorragias do paciente foram controladas pela redução da dose de varfarina mas, após algum tempo, com a manutenção da dose alta de fenilbutazona, constatou-se o aparecimento de úlcera péptica. Explique o aparecimento dessa úlcera.

c) Considerando o mecanismo de aparecimento dessa úlcera c) Considerando o mecanismo de aparecimento dessa úlcera péptica, qual o medicamento que o médico poderia ter associado como coadjuvante do tratamento, a fim de preveni-la? Justifique o uso de tal medicamento.