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A RELAÇÃO DO GRAU NUCLEAR E O TAMANHO TUMORAL... Cambruzzi et al. ARTIGOS ORIGINAIS

170 Revista da AMRIGS, Porto Alegre, 52 (3): 170-175, jul.-set. 2008

A relação do grau nuclear e o tamanho tumoral nocarcinoma renal de células claras de estágio I e II

Association of nuclear grade and tumor size instage I and II clear cell renal carcinoma

ARTIGOS ORIGINAIS

Recebido: 27/6/2008 – Aprovado: 28/8/2008

RESUMO

Introdução: O carcinoma de células renais é reconhecido como uma família de carci-nomas que são originados do epitélio dos túbulos renais. Estes carcinomas apresentamdiferentes achados morfológicos e originam-se através de diferentes lesões genéticas. Apro-ximadamente três quartos de todos os carcinomas renais são carcinomas de células claras.Se a cirurgia é a principal forma de tratamento, o estágio é o principal determinante doprognóstico. Entre grupos individuais de estadiamento, o grau nuclear, o tamanho do tu-mor, a invasão vascular e do tecido adiposo perirrenal e a presença de metástases são osprincipais fatores prognósticos. Metodologia: Com o objetivo de estimar a associaçãoentre o sistema de graduação nuclear e o tamanho tumoral, os autores descrevem 35 casosde carcinoma renal de células claras em estágio I e II. Todos os pacientes foram submeti-dos a nefrectomia radical ou parcial entre 2002 e 2006. Resultados: O grau histológico 1foi encontrado em 9 casos (25,7%), o grau 2 em 19 casos (54,3%), o grau 3 em 3 casos(8,6%) e o grau 4 em 04 casos (11,4%). O tamanho tumoral médio foi de 6,3cm, havendo12 casos no grupo T1a (34,3%), 9 casos no grupo T1b (25,7%) e 14 casos no grupo T2(40%). Conclusão: Os dados encontrados mostraram que o grau nuclear segundo Fuhr-man está associado ao tamanho tumoral (p=0,0001). Esta associação poderia ser utilizadana estratificação de pacientes em grupos prognósticos individuais para o desenvolvimen-to de condutas clínicas pertinentes.

UNITERMOS: Neoplasias Renais, Carcinoma de Células Renais, Estadiamento de Neo-plasias, Adenocarcinoma de Células Claras.

ABSTRACT

Introduction: Renal cell carcinoma is recognized as a family of carcinomas whicharise from the epithelium of the renal tubules. These carcinomas have distinct morpholo-gic features and arise through different genetic lesions. Approximately three quarters ofall renal cell carcinomas are clear cell carcinomas. As surgery is the main treatment,tumor stage is the main determinant of prognosis. Within individual stage groups, nucleargrade, tumor size, vascular and perinephric fat invasion and metastases are the mainprognostic factors. Methodology: To determine the association between the nuclear gra-ding system and tumor size, the authors reviewed 35 cases of clear cell renal carcinomastages I and II. All patients underwent radical or partial nephrectomy between 2002 and2006. Results: Histological grade 1 was found in 9 cases (25.7%), grade 2 in 19 cases(54.3%), grade 3 in 3 cases (8.6%) and grade 4 in 4 cases (11.4%). The mean tumor sizewas 6.3 cm, with 12 cases in the T1a stage, 09 cases in T1b stage, and 14 cases in the T2stage. Conclusion: Our data showed that nuclear grading according to Fuhrman is asso-ciated with tumor size (p=0.0001). This association could be useful in the stratification ofpatients into individual prognostic groups for the development of clinical trials.

KEYWORDS: Kidney Neoplasms, Renal Cell Carcinoma, Neoplasm Staging, Clear CellAdenocarcinoma.

EDUARDO CAMBRUZZI – Doutorado.Médico Patologista, Professor Adjunto.CLÁUDIO GALEANO ZETTLER – Dou-torado. Professor Adjunto.EDUARDO WALKER ZETTLER – Dou-torado. Professor Adjunto.GERALDO PEREIRA JOTZ – Pós-Dou-tor. Professor Adjunto.RAFAEL DA ROS MOTTA – Médico Pa-tologista. Médico Residente.EDUARDO DIAS DE OLIVEIRA – Mé-dico.

Universidade Luterana do Brasil – ULBRA.Departamento de Patologia, Rua Miguel Tos-tes, 101, B. São Luís, Rio Grande do Sul,Brasil.

� Endereço para correspondência:Eduardo CambruzziRua Álvaro Alvim, 400 B90420-020 – Porto Alegre, RS – Brazil� (51)3378-2800� [email protected]

I NTRODUÇÃO

O carcinoma renal é uma neopla-sia encontrada com maior freqüênciaem populações de países industriali-zados, geralmente acometendo homens(relação 2:1) com uma idade média de55 a 60 anos. A incidência de bilatera-lidade é de aproximadamente 1%. Ospossíveis fatores associados ao desen-volvimento do carcinoma renal in-cluem o tabagismo, a exposição ao ar-sênico e a hipertensão arterial sistêmi-ca, havendo algumas condições clíni-cas, como a doença de von Hippel-Lin-dau, a doença renal policística na for-ma do adulto e a esclerose tuberosa,que podem estar complicadas por estaneoplasia (1, 2, 3).

O carcinoma renal usualmenteapresenta hematúria (59%), dor noflanco (41%) e massa abdominal (45%)como os achados clínicos mais fre-qüentes, sendo que a investigação clí-nica envolve exames como a ultra-so-nografia e a tomografia computadori-zada. Na maioria dos casos, o examemacroscópico evidencia uma massatumescente amarela cortical bem deli-

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noma renal nos seguintes tipos histo-lógicos: de células claras, de célulasclaras multilocular, papilífero, cromó-fobo, dos ductos coletores de Bellini,medular, associado ao neuroblastoma,de células fusiformes e tubular muci-noso e não classificado (4, 5, 6, 7, 8, 9).

Cerca de 50% dos casos de carci-noma renal de células claras são clas-sificados como estágio I e II e menosde 5% são classificados como estágio4, sendo que o estadiamento patológi-co, o grau nuclear, o tamanho tumorale a invasão vascular e perirrenal estãoentre os principais fatores prognósti-cos (4, 10, 11, 12, 13). Os autores des-crevem 35 casos de carcinoma renalde células claras com o objetivo de es-timar a associação entre grau nucleare tamanho tumoral nesta neoplasia.

M ATERIAL E MÉTODO

Foram avaliados 35 casos distintosde carcinoma renal de células claras doLaboratório de Anatomia Patológica daUniversidade Luterana do Brasil –ULBRA, compreendendo um períodode estudo de 60 meses (entre 2002 e2006). A pesquisa foi aprovada peloComitê de Ética e Pesquisa da ULBRA.A amostra engloba espécimes cirúrgi-cos de nefrectomia total ou parcial,todas previamente fixadas em forma-lina tamponada a 10% e incluídas emparafina. Os casos selecionados foramsubmetidos à técnica histológica con-vencional e corados por hematoxilina-eosina (cortes de 3 micrômetros de es-pessura) para a confirmação diagnós-tica da neoplasia. A amostra incluiuapenas casos de carcinoma renal decélulas claras confinados ao rim, commargens cirúrgicas livres e ausência demetástases no momento da interven-ção cirúrgica. As amostras morfologi-camente compatíveis com as demaisneoplasias primárias e secundárias dorim (segundo os critérios da OMS) fo-ram excluídas do estudo, assim comoos casos de carcinoma de células cla-ras, exibindo invasão do tecido perir-renal, margens cirúrgicas comprome-tidas ou metástases em linfonodos ouà distância. Todos os casos foram rea-

Figura 1 – Carcino-ma renal de célulasclaras comprometen-do o terço médio dorim direito.

Figura 2 – Carcinoma renal de células claras, grau 1 de Fuhrman (hematoxilina-eosina, 100x): padrão de crescimento acinar e células de citoplasma claro e núcleoovóide central.

mitada, com possíveis áreas de necro-se e de hemorragia (2, 4, 5, 6). Exten-são à pelve e invasão da veia renal ou

dos tecidos perirrenais são freqüentesem tumores maiores. A OrganizaçãoMundial da Saúde classifica o carci-




Figura 3 – Carcinoma renal de células claras, grau 2 de Fuhrman (hematoxilina-eosina, 100x): padrão acinar composto por células claras e algumas células de cito-plasma eosinofílico.

Figura 4 – Carcinoma renal de células claras, grau 3 de Fuhrman (hematoxilina-eosina, 100x): perda do padrão arquitetural acinar em áreas de células de citoplas-ma eosinofílico.

valiados por três patologistas, indivi-dualmente e em conjunto, havendouma concordância de 100% entre odiagnóstico prévio e a confirmação dos

casos neste estudo (razão do teste deKappa igual a +1).

O exame macroscópico prévio de-terminou a lateralidade da lesão, a re-

gião anatômica comprometida (estra-tificada em pólo superior, pólo inferior,terço médio e lesões que comprometi-am um pólo e o terço médio concomi-tantemente) e o tamanho do tumor emcentímetros. Em relação ao tamanho dotumor, a amostra foi estratificada emtrês grupos (seguindo a classificaçãopTNM): lesões menores que 4 cm con-finadas ao rim (T1a), lesões medindoentre 4 cm (inclusive) e 7 cm confina-das ao rim (T1b) e lesões medindo aci-ma de 7 cm (inclusive) confinadas aorim (T2). As margens cirúrgicas (ure-teral, radial e vascular), os vasos hila-res e peritumorais e os tecidos perirre-nais/fáscia de Gerota foram avaliadosmacroscopicamente e histologicamen-te, e encontravam-se livres de neopla-sia em todos os casos. A ausência demetástases foi determinada pela ava-liação clínica. O grau nuclear foi de-terminado segundo a classificação deFuhrman. Na avaliação do grau nu-clear, houve uma concordância em90% nos resultados obtidos (razão doteste de Kappa igual a + 0,9).

O Teste do Qui-Quadrado e o Coe-ficiente de Contingência foram utili-zados como testes de análise estatísti-ca, no intuito de estimar a associaçãoentre grau nuclear e tamanho tumoral,sendo considerado um índice de signi-ficância menor que 0,01 (p<0,01).

R ESULTADOS

Na revisão dos 35 casos, houve 24casos comprometendo homens(2,2:1), sendo que a idade mínimacorrespondeu a 45 anos e a máximaa 65 anos, o que determinou umamediana de 62,5 anos e uma médiade 61 anos. Na determinação da to-pografia da lesão, foram encontrados24 casos à direita (68,6%) e 11 casos àesquerda (31,4%), sendo 16 tumoreslocalizados no pólo superior (45,7%),9 tumores no pólo inferior (25,7%), 4lesões de terço médio (11,5%) e 6 ca-sos que comprometiam um pólo renale o terço médio concomitantemente(17,1%).

Em relação ao tamanho tumoral, aslesões variaram de 1,3 cm a 17 cm, de-




terminando um tamanho médio de 6,3cm (+/– 3,7 cm). Doze tumores(34,3%) mediam menos que 4 cm, novetumores (25,7%) mediam entre 4 cm e7 cm e quatorze lesões (40%) mediammais que 7 cm.

A avaliação do grau nuclear deter-minou nove tumores (25,7%) de grau1, dezenove tumores (54,3%) de grau2, três tumores (8,6%) de grau 3 e qua-tro tumores (11,4%) de grau 4.

A relação entre o tamanho tumorale o grau nuclear encontra-se discrimi-nada na Tabela 1. A análise estatísticadeterminou uma associação significa-tiva entre o tamanho do tumor e graunuclear (p=0,0001). O coeficiente decontingência para esta associação foiigual a 0,6771.

D ISCUSSÃO

O tipo células claras é a variantehistológica mais comum do carcinomarenal, correspondendo a 70% dos ca-sos aproximadamente. A maioria dostumores consiste em uma massa corti-cal bosselada única, bem delimitada,ocorrendo com freqüência semelhanteem cada rim. As lesões podem mediracima de 15 cm, embora o número delesões menores esteja aumentando de-vido à utilização mais freqüente deexames de imagem. Áreas de necrose,degeneração cística, hemorragia e cal-cificações podem ser encontradas, as-sim como multicentricidade, a qual fre-qüentemente está associada ao adeno-ma papilar (2, 4, 12, 14, 15). Ao exa-

me macroscópico, o carcinoma de cé-lulas claras é tipicamente amarelo-dou-rado devido à presença de lipídios neu-tros, colesterol e fosfolipídios deposi-tados como vacúolos no citoplasma. Oaspecto claro das células ocorre peladissolução destes lipídios durante oprocessamento histológico. Encon-tram-se também glóbulos hialinos in-tracitoplasmáticos PAS positivos eeventualmente multinucleação. As cé-lulas tumorais encontram-se em meioa um estroma exibindo numerosos va-sos sangüíneos de parede fina em pa-drão sinusoidal. O carcinoma renal decélulas claras origina-se a partir de cé-lulas do epitélio tubular e pode apre-sentar diferentes padrões arquiteturais,sendo que o conhecimento destes éfundamental para evitar erros diagnós-ticos. Os padrões mais comuns são osinusoidal, em ninhos, alveolar, tubu-lar, acinar e papilar. O núcleo podeapresentar forma redonda e uniforme,com cromatina finamente granular ebem distribuída, ou mesmo pode serirregular e de grande tamanho. De-pendendo do grau de diferenciação,o nucléolo pode estar ausente, espar-so, proeminente ou aumentado. Oscarcinomas de células claras são ca-racterizados ainda pela perda de ma-terial genético do cromossomo 3p (4,7, 14, 16, 17).

O prognóstico do carcinoma renalde células claras está associado a fato-res múltiplos como grau nuclear, tama-nho tumoral, margens infiltrativas e,principalmente, ao estágio patológico.Em geral, tumores maiores tendem aapresentar margens invasivas e metás-tases. Áreas sarcomatóides, zonas denecrose e invasão da veia renal estãoassociados a um curso clínico agressi-vo (4, 11, 12, 18, 19, 20, 21, 22).

Embora já determinados como fa-tores prognósticos, é pouco ressaltadaa relação existente entre o tamanho dotumor e o grau nuclear. Na amostraestudada, foram encontradas lesões de1,3 cm a 17 cm, com uma média de6,3 cm, sendo tumores bem delimita-dos e confinados ao rim (estágio I eII), possibilitando estimar com maiorprecisão a relação entre o tamanho tu-

Figura 5 – Carcinoma renal de células claras, grau 4 de Fuhrman (hematoxilina-eosina, 100x): células pleomórficas em área de padrão sarcomatóide.

Tabela 1 – Associação entre grau nuclear e tamanho tumoral no carcinoma renal decélulas claras

Grau Tumor menor Tumor entre Tumor maiornuclear que 4 4 cm e 7 cm que 7 cm Total

1 7 – 58,3% 1 – 11,1% 1 – 7,1% 9 – 25,7%2 5 – 41,7% 8 – 88,9% 6 – 42,9% 19 – 54,3%3 0 – 0% 0 – 0% 3 – 21,4% 3 – 8,6%4 0 – 0% 0 – 0% 4 – 28,6% 4 – 11,4%

Total 12 – 100% 9 – 100% 14 – 100% 35 – 100%




Tabela 2 – Sistema de graduação nuclear de Fuhrman

FormaGrau Tamanho nuclear nuclear Cromatina Nucléolo

1 < 10 micrômetros Redonda Densa Não visualizado2 15 micrômetros Redonda Finamente Pequeno, visível com

granular aumento de 400X3 20 micrômetros Redonda/ Grosseiramente Proeminente

ovalada granular4 > 20 micrômetros Pleomórfica/ Aberta, Macronucléolo

multilobada hipercromática

moral e o grau nuclear. Esta associa-ção mostrou-se significativa estatisti-camente (p=0,0001).

A classificação de Furhman estabe-lece quatro graus para a avaliação doscarcinomas renais (Tabela 2) (18). Amaioria dos tumores renais (80%) apre-sentam grau nuclear 2 ou 3, sendo ostumores de grau 4 os menos freqüen-tes. Ressalta-se que devido à hetero-geneidade microscópica dos tumoresrenais em relação ao grau nuclear, éconsenso ser utilizado o maior grauencontrado (18, 19, 20, 21, 22). Na pre-sente amostra, lesões de grau 1 forammais freqüentes em tumores menoresde 4 cm (58,3%). Não foram encon-trados tumores menores de 7 cm comgrau nuclear 3 e 4. O grau 2 nuclearfoi o mais freqüente, enquanto os tu-mores maiores de 7 cm apresentarama maior variabilidade nuclear. O maiorgrau nuclear esteve associado às lesõesde maior dimensão, sugerindo que apresença de maiores atipias nuclearesdenota um crescimento tumoral maior,que, por sua vez, pode estar associadoà menor diferenciação neoplásica, aocrescimento infiltrativo e ao surgimen-to de metástases (4, 18, 19, 20, 23).

Lechevallier et al avaliaram 190 ca-sos de carcinoma renal e determinaramque o grau nuclear estava associadocom o estágio tumoral (p=0,0001), pre-sença de metástases (p=0,003) e ao ta-manho tumoral (p=0,0001) (24). Hsuet al, avaliando 213 casos de carcino-ma renal, identificaram que tumoresmaiores que 5 cm estão associados àpresença de um grau nuclear maior(p=0,0001) (21). Medeiros et al com-pararam tumores em estágio I (T1e T2)e tumores em estágio III (T3), e deter-

minaram que a invasão vascular eramais freqüente em tumores de graunuclear 3 e 4. Além disso, a sobrevidaem 5 anos correspondia a 86% em tu-mores grau 1 e a 24% em pacientescom tumores grau 4 (2, 10). Carini etal determinaram que o envolvimentocapsular estava associado a tumores degrau 3 e 4 e de maiores dimensões (25).

Embora o índice mitótico não sejaparte da classificação de Fuhrman, des-taca-se que as mitoses são raras nosgraus 1 e 2 e freqüentes nos graus 3 e4. Os tumores de baixo grau apresen-tam geralmente padrão arquiteturalacinar, enquanto os tumores de altograu tendem a apresentar áreas sólidas,pseudopapilares e sarcomatóides. Amaioria das células apresentam formapoligonal ou cubóide, havendo maiorvariação nos tumores grau 4. Tumoresgrau 1 exibem células de citoplasmaclaro, tornando-se mais eosinofílico egranular com o aumento do grau nu-clear (17, 19, 20, 22, 26, 27, 28).

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