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Depressão: Medicamentos Anti-

depressivos e Estabilizadores do Humor

Medicina – UFMG

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Depressão: o que é e o que não é

• Aqueles que sofrem de depressão têm mais que "tristeza", e esse sentimento pode durar por muito tempo.

• São muitos: 5% das pessoas têm depressão, e 10 a 20% vão sofrer de depressão. Cerca de 25% das mulheres e 10% dos homens vão sofrer de depressão em algum momento. 40 a 60% dos suicídios têm causa depressiva. Homens depressivos se suicidam 4 vezes mais que as mulheres.

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Sintomas• Humor deprimido;

• Retardo/agitação psicomotora;

• Irritação; fadiga:

• Insônia ou sono exagerado;

• Pensamentos recorrentes sobre a morte.

• Dificuldade de concentração;

• Alterações de apetite;

• Sentimentos de culpa, desvalia, desamparo;

• Perda de interesse por várias atividades;

• Uso de álcool e/ou drogas.

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Relato de paciente depressivo

• “Eu duvido completamente de minha habilidade de fazer qualquer coisa bem. Parece que minha mente está lentificada ao ponto de se tornar virtualmente inútil... Eu estou como que assombrado... Com a desesperança mais intensa. Outras pessoas dizem: ‘É só temporário, isso passará, você irá melhorar.’ Mas naturalmente, eles não têm a mínima idéia de como me sinto, embora tenham certeza disso. Se eu não posso sentir, me mover, pensar ou me importar, qual o sentido de tudo?”

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Por que algumas pessoas têm depressão?• Os neurotransmissores ajudam a controlar as

emoções. Os mensageiros principais são a serotonina, noradrenalina e dopamina. Os níveis deles aumentam ou diminuem, mudando nossas emoções.

• Quando os neurotransmissores encontram-se "em equilíbrio", sentimos a emoção certa para cada ocasião. Quando alguém está deprimido, os mensageiros químicos não estão em equilíbrio.

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• Ainda não está claro por que isso ocorre em algumas pessoas e não em outras, mas parece que a depressão ocorre em certas famílias.

• Outros desencadeadores da depressão são eventos estressantes ou perdas, doenças físicas, níveis hormonais, uso de certos medicamentos, drogas, álcool.

• Tem-se observado grande aumento de casos de depressão em jovens e crianças.

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Modalidades de Tratamento

• Medicamento antidepressivo;

• Psicoterapia

• Medicamento antidepressivo associado a Psicoterapia.

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Neuroanatomia da Via Monoaminérgica

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Vias serotoninérgicas centrais

• As projeções dos neurônios serotoninérgicos se dirigem para quase todas as estruturas do prosencéfalo. Alguns núcleos

projetam-se para o cerebelo e outros para a medula.

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Vias dopaminérgicas centrais

 

 

 

 

 

• Veja as projeções dos neurônios dopaminérgicos para o corpo estriado e área pré-frontal ventral.

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Síntese de Noradrenalina

• A síntese da noradrenalina se inicia com a captação livre do aminoácido tirosina, que é transformada pela tirosina hidroxilase em L-DOPA e, posteriormente, pela ação da L-DOPA descarboxilase em dopamina.

• A dopamina é captada pelas vesículas sinápticas e, sob a ação da dopamina beta-hidroxilase, transformada em noradrenalina.

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• Pós-sinapticamente, pode atuar em receptores chamados de alfa-1, alfa-2 e beta. Existem ainda receptores pré-sinápticos noradrenérgicos inibitórios, de tipo alfa-2.

• O principal mecanismo da retirada da noradrenalina da fenda sináptica é o da recaptação pelo terminal nervoso. Sua degradação intraneural ocorre pela enzima monoaminoxidase (MAO), sendo um de seus principais metabólitos o 3-metaxi-4-hidroxifeniletileno glicol (MHPG).

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Síntese de Noradrenalina

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Síntese Serotoninérgica

• A síntese da serotonina se inicia pela captação ativa do aminoácido triptofano. Ao sofrer ação da enzima triptofano hidroxilase, é transformada em 5-hidroxitriptofano e, quase imediatamente, transformada em 5-HT pela ação de uma descarboxilase de aminoácidos.

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• Pós sinapticamente, pode atuar em vários tipos de receptores. Existem ainda receptores pré-sinápticos inibitórios, os de tipo 5-HT1A.

• O principal mecanismo de retirada da 5-HT da fenda sináptica é a recaptação pelo terminal nervoso. Sua degradação intracelular ocorre pela enzima monoaminoxidase (MAO), sendo um de seus principais metabólitos o ácido 5-hidroxiindolacético.

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Síntese Serotoninérgica

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Teoria Monoaminérgica Clássica da Depressão

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• Com base em observações, Schildkraut e Kety propuseram, na década de 1960, que a depressão era causada por diminuição da noradrenalina cerebral, e que tratamentos antidepressivos eram eficazes por normalizar essa neurotransmissão.

• Pouco depois, Lapin e Oxenkrug propuseram algo semelhante em relação à serotonina. Estas duas propostas compõem o que pode ser denominada de teoria clássica da depressão.

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• Mais recentemente, outras evidências têm corroborado a proposta de envolvimento da serotonina e/ou noradrenalina na fisiopatologia dos distúrbios afetivos. Estudos neuroendrócrinos, por exemplo, mostram que o aumento do hormônio hipofisário prolactina, induzido pelo aminoácido precursor da serotonina, o triptofano, ou por um liberador de serotonina, a fenfluramina, encontra-se atenuado em pacientes com depressão.

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• Soma-se a isso a observação do grupo liderado por P. Delgado, de que uma privação aguda de 1-triptofano induz recidiva do quadro depressivo em 80% dos pacientes tratados com sucesso com drogas que bloqueiam seletivamente a recaptação de serotonina.

• Nesse estudo houve recidiva em pacientes que estavam sendo tratados com um bloqueador de recaptação de noradrenalina, sugerindo também um papel importante desse neurotransmissor.

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Classificação dos medicamentos empregados no

tratamento de distúrbios afetivos

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• Antidepressivos Tricíclicos: imipramina. Aumentam a disponibilidade dos neurotransmissores na fenda sináptica, inibindo a recaptação destas aminas pelos receptores pré-sinápticos. Parece haver também, com o uso prolongado dos tricíclicos, uma diminuição do número de receptores.

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• Antidepressivos de segunda geração: grupo de drogas introduzidos mais recentemente na clínica. Incluem compostos como os inibidores seletivos de recaptação de serotonina ou noradrenalina, ou ambas.

• Inibidores da MAO.

• “Estabilizadores” do humor: representados pelo lítio. Outras drogas que também são empregadas com essa finalidade são os anticonvulsionantes carbamazepina e ácido valpróico.

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Efeitos farmacológicos dos antidepressivos tricíclicos e de

segunda geração

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• Os tricíclicos são capazes de bloquear a recaptação neuronal de noradrenalina e/ou serotonina. A potência dos diferentes compostos tricíclicos e alguns dos novos antidepressivos em exercer esses bloqueios é bastante variável.

• Além do bloqueio de recaptação de monoaminas, muitos compostos antidepressivos possuem afinidade por diversos receptores, dos quais se destacam os muscarínicos, alfa-adrenérgicos e histamínicos. O bloqueio competitivo desses receptores é responsável por alguns dos efeitos colaterias destas drogas.

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• Drogas antidepressivas sofrem biotransformação no fígado, que pode resultar, em alguns casos, em metabólitos ativos.

• Existe variação individual na capacidade do fígado de metabolizar os antidepressivos, chegando até a 10-30 vezes com algumas drogas, o que pode contribuir para a variação do aparecimento de efeitos farmacológicos, tanto terapêuticos quanto adversos.

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• Os compostos de segunda geração possuem, usualmente, menor afinidade por aqueles receptores e, em consequência, menor incidência de efeitos colaterais como hipotensão postural, sedação e efeitos anticolinérgicos. No entanto, algumas exceções existem.

• Além de seus efeitos próprios, drogas antidepressivas podem produzir interações clinicamente significativas com outros fármacos.

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Efeitos da administração crônica de antidepressivos

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• Antidepressivos necessitam de administração continuada por pelo menos 4 a 6 semanas antes de se tornarem evidentes. Os mecanismos responsáveis por essa latência têm sido intensamente pesquisados, na esperança tanto de permitir o desenvolvimento de novos fármacos com efeito antidepressivo mais rápido, como elucidar a neurobiologia da depressão.

• Os estudos realizados nestas últimas décadas mostraram que o uso crônico de antidepressivos leva a modificações em diversos sistemas cerebrais.

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Sistema Noradrenérgico• Um efeito bastante comum é uma diminuição de

adrenoceptores de tipo alfa-2. Esses receptores funcionam como auto-receptores inibitórios. Com o uso prolongado da droga, ocorre diminuição dos receptores alfa-2 e o aparecimento de tolerância à inibição da atividade neuronal noradrenérgica. Nessa situação, o bloqueio da recaptação neuronal de noradrenalina levaria a um aumento maior dessa neurotransmissão.

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Sistema Serotoninérgico

• Estudos eletrofisiológicos sugerem que tratamentos prolongados com antidepressivos facilitam a neurotransmissão serotoninérgica.

• Os neurônios serotoninérgicos apresentam atividade espontânea que limita sua atividade. O aumento da atividade neuronal leva a aumento local de liberação de serotonina por dendritos ou axônios colaterais, a qual, atuando em auto-receptores, inibiria os neurônios serotoninérgicos.

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• Os auto-receptores inibitórios localizados nos corpos celulares parecem ser, na maior parte, de tipo 5-HT1A. Drogas antidepressivas, por bloquearem a recaptação de serotonina, potencializariam o efeito da serotonina nesses receptores, o que limitaria aumentos expressi-vos da neurotransmissão serotoninérgica no início do tratamento. A dessensibilização dos auto-receptores 5-HT1A, pelo uso prolongado dessas drogas, permitiria então um real aumento da neurotransmissão serotoninérgica.

• Como esperado a partir dos resultados eletrofisiológicos, alguns antidepressivos causam diminuição de auto-receptores 5-HT1A.

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Outros neurotransmissores

• Uma série de evidências experimentais sugere uma hiperatividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) em pacientes com depressão.

• Investigadores têm procurado localizar o componente do eixo HHA que estaria desregulado. Até o momento as evidências apontam para o hormônio liberador de corticotrofina (CRH).

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• O CRH liberado por esses neurônios estimula a liberação de corticotrofina (ACTH) pela hipófise, a qual, por sua vez, estimula a secreção de glicocorticóides pela adrenal.

• Além de estimular a secreção de ACTH, o CRH também atua como neurotransmissor em outros sistemas. Sua injeção intracerebroventricular produz alterações comportamentais como diminuição de apetite e libido, alterações psicomotoras e de sono e ansiedade, que lembram os sintomas observados em pacientes com depressão.

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Efeitos farmacológicos dos inibidores da MAO

• A MAO é uma enzima que transforma catecolaminas em seus respectivos aldeídos, e localiza-se principalmente na membrana externa das mitocôndrias. Pela sua localização, a MAO atua preferencialmente sobre o neurotransmissor que está “livre” no citoplasma, isto é, aquele que foi recaptado pelo terminal e que ainda não foi captado pelos grânulos, ou aquele que foi liberado pelos grânulos antes de passar pela membrana axonal.

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• Os primeiros compostos utilizados clinicamente atuam como inibidores irreversíveis, mas um dos grandes problemas desse emprego é a interação com aminas simpatomiméticas, particularmente a tiramina.

• Essa substância atua indiretamente, liberando a noradrenalina de seus terminais. Ela está presente em grandes quantidades em determinados alimentos, como queijos fortes, certas carnes, vinho tinto e outros. Normalmente, a tiramina ingerida é degradada pela MAO, presente de forma abundante nas paredes intestinais e no fígado.

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• No entanto, a inibição da MAO impede a degradação da tiramina que em grande quantidade atinge a circulação sistêmica, podendo causar ativação exagerada do sistema simpático, com o aparecimento de crises hipertensivas.

• Como a tiramina é degradada preferencialmente pela MAO-A, o deprenil foi introduzido na esperança de evitar o aparecimento de crises hipertensivas por interação com tiramina.

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Conclusão

• Ao lidar com um caso de depressão, deve-se respeitar as limitações do doente.

• Deve-se evitar o uso de drogas e álcool, que podem desencadear ou piorar a depressão, além de reduzir a eficácia de medicamentos ou produzir efeitos colaterais perigosos.

• Compreender que, assim como levou tempo para a depressão se desenvolver, também demorará algum tempo para que ela desapareça.

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Endereços na Internet

• http://www.mwtheng.com/infoviva.htm

• http://sites.uol.com.br/jayme_santos.htm

• http://cyberland.recife.softex.br/mental/depressão/

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Componentes do Grupo:Priscila Carla de Salles

Rafael Campos Oliveira

Ramsés Magalhães do Pau Brasil

Rangel Dionízio Magalhães

Thaís Costa Drumond

Wagner José