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Cap. 25

ANTI-HIPERTENSIVOS

A correlao internacionalmente descritaentre nveis pressricos e incidncia de patolo-gias de alta morbidade e mortalidade como aci-dentes vasculares cerebrais, infarto, insuficinciacardaca ou renal, indica a necessidade de con-trole agressivo da hipertenso em homens emulheres. A hipertenso leve sem comprometi-mento de rgos vitais pode se beneficiar da sim-ples mudana dos hbitos de vida, mas ahipertenso moderada e a grave necessitam detratamento medicamentoso.

No entanto, como na maioria dos pacien-tes a hipertenso assintomtica, a adernciaao tratamento farmacolgico prolongado, s ve-zes caro e com eventuais efeitos colaterais , emgeral, pequena.

Todos os medicamentos anti-hipertensi-vos apresentam efeitos colaterais em maiorou menor nmero. A escolha de uma drogaespecfica deve ser feita, portanto, segundocritrios indicados pelo quadro clnico.

No sendo a situao urgente como, porexemplo, na hipertenso maligna acompanhadapor leso de rgo, o esquema de tratamentofarmacolgico usualmente adotado o propos-to em 1980 pela JNCHBP (Joint National Com-mission on High Blood Pressure) e adotado noVI Report of the Joint National Committee onprevation, detection, evaluation, and treatmentof high blood pressure (1997). Neste esquema,

Anti-hipertensivos

tambm conhecido como Terapia em Etapas, otratamento iniciado com uma nica droga, namaioria das vezes um diurtico. Dependendo daresposta do paciente, uma segunda droga demecanismo de ao diferente associada. Se ain-da assim no ocorrer o efeito teraputico espe-rado, uma terceira droga pode ser associada aotratamento.

Diversas classes de drogas anti-hipertensi-vas esto disponveis no mercado, cada uma comum mecanismo de ao especfico (Fig. 25.1).Os diurticos so teis pois aumentam a excre-o de solutos e de lquido. Vrios bloqueadoresou inibidores do sistema nervoso simptico soutilizados. Os vasodilatadores diretos so em-pregados como anti-hipertensivos, pela diminui-o da resistncia perifrica que produzem.Recentemente foram introduzidos na terapiaanti-hipertensiva os bloqueadores da enzima con-versora de angiotensina (ECA) e os bloqueado-res dos receptores de angiotensina do tipo AT1.

DIURTICOS

Os diurticos foram durante dcadas asprincipais drogas utilizadas no tratamento anti-hipertensivo. A incidncia de acidentes vascula-res cerebrais (40%) e a de patologias cardacasrelacionadas hipertenso (16%) foi reduzidadramaticamente com o uso dos diurticos.

Maria Teresa R. Lima-Landman

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Cap. 25

VOL. 1 BASES MOLECULARES DA BIOLOGIA, DA GENTICA E DA FARMACOLOGIA

O mecanismo pelo qual os diurticos redu-zem a presso arterial no est totalmente elu-cidado. A queda inicial da presso arterial atribuda a uma diminuio do volume sang-neo, do retorno venoso e, conseqentemente, dotrabalho cardaco. Gradativamente, o trabalhocardaco retorna ao normal, mas a resistnciaperifrica diminuda mantm o efeito hipoten-sor. A associao entre o baixo custo e a facili-dade de administrao faz com que os diurticossejam amplamente utilizados sozinhos ou em as-sociao com outras drogas nos hipertensos le-ves e moderados.

Trs classes de diurticos so usadas prefe-rencialmente na hipertenso: 1) tiazidas, 2)diurticos de ala e 3) poupadores de potssio,cujos mecanismos de ao foram descritos de-talhadamente no Captulo 26.

Fadiga, depresso, irritabilidade, incontinn-cia urinria, impotncia, perda da libido e rea-es alrgicas constituem os efeitos colateraisprincipais dos diurticos. Os diurticos podemprecipitar crises de gota, diabetes melito e au-mentar os nveis plasmticos de colesterol.

SIMPATOLTICOS

Os medicamentos pertencentes a essa classede hipotensores anti-hipertensivos agem por blo-quear a transmisso simptica eferente tanto cen-tral como perifrica. Os efeitos colaterais quemuitas vezes incapacitam o paciente para a vidacotidiana restringem o uso de simpatolticos deao central.

A a -metildopa uma pr-droga que nos ter-minais nervosos adrenrgicos transformada ema -metilnoradrenalina com alta afinidade pelosreceptores adrenrgicos do tipo a 2, modulado-res inibitrios das eferncias simpticas. A clo-nidina agonista adrenrgico a 2> a 1 e tem omesmo mecanismo de ao da a -metildopa. Aao da reserpina bem menos seletiva. Deple-tando os terminais simpticos, serotoninrgicose dopaminrgicos centrais e perifricos, a reser-pina produz aes mltiplas que reduzem o seuuso aos pacientes refratrios aos outros agentesanti-hipertensivos.

Os bloqueadores b -adrenrgicos so os sim-patolticos mais utilizados no controle da pressoarterial. Inicialmente a presso arterial reduzida

Bloqueadores b

-Adrenrgicosb 1/ b 2 - Propranololb 1 seletivo - Atenolol

renina

Angiotensinognio

Angiotensina I

Angiotensina II

ECAACh ADP BKACh 5- HT

COX

Msculo Liso

L-argNO

Contrao Relaxamento

GMPc

ET 1

Ca2+

ETAETB

AT IIa

M S1 M

Endotlio NOS

Ca2+Na+

K+

b

AMPc

PA = DC

RP

DiurticosTiazidasFurosemidePoupadores de K+

CaptoprilEnalapril

Inibidores da ECA

ClonidinaMetildopaReserpina

Simpatolticos de Ao Central

Losartan

Bloqueadores do Receptor AT1

Bloqueadores b

-Adrenrgicosb 1/ b 2 - Propranololb 1 seletivo - Atenolol

Bloqueadores b

-Adrenrgicosb 1/ b 2 - Propranololb 1 seletivo - Atenolol

renina

Angiotensinognio

Angiotensina I

Angiotensina II

ECAACh ADP BKACh 5- HT

COX

Msculo Liso

L-argNO

Contrao Relaxamento

GMPc

ET 1

Ca2+

ETAETB

AT IIa

M S1 M

Endotlio NOS

Ca2+Na+

K+

b

AMPc

PA = DC

RP

DiurticosTiazidasFurosemidePoupadores de K+

DiurticosTiazidasFurosemidePoupadores de K+

CaptoprilEnalapril

Inibidores da ECACaptoprilEnalapril

Inibidores da ECAInibidores da ECA

ClonidinaMetildopaReserpina

Simpatolticos de Ao CentralClonidinaMetildopaReserpina

Simpatolticos de Ao CentralSimpatolticos de Ao Central

Losartan

Bloqueadores do Receptor AT1Losartan

Bloqueadores do Receptor AT1Bloqueadores do Receptor AT1

Fig. 25.1 Locais e mecanismos de ao das principais classes de drogas anti-hipertensivas.

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Cap. 25

ANTI-HIPERTENSIVOS

por bloqueio dos receptores b -adrenrgicos e pordiminuio do dbito cardaco. Com a continui-dade do tratamento, o dbito cardaco volta aonormal, porm o efeito anti-hipertensivo persisteporque permanecem bloqueados os receptores b -adrenrgicos envolvidos na liberao de renina pe-las clulas justaglomerulares. Com a diminuioda concentrao de angiotensina II circulante, otnus vascular e a resistncia perifrica so redu-zidos. No caso do propranolol (bloqueador b 1/b 2, no seletivo, lipossolvel), soma-se a estasaes um provvel efeito ansioltico.

Os bloqueadores b 1/b 2 no seletivos apre-sentam como desvantagem a induo de crisesasmticas por bloqueio dos receptores b 2 pul-monares. Este efeito colateral menor com osbloqueadores seletivos b 1 (atenolol, metoprolol)que atuam predominantemente nos receptoresb 1 cardacos.

Os efeitos colaterais tambm so vrios: osbloqueadores b -adrenrgicos tendem a diminuira concentrao plasmtica de HDL-colesterol,efeito mais marcante em fumantes. Fadiga e le-targia so os efeitos centrais mais comuns dosbloqueadores b . Alguns indivduos relatam so-nhos e pesadelos, depresso e perda de mem-ria. A capacidade de exerccio pode ser reduzida.Extremidades frias, diminuio da funo car-daca, problemas gastrointestinais e impotnciaso tambm descritos com o uso de bloqueado-res b .

VASODILATADORES

Inibidores da Enzima Conversora deAngiotensina I (ECA) Captopril eSimilares

A inibio da ECA, enzima envolvida na sn-tese de angiotensina II, peptdeo com potenteao vasoconstritora, diminui a resistncia peri-frica e, conseqentemente, a presso arterial.

Os inibidores da ECA, como o captopril,mostraram-se efetivos em aumentar a expec-tativa de vida dos pacientes com insuficinciacardaca, no tratamento de ataques cardacose no retardamento da progresso da insufici-ncia renal nos pacientes com leso renal. Es-tudos demonstraram que os inibidores da ECArevertem a hipertrofia ventricular esquerda deforma melhor do que os bloqueadores b ,

diurticos e, possivelmente, que os bloquea-dores de canal de clcio.

Tosse, queda excessiva da presso arteriale reaes alrgicas foram descritas em pa-cientes recebendo inibidores da ECA. Apesarde os inibidores de ECA protegerem contra do-enas renais, eles podem causar reteno depotssio, o que pode levar parada cardacaespecialmente em pacientes recebendo diur-ticos poupadores de potssio ou suplementa-o de potssio. Hipoglicemia pode sertambm observada, devendo-se tomar cuida-do quando da sua utilizao em pacientes dia-bticos. Granulocitopenia, efeito colateral raroe severo, foi observada, sendo minimizada coma reduo da dose.

Bloqueadores do Receptor deAngiotensina II (AT1) Losartan e Similares

As primeiras drogas bloqueadoras do re-ceptor de angiotensina, por serem peptdicas,tinham seu uso restrito ao ambiente hospita-lar. O descobrimento de novas substncias deorigem no peptdica com esta atividade, comoo losartan por exemplo, aumentou o uso am-bulatorial desta classe de drogas. Os inibido-res do receptor AT1 diminuem a presso arterialpor competirem com a angiotensina II pelo seureceptor. A tosse induzida pelos inibidores daECA no observada com esta classe de dro-gas talvez por no afetarem a degradao debradicinina.

ANTAGONISTAS DE C`LCIO NIFEDIPINA ESIMILARES

O clcio o mediador final na contrao daclula muscular lisa. Sem aumento da concen-trao citoslica de clcio no h contraomuscular, seja ela decorrente de ativao de re-ceptores a -adrenrgicos via IP3, ou por despola-rizao da membrana celular e abertura de canaisde clcio voltagem-dependentes do tipo L.

Os bloqueadores dos canais de clcio (nife-dipina e similares), tambm conhecidos comoantagonistas de clcio, ligam-se aos canais declcio do tipo L impedindo a entrada de clciona clula o que leva ao relaxamento da muscu-latura lisa vascular, reduo da resistncia vas-cular perifrica e diminuio da presso arterial.

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Cap. 25

VOL. 1 BASES MOLECULARES DA BIOLOGIA, DA GENTICA E DA FARMACOLOGIA

Apesar do custo mais elevado, a eficciados bloqueadores de clcio similar dos blo-queadores b -adrenrgicos e das tiazidas.

Os seus efeitos colaterais mais comuns so ton-turas, hipotenso, vermelhido e edema de torno-zelo. Fadiga, impotncia e constipao tambmforam observadas em pacientes sob medicao comantagonistas de clcio.

ANTAGONISTAS a -ADRENRGICOS PRAZOSIN E DOXAZOSIN

Os antagonistas a -adrenrgicos (prazosin edoxazosin) promovem vasodilatao por bloqueioseletivo dos receptores a 1. Por sua ao seletiva,estes compostos no causam taquicardia, maspodem causar hipotenso postural que pode sersevera aps a primeira dose do medicamento.

ATIVADORES DO CANAL DE POT`SSIO MINOXIDIL

O minoxidil abre canais de potssio sens-veis ao ATP. A sada de potssio por estes canaisleva hiperpolarizao da clula e, em conseq-ncia, ao relaxamento vascular, diminuindo apresso arterial. A ocorrncia de hipertricosecontra-indica o seu uso em mulheres.

LIBERADORES DE XIDO NTRICO (NO) NITROPRUSSIATO DE SDIO

Crises hipertensivas agudas so tratadas ge-ralmente com a administrao endovenosa desubstncias vasodilatadoras potentes. O nitroprus-siato de sdio se decompe no sangue liberandoxido ntrico (NO), um composto altamente ins-tvel e que, uma vez dentro da clula muscularlisa, estimula a enzima guanilato ciclase, aumen-tando a concentrao intracelular de GMPc queleva ao relaxamento da clula.

BIBLIOGRAFIA

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