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Cap. 32

ESTRGENOS/ANTIESTRGENOS E PROGESTINAS/ANTIPROGESTINA

Estrgeno e progesterona so hormnios es-teroidais responsveis por vrias funes fisio-lgicas na mulher: desenvolvimento dos rgossexuais acessrios, aes neuroendcrinas en-volvidas no controle da ovulao, preparaocclica do trato reprodutor para fertilizao e im-plantao e aes sobre o metabolismo mineral,carboidratos, protenas e lipdeos.

O uso teraputico comum desses hormni-os, na terapia de reposio hormonal para a mu-lher ps-menopausa e na contracepo, requercompostos especficos e diferentes dosagens.

SNTESE E SECREO DE ESTRGENO E PROGESTERONA

O ovrio o maior local de sntese e secre-o de estrgeno e progesterona nos mamfe-ros. A funo ovariana durante o ciclo sexualnormal pode ser dividida em duas fases: folicu-lar e ltea. Antes da ovulao, as clulas da tecae da granulosa do folculo ovariano sintetizame secretam, predominantemente, andrgeno eestrgeno, respectivamente. O hormnio lutei-nizante (LH), cuja atividade mediada princi-palmente via aumento intracelular de AMPcclico, interage com seus receptores nas clu-las da teca e estimula a sntese de andrgeno(androstenediona) no folculo em desenvolvi-mento. O andrgeno sintetizado pelas clulas

Estrgenos/Antiestrgenos eProgestinas/Antiprogestina

da teca passa para o compartimento da granu-losa. O hormnio folculo estimulante (FSH)interage com seus receptores presentes nessasclulas e estimula a converso enzimtica deandrostenediona e testosterona em estrona eestradiol, via P450-aromatase, e o estradiol liberado para o fluido folicular. A inibina secre-tada pelas clulas da granulosa regula a sntesee secreo de FSH. Aps a ruptura do folculoe liberao do vulo, as clulas da granulosaformam o corpo lteo, responsvel pela secre-o de estrgeno e progesterona na fase lteado ciclo. A liberao da progesterona pelo cor-po lteo influenciada por vrios hormnios.O LH o principal, mas o FSH, prolactina,prostaglandinas e agonistas b -adrenrgicos pos-suem tambm um papel no controle da secre-o de progesterona. A ativina, secretada pelasclulas da granulosa sob ao do FSH, inibe asecreo de progesterona, contribuindo para ocomplexo padro de regulao da secreo deprogesterona (Fig. 32.1).

Na espcie humana, se a fertilizao noocorre dentro de um a dois dias, o corpo lteoaumenta de tamanho e aps 10 a 12 dias ocorrea regresso da glndula concomitante parada daliberao de estrgeno e progesterona. Se a fer-tilizao ocorre, a gonadotrofina corinica hu-mana mantm o corpo lteo funcionando por

Catarina Segreti Porto

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Cap. 32

VOL. 1 BASES MOLECULARES DA BIOLOGIA, DA GENTICA E DA FARMACOLOGIA

dois a trs meses da gestao, poca em que aplacenta comea a secretar estrgeno e proges-terona e o corpo lteo comea a involuir.

O ovrio tambm secreta pequenas quanti-dades de testosterona e outros andrgenos, pre-cursores na via biossinttica do estrgeno, quepodem ser liberados e agir em tecidos perifri-cos. A converso de precursores andrognicosem tecidos perifricos tem importncia clnicaaps a menopausa e em mulheres com disfun-o ovariana.

Os esterides sexuais caem na corrente san-gnea, o estradiol liga-se com alta afinidade protena plasmtica SHBG (sex hormone-bin-ding globulin) e albumina. A concentraoplasmtica da SHBG aumentada pelo estr-geno e tiroxina e diminuda pelo andrgeno eprogesterona. A proporo do estradiol livre eligado a protenas no se altera significativa-mente durante o ciclo menstrual. Entretanto,diferenas na ligao podem assumir importn-cia clnica depois da menopausa ou na mulhercom funo ovariana anormal associada comexcesso de andrgeno. A progesterona trans-portada, principalmente, pela transcortina (cor-ticosteroid-binding globulin, CBG) em muitasespcies, incluindo a humana.

ESTRGENOS

Derivados do estrgeno: estradiol, valerato deestradiol, cipionato de estradiol, etinil estra-diol, mestranol, quinestrol, estrona, sulfatode estrona, equilin.

Compostos no esteroidais com atividade es-trognica: dietilestilbestrol, bisfenol A, ge-nistena.

Receptores de Estrgeno

Durante vrios anos acreditou-se que so-mente uma nica forma de receptor de estrge-no estava presente em clulas-alvo do hormnio.Porm, em 1996, vrios laboratrios, indepen-dentemente, descobriram um segundo tipo dereceptor de estrgeno em ratos, camundongos ena espcie humana. Esse novo receptor foi de-nominado receptor de estrgeno b (REb ) e o cls-sico receptor denominado a (RE a ). Os doisreceptores so protenas distintas codificadas pordiferentes genes, localizados em diferentes cro-mossomos. O RE a e o REb so compostos deseis domnios funcionais, denominados A a F(Fig. 32.2A). O domnio A/B na poro N-ter-minal possui somente 17% de homologia entre

Fig. 32.1 Controle hormonal da funo ovariana.

hipotlamo

GnRH pulstil

hipfise

FSH

ovrio

Clula teca Corpo lteoClula granulosa

testosterona

opiides noradrenalina

LH ProgesteronaEstradiol

Inibina

Estradiol

-

Ativina

+

+-

-

+

+-

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Cap. 32


o RE a e o RE b humano. Ao contrrio, o dom-nio C (domnio de ligao ao DNA) o maisconservado, possui os dois dedos de zinco, e liga-se no elemento de resposta ao hormnio (ERE)no DNA do gene-alvo. O domnio E, ou dom-nio de ligao ao hormnio, confere a especifi-cidade da ligao hormnio-receptor, e osreceptores a e b possuem somente 60% dos re-sduos conservados nesse domnio, porm exi-bem afinidade e perfil de ligao para oshormnios naturais e sintticos semelhantes. Odomnio D possui peptdeo sinal para a localiza-o nuclear do receptor e exibe aproximadamente30% de identidade entre as duas formas. O do-mnio F, na regio C-terminal, est presente so-mente no RE dentre os receptores nucleares paraos esterides sexuais, e possui 18% de homolo-gia entre o REa e REb . Tem como funo a mo-dulao da atividade de transativao do ERa ,quando complexado com ligantes, possivelmen-te influenciando a funo regulatria e/ou a di-merizao do receptor. Resduos envolvidos nadimerizao dos receptores esto localizados nosegundo dedo de zinco, no domnio C, assimcomo no domnio E. Alm disso, dois domnioscrticos para a funo de transativao do REso AF-1 (no domnio B) na poro N-terminale AF-2 (no domnio E) na poro C-terminal.Esses dois domnios podem funcionar indepen-dentemente ou interagirem durante o processode transativao, dependendo do tipo celular, dopromotor e da presena e/ou do tipo de ligante.O domnio AF-2 crtico para a atividade detransativao do receptor, quando na presenado hormnio, e pode estar envolvido no recru-tamento de protenas correguladoras, porm oAF-1 seria a regio de fosforilao, envolvida naatividade de transcrio independentemente dapresena do ligante. Vrias caractersticas fun-cionais dos dois receptores de estrgenos sosemelhantes; porm, diferenas moleculares e nacapacidade de transativao entre os dois recep-tores j foram descritas. RNA mensageiro paraRE a foi identificado, predominantemente, notero, glndulas mamrias, testculo, hipfise, f-gado, rim, corao, msculo esqueltico, en-quanto transcritos RE b so significativamenteexpressos no ovrio e prstata, e o mesmo nveldos dois receptores foi encontrado no epiddi-mo, tireide, adrenal, osso e vrias regies docrebro. No ovrio, REb est localizado nas c-lulas da granulosa do folculo maduro, e REa detectvel em clulas da teca.

Mecanismo de Ao

Estudos anteriores indicavam que o recep-tor de estrgeno localizava-se no citoplasma,e estava presente no ncleo somente quandoligado ao hormnio. Recentemente, foi mostradoque o receptor de estrgeno predominantementeuma protena nuclear, independentemente deestar ou no complexado com o ligante. O re-ceptor de estrgeno na forma inativa existe, for-mando um complexo com vrias heat shockproteins (hsp) que se dissociam do receptorquando da interao hormnio-receptor. Coma ligao do hormnio, o receptor muda de con-formao, de modo que o hormnio envolvi-do pela protena receptora. Ocorre dimerizaodo receptor e interao desse com seqnciaespecfica, o elemento de resposta ao estrge-no (ERE), no DNA do gene-alvo. Esses even-tos causam o recrutamento de protenascoativadoras (CoA), formando o complexotranscricional basal, que permite a RNA poli-merase II ativar a transcrio do gene-alvo (Fig.32.2A). Recentemente, tm sido descritas viasde ativao gnica pelos receptores esteroidais,que desviam do modelo clssico de ao; ativa-o de gene pelo complexo hormnio-receptoresteroidal sem evidncia de ligao direta comDNA, mas por meio da ativao de fatores detranscrio como a protena ativadora-1 (AP1)e ativao do receptor independente do ligan-te, por meio de vias que alteram a atividade ce-lular de protenas quinases e fosfatases,mostradas in vitro e in vivo. A descoberta des-sas vias fortemente suporta a grande importn-cia do receptor de estrgeno e sua capacidadede possibilitar diversas funes fisiolgicas mes-mo na ausncia do ligante.

Alm dos efeitos genmicos do estrgeno,aes no-genmicas, pela interao do estr-geno com receptores de membrana foram de-monstradas na hipfise, no ovrio e no tero.Os receptores estrognicos de membrana es-to acoplados a protenas G e a interao hor-mnio-receptor leva formao de segundosmensageiros como AMP cclico e ativao dacascata da MAP quinase. Ambas as vias resul-tam em ativao da transcrio gnica atravsde elementos de resposta como CRE (elemen-to de resposta ao AMP cclico) e SRE (elementode resposta ao soro) (Fig. 32.2B).

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Cap. 32


Aes Fisiolgicas e Farmacolgicas

Aes Sobre o Desenvolvimento

Os estrgenos so responsveis por mudan-as que surgem na poca da puberdade e peloscaracteres sexuais secundrios femininos. Cau-sam crescimento e desenvolvimento da vagina,tero e tuba de Falpio e, em conjunto com ou-tros hormnios, levam ao desenvolvimento dasmamas (crescimento dos ductos e estroma),modelagem do corpo e fechamento da epfise. Atestosterona ovariana contribui tambm para o

aparecimento dos plos pubianos e axilares e dapigmentao na regio genital, assim como ocrescimento e secreo das glndulas sebceas.

Controle Neuroendcrino do CicloMenstrual

O ciclo menstrual controlado por uma cas-cata de eventos envolvendo hipotlamo-hipfi-se-ovrios. Na poca da puberdade, o hipotlamocomea a secretar de forma pulstil o GnRH,que interage com receptores especficos na ade-

Estradiol

H2N COOH

Domnio de ligaoao DNA

Domnio de ligao ao hormnio

AF1 AF2

Resposta

A

ER

CoA

CoR

ER

ER

Mudana conformacionale dimerizao

Membrana nuclear Membrana plasmtica

ERE

CoA

CoA

A/B C D E F

PKA

CREB-PCRE

SRF-elk 1SRE

fos-junAP-1

MAPK

MAPKK

ras

AC

AMP cclicoGs

Estradiol RE demembrana

B

Fig. 32.2 Mecanismo genmico (A) e no-genmico (B) do estrgeno.

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Cap. 32


no-hipfise e causa a liberao, tambm puls-til, das gonadotrofinas (LH e FSH). As gona-dotrofinas so responsveis pelo crescimento ematurao do folculo ovariano, ovulao e pro-duo de estrgeno e progesterona pelo ov-rio, os quais exercem o mecanismo deretro-alimentao negativa no hipotlamo e hi-pfise, controlando a sntese e secreo das go-nadotrofinas. A inibina, secretada pelas clulasda granulosa, tem tambm um papel no contro-le da secreo do FSH (Fig. 32.1). A naturezapulstil importante para a manuteno da ovu-lao. A liberao contnua de GnRH inibe FSHe LH, diminui estradiol e progesterona e causaamenorria. Na fase folicular do ciclo menstru-al, h um aumento do nvel de estrgeno, quenas clulas da granulosa do folculo em desen-volvimento aumenta seus receptores, induz a sn-tese de DNA e proliferao, estimula a sntesede IGF-1 e atenua a apoptose e a atresia folicu-lar. O estradiol aumenta a ao do FSH na clu-la da granulosa, mantm o nvel de receptoresde FSH e a aquisio de receptor de LH, eventocrtico para o sucesso da foliculognese e para aproduo de esteride. Alm disso, o estradiolexerce retroalimentao positiva no hipotlamo,determinando o pico de FSH e LH.

Efeitos Cclicos no Trato Reprodutor

As mudanas cclicas na produo do estr-geno e progesterona regulam eventos na tuba deFalpio, tero, crvix e vagina. Fisiologicamen-te, estas mudanas preparam o tero para im-plantao do ovo e se a gravidez no ocorre oendomtrio descama. Durante a fase folicular ouproliferativa o estrgeno comea a reconstruir oendomtrio, estimulando a proliferao e a dife-renciao celular, atravs de aes autcrinas eparcrinas dos fatores de crescimento (EGF,TGFa , IGF-1). Alm disso, o estrgeno promoveinduo do receptor de progesterona e a secre-o da protena lactoferrina. Na tuba de Fal-pio, o estrgeno estimula a proliferao ediferenciao do tecido epitelial, aumenta a con-tralidade do tecido muscular e a quantidade degua no muco cervical, facilitando a penetraodo espermatozide. Na vagina, o estrgeno in-duz estratificao e cornificao do epitlio, in-cluindo a induo do gene que codifica a protenasecretria citoqueratina.

Efeitos Metablicos

Como descrito acima, alguns tecidos no re-produtivos possuem tambm receptores de es-trgeno. O estrgeno possui efeito positivo namassa ssea, tanto na produo como na res-soro ssea, podendo manter a massa ssea naps-menopausa. O estrgeno tambm afeta ocrescimento sseo e o fechamento da epfise naadolescncia.

O estrgeno tambm influencia as lipopro-tenas sricas e o nvel de triglicrides. O estr-geno eleva ligeiramente o nvel de triglicride ereduz o colesterol total, mas o mais importante aumento da lipoprotena de alta densidade(HDL) e diminuio da lipoprotena de baixadensidade (LDL).

Efeitos na Glndula Mamria

O estrgeno tem um papel importante nocrescimento e diferenciao dos ductos glandu-lares durante a pr-puberdade, puberdade, ma-turidade e gravidez/lactao.

ANTIESTRGENOS

Os antiestrgenos podem ser classificadosem dois grupos: compostos no esteroidais, daclasse dos trifeniletilenos (tipo I), os quais pos-suem ao estrognica e antiestrognica e com-postos esteroidais derivados da 7a -alquilamidas,os antiestrgenos puro (tipo II). Tipo I: clomi-feno, tamoxifeno e anlogos, e compostos estru-turalmente diferentes do tamoxifeno como oraloxifeno (LY156,758). Tipo II: ICI 164,348 eICI 182,780 (Faslodex). Os antiestrgenos soutilizados principalmente na infertilidade (clo-mifeno) e no tratamento do cncer mamrio.

Mecanismo de Ao

Todos os antiestrgenos so antagonistascompetitivos do estradiol. O tamoxifeno intera-ge com o receptor de estrgeno, mas no induza mudana conformacional do receptor, obser-vada com o estrgeno. Desta forma, o receptorpermanece em uma forma inapropriada para atransativao, os coativadores no se ligam ao com-plexo tamoxifeno-receptor e a transcrio noocorre (Fig. 32.3). Alm do efeito antiestrog-

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Cap. 32


nico, o tamoxifeno possui ao estrognica quepode ser explicada por diferentes mecanismos.Por exemplo, o complexo tamoxifeno-RE ao li-gar-se no ERE recruta outros coativadores lo-calizados especificamente no rgo alvo, onde otamoxifeno produz efeito semelhante ao estr-geno. Assim, a distribuio dos coativadores se-ria importante para a atividade estrognica ouantiestrognica nos diferentes rgos. Alm dis-so, o tamoxifeno e o raloxifeno impedem a fun-o de ativao do domnio AF-2 e o complexotamoxifeno-RE alterado interage, preferencial-mente, com um elemento de resposta alternati-vo na regio promotora do gene-alvo. O novostio de ligao no DNA agiria como um stio deiniciao induzindo a ativao da maquinriatranscricional. Uma outra alternativa para ex-plicar a ao estrognica do tamoxifeno a pre-sena dos dois receptores de estrgeno a e b ,diferentemente distribudo nos rgos. Estudosmostraram que o complexo tamoxifeno-RE b in-terage com a protena AP-1, e essa interao re-sulta em resposta estimulatria, enquanto ainterao do tamoxifeno-REa /AP-1 bloqueia aatividade. Assim, h mltiplos eventos molecu-lares que levam o tamoxifeno a agir como drogaantitumor na mama e com efeitos estrognicosem outros rgos.

Com relao aos antiestrgenos do tipo II,o complexo antiestrgeno-RE liga-se ao ERE,mas a atividade transcricional no ocorre. Almdisso, o antiestrgeno puro provoca a destrui-o do RE em clulas do cncer mamrio emcultura, no tero do camundongo e no tumormamrio in situ. O antiestrgeno puro interagecom o receptor recm-sintetizado no citoplas-ma e o transporte do receptor para o ncleo noocorre, sendo destrudo rapidamente no citoplas-ma (Fig. 32.3).

Aes Farmacolgicas

As aes do tamoxifeno podem ser dividi-das em trs diferentes aspectos: ao antitumorem clulas do cncer mamrio, ao antitumorperifrica e aes estrognicas.

Ao Antitumor Local em Clulas doCncer Mamrio

Como o tamoxifeno bloqueia o receptor deestrgeno, as clulas no podem sustentar o ci-

clo de replicao, permanecendo quiescentes.Alm disso, ocorre tambm morte celular. Osefeitos do tamoxifeno no tumor mamrio so:diminuio da secreo de fatores de crescimentoestimulatrios, como TGF a e aumento da se-creo dos fatores de crescimento inibitrio,como TGF b . O TGFb inibe o crescimento declulas RE negativo e acredita-se que seja esse omecanismo pelo qual o tamoxifeno efetivo empacientes com tumor pobre em receptor de es-trgeno. Embora esses efeitos locais antitumorsejam essenciais, o tamoxifeno pode tambmdiminuir o nvel circulante e local do fator decrescimento estimulatrio IGF-1, fator que esti-mula o crescimento de ambos os tumores RE-positivo e RE-negativo. O tamoxifeno diminui onvel de estrgeno circulante disponvel na mu-lher ps-menopausa, aumentando o nvel daSHBG, conseqentemente uma menor concen-trao de esteride estar disponvel para as c-lulas tumorais RE-positivas. Finalmente, otamoxifeno pode contribuir para a sobrevivn-cia do paciente, diminuindo a invaso do tumore prevenindo o desenvolvimento de novos vasossangneos, isto , a angiognese.

Ao Antitumor Perifrica do Tamoxifeno

A terapia adjuvante com o tamoxifeno podereduzir a metstase, diminuindo a produo deproteases relacionadas com o estrgeno, que sorequeridas para manter a invaso. Alm disso,reduz o nvel circulante e a produo local deIGF-1, essencial para manter o crescimento denovas micrometstases.

Aes Fisiolgicas do Tamoxifeno

As aes do tamoxifeno na mulher ps-me-nopausa so paradoxais. A capacidade de inibir ocrescimento do cncer mamrio classificadacomo ao antiestrognica. Entretanto, a ao dotamoxifeno no colesterol circulante e nos ossospode ser vista como estrognica. O tamoxifenoproduz efeito seletivo estrognico nos ossos namulher ps-menopausa, diminui LDL, mas noaumenta HDL, como visto com o estrgeno.No tero da mulher ps-menopausa, o tamoxife-no produz sintomas semelhantes aos estrgenosem algumas mulheres, mas completo efeito anti-estrognico em outras. H um efeito seletivo nas

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Cap. 32


clulas uterinas na maioria das mulheres, o teci-do do estroma do endomtrio aumentado, masno h hiperplasia no epitlio. As razes para aespecificidade do efeito do tamoxifeno esto eminvestigao e alguns mecanismos j foram pro-postos, como os descritos acima.

Mecanismos de Induo de Resistncia deTumores Mamrios aos Antiestrgenos

A resistncia pode ocorrer devido a altera-es no mecanismo de captao, reteno emetabolismo da droga, mutao e/ou reduono nmero de receptores de estrgeno, altera-o da atividade transcricional e/ou mudanasna produo de fatores de crescimento e/ou desuas vias de transduo de sinal.

Outros antiestrgenos: o raloxifeno exibeefeito semelhante ao estrgeno em clulas sse-

as, mas no em clulas uterinas e mamrias ediminui o colesterol circulante, sendo usado,principalmente, na preveno da osteoporoseem mulher ps-menopausa. O clomifene induz,na mulher, aumento do volume ovariano, ovu-lao em pacientes com amenorria, ou sangra-mento com ciclos anovulatrios, sendo utilizadona induo da ovulao em conjunto com me-notrofina humana e/ou gonadotrofina corinicahumana.

PROGESTINAS

Duas classes de compostos sintticos soutilizados com fins teraputicos: os derivados daprogesterona, usados em conjunto com o estr-geno na terapia de reposio hormonal para amulher ps-menopausa e os derivados da 19-nortestosterona, utilizados principalmente noscontraceptivos.

Fig. 32.3 Mecanismo de ao antiestrgenos.

Tamoxifeno

Anlogos do tamoxifeno

Raloxifeno

ICI 182,780

Estradiol

Sntese de RE

RNA mensageiro

Antiestrgenos puros

(ICI 182,780)

Forma inapropriada do

complexo antagonista

receptor

ERE em genesresponsivos

ao estrgeno

Destruio do receptor

de estrgeno

RE

Translocao para o ncleo

Parada da replicao

celular

Antiestrgeno bloqueia a ligao do estradiol ao RE,

liga-se ao RE, causa mudana inapropriada do complexo

antagonista-receptor e a transcrio no ocorre.

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Cap. 32


Derivados da progesterona: caproato de hi-droxiprogesterona, acetato de medroxipro-gesterona, medroxiprogesterona.

Derivados da 19-nortestosterona: noretin-drona, noretinodrel, norgestrel, desogestrel,norgestimate.

Receptor de Progesterona

Os efeitos da progesterona so mediados porreceptores nucleares, os quais so induzidos peloestrgeno. Os receptores de progesterona so co-dificados por um nico gene, sob o controle depromotores distintos, originando diferentes RNAmensageiros. Assim, duas isoformas de recepto-res de progesterona foram caracterizadas, A e B,possuindo em comum o domnio de ligao aohormnio e o domnio de ligao ao DNA. A for-ma ativa do receptor dimrica e a regio maisimportante para a dimerizao encontra-se nodomnio de ligao ao hormnio.

Ambos os receptores, A e B, ligam-se a pro-gestinas e interagem com o elemento de resposta progestina (ERP) no DNA do gene responsivoao hormnio; porm, h evidncias que eles sofuncionalmente distintos. Em estudos de trans-feco, as duas protenas mostraram diferentescapacidades de ativao dos promotores respon-sivos ao hormnio, sugerindo que a responsivi-dade celular progestina pode ser modulada pelaexpresso diferencial dos dois receptores. Enquan-to o receptor de progesterona B ativa o gene-alvo,o receptor A pode agir como repressor do recep-tor B, sugerindo que os receptores A e B possamser, respectivamente, ativador e repressor da aoda progestina. Essa diferena funcional entre asduas protenas, demonstrada in vitro, sugere quea expresso relativa dos receptores A e B in vivopode tambm influenciar a responsividade celu-lar progesterona.

A expresso dos receptores de progesteronafoi mostrada em tecidos responsivos ao horm-nio como: tero (endomtrio e miomtrio), ov-rio (clulas da granulosa pr-ovulatrias e corpolteo), outros tecidos do aparelho reprodutor(testculo e vagina), mamas (clulas normais eneoplsicas), crebro (hipfise, hipotlamo ven-tromedial, area preptica) e em osteoblastos hu-manos.

A expresso dos receptores de progeste-rona est sob o controle do estrgeno e da

progesterona, que estimula e inibe, respecti-vamente, sua expresso em muitos tecidos.Durante a fase folicular do ciclo, so observa-das altas concentraes dos receptores de pro-gesterona no ncleo das clulas epiteliais eestroma do endomtrio e nas clulas muscula-res lisas do miomtrio humano. No meio e nofinal da fase ltea, a deteco do receptor noepitlio luminal e glandular declina marcadamen-te. Por outro lado, o estroma e o miomtrio con-tinuam a expressar altos nveis do receptor,mesmo na presena de concentraes elevadasde progesterona e na ausncia do receptor deestrgeno. Ao contrrio do tero, a concen-trao do receptor no diminui na mama en-tre as fases folicular e ltea do ciclo.

Mecanismo de Ao

Os receptores de progesterona, localizados nocitoplasma da clula alvo, esto acoplados hsp90(heat-shock protein, peso molecular 90 kDa). Aprogesterona circulante entra, por difuso passi-va, no citoplasma da clula alvo e liga-se ao re-ceptor. O complexo progesterona-receptor-hsp90 deslocado para o ncleo, onde a protena nu-clear p59 acopla-se hsp90. Neste momento, oreceptor torna-se carregado positivamente e asprotenas hsp90 e p59 desligam-se do receptor.Ocorre dimerizao da molcula receptora e ocomplexo progestina-receptor dimrico, atravsdo domnio de ligao ao DNA, interage com oelemento de resposta a progestina (ERP) no DNAdo gene-alvo, resultando na modulao da trans-crio gnica. O mecanismo de ao da proges-terona pode tambm depender de outras protenasnucleares coativadoras.

Funes Fisiolgicas e Farmacolgicas

As aes fisiofarmacolgicas da progestero-na esto resumidas na Tabela 32.1.

Regulao da Expresso Gnica no tero,Ovrio e Oviduto pela Progesterona

A progesterona possui diversas funes notero e no ovrio durante os vrios estgios dafuno reprodutiva. A modulao da prolifera-o cclica durante o ciclo menstrual, a regula-o da ovulao, o crescimento do estroma, a

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Cap. 32


formao da decdua, a promoo e manuten-o da implantao, o crescimento uterino e apreveno da contratilidade miometrial so efei-tos dependentes da regulao de genes especfi-cos pela progesterona.

Efeitos da Progesterona na Proliferao eDecidualizao Uterina Durante o CicloMenstrual

No endomtrio humano, as mudanas na ati-vidade proliferativa do epitlio glandular e do es-troma podem ser correlacionadas ao nvelcirculante de estrgeno e progesterona. Enquan-to o estrgeno estimula a proliferao, a proges-terona ope-se aos efeitos estrognicos, atravsda inibio da expresso de receptores de estr-genos, aumento do metabolismo do estrgeno ametablitos menos ativos e inibio dos efeitosmediados por genes responsivos ao estrgeno.

Na fase folicular do ciclo menstrual ocorreum aumento da atividade proliferativa do epit-lio e das clulas do estroma, estimulada pelo es-trgeno. O declnio na proliferao, observadona primeira metade da fase ltea do ciclo de-pendente da progesterona. No final da fase l-tea, enquanto a atividade proliferativa permanecebaixa no epitlio, um segundo pico de prolifera-o ocorre no estroma, consistente com as mu-danas deciduais e associado com alto nvel daprogesterona plasmtica e com a contnua ex-presso dos seus receptores. Esse efeito prolife-rativo da progesterona na decidualizao devido regulao da expresso dos receptores de fa-tores de crescimento e seus agonistas (por exem-plo EGF, TGF b , IGF) em tipos celularesespecficos. A progesterona pode tambm influ-enciar a proliferao e a diferenciao durante ociclo menstrual, atravs da regulao da sntesede proteases e/ou protenas de matriz.

Controle da Ovulao

A presena do receptor de progesterona emvrios tipos celulares no folculo ovariano e nocorpo lteo sugere que o processo de ovulao regulado pela progesterona. A relaxina aumen-tada no endomtrio uterino da mulher, da me-tade at o final da fase ltea do ciclo, efeitodependente de progesterona. Estudos em cultu-ra de clulas da granulosa mostraram que o au-

mento da relaxina pode facilitar a ruptura dofolculo, atravs do aumento da secreo do ati-vador de plasminognio, da colagenase, da pro-teoglicanase e da b -glicuronidase.

Implantao e Proliferao Uterinano Incio da Gestao

A progesterona promove e mantm a implan-tao no endomtrio, atravs de efeitos tanto notero materno como no desenvolvimento do blas-tocisto, pelo estmulo da sntese de enzimas res-ponsveis pela lise da zona pelcida. Alm disso,a prolactina tambm tem papel importante noprocesso. A proliferao uterina no incio da ges-tao induzida pela produo local de fatoresde crescimento e pelo aumento da expresso deseus receptores (EGF, TGFa , heparin-bindingEGF-like growth factor e IGF-1).

Contratilidade Miometrial

A progesterona inibe a contratilidade mio-metrial durante a gestao, regulando a concen-trao de clcio intracelular, prostaglandinas,relaxina e ocitocina. Com relao ao clcio, nasclulas epiteliais a progesterona aumenta a ex-presso de calcitonina, peptdeo envolvido na ho-meostase do clcio, e inibe a expresso do geneque codifica o transportador de clcio.

Na fase ltea do ciclo e durante a gestao aprogesterona diminui os nveis de prostaglandi-nas F2 a e E no endomtrio. A queda dos nveis

Tabela 32.1Aes fisiofarmacolgicas da progesterona

Tecidos Funes

tero/ovrio Liberao de ocitoFacilitao da implantaoManuteno da gestao:

via quiescncia miomerialEstimulao da regenerao

do estroma: fase ltea do ciclo

Glndula Desenvolvimento lbulo alveolarmamria Inibio da sntese de protenas

do leite durante a gestao

Crebro Mediao da responsividadesexual

Osso Regulao da massa ssea:preveno da perda ssea

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Cap. 32


de progesterona no final da gestao est asso-ciada com o aumento da atividade e produoda prostaglandina F2 a , que exercem seus efei-tos interagindo com seus receptores ou indire-tamente via receptores de ocitocina.

Ao da Progesterona na Mama

AO DA PROGESTERONA NA PROLIFERAODA MAMA

A progesterona induz proliferao cclica damama durante o ciclo menstrual. Aumento dasntese de DNA observada no final da fase l-tea, consistente com um aumento cclico do n-mero de mitoses epiteliais, seguido por umaumento na atividade apopttica. O efeito proli-ferativo da progesterona na mama tem sido me-lhor estudado em clulas de cncer mamrio emcultura, T-47D, onde induz o aumento de cicli-nas, de protenas quinases dependentes de cicli-nas e de proto-oncogenes: c-myc e c-fos. Almdisso, as progestinas podem inibir a expressode genes responsveis pela inibio do cresci-mento celular, por exemplo, da protena supres-sora de tumor, p53. A progesterona tambm importante no desenvolvimento do lbulo alve-olar durante a gestao em preparao para alactao.

EFEITO DA PROGESTERONA NA LACTAO

Na mama de gestantes, a progesterona agesinergicamente com o estrgeno e a prolactinapara promover o desenvolvimento do lbulo al-veolar em preparao para a lactao. Alm dis-so, a progesterona age como antiprolactina,prevenindo a sntese de protenas do leite no meioe final da gestao.

Efeito da Progesterona no Crebro

Tanto o estrgeno como a progesterona con-trolam funes especficas no crebro, envolvi-das com o comportamento reprodutivo. Emcobaia e rato, a secreo seqencial de estrge-no e progesterona, durante o ciclo estral, induzao comportamento receptivo sexual, lordosis, quecoincide com a ovulao. O mecanismo de aoda progesterona no crebro no est totalmentedefinido; entretanto, a progesterona aumenta a

expresso de cido g -aminobutrico (GABA) ereceptores GABAA. O estrgeno e a progestero-na tambm regulam o comportamento afetandoa sntese de POMC, precursor da b -endorfina,o estrgeno diminui a sntese de POMC e a pro-gesterona inibe esse efeito.

Informaes do efeito da progesterona nocrebro humano so limitadas. A progesterona responsvel pela elevao da temperatura corp-rea, 0,56oC, observada no meio do ciclo mens-trual e correlacionada com a ovulao, persistindoesse aumento de temperatura at a menstruao.

Efeito da Progesterona no Osso

A expresso dos receptores de estrgeno ede progesterona foi detectada em osteoblastos evrios estudos tm atribudo aos esterides osefeitos na regulao da expresso e da funode protenas da matriz e metaloprotenas, envol-vidas na remodelagem e ressoro ssea, resul-tando em proteo da perda de massa ssea. Opapel da progesterona na remodelagem sseapode ser indiretamente facilitada pela capacida-de de interagir com receptor de glicocorticide,reduzindo a influncia desse hormnio.

Efeitos Metablicos da Progesterona

A progesterona e a medroxiprogesteronapodem causar moderada reduo na lipoprote-na de alta densidada (HDL). Entretanto, os de-rivados da 19-nortestosterona diminuem essalipoprotena, podendo diminuir o efeito benfi-co do estrgeno, quando administrados conjun-tamente.

ANTIPROGESTINA

Embora os antiestrgenos estejam dispo-nveis desde 1950, os primeiros trabalhos comantagonista da progesterona surgiram em 1981.Desde 1988, a mifepristona (RU 486) est dis-ponvel na Frana e em vrios pases da Europacomo droga usada para o trmino da gestao(aborto teraputico). Em 1994, a mifepristonatornou-se disponvel nos Estados Unidos parauso em pesquisa. O uso como abortivo tem sidoo principal foco da mifepristona at o momen-to. As progestinas podem tambm ter outrasaplicaes potenciais como contraceptivo, dro-

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gas anticncer e agentes indutores do trabalhode parto.

Mecanismo de Ao

A mifepristona tem maior afinidade pelosreceptores de progesterona do que o prpriohormnio. Com a ligao da mifepristona h odesligamento das protenas hsp90 e p59 do re-ceptor, porm, a transcrio no ocorre. Ahsp90 liga-se novamente ao complexo-recep-tor-mifepristona, modifica estruturalmente oreceptor, prevenindo a interao do receptor aoelemento de resposta progesterona no DNAdo gene alvo (Fig. 32.4).

Alm disso, a mifepristona induz hiperfos-forilao do receptor de progesterona e, emboraa dimerizao do receptor e a ligao ao DNApossam ocorrer, no h a transcrio do generesponsivo ao hormnio.

Aes Fisiolgicas da Mifepristona

A ao fisiolgica da mifepristona depen-de da fase do ciclo menstrual na qual a droga administrada e da dose empregada. Quandoadministrada no incio da fase folicular, man-tm a integridade do ciclo menstrual. Porm,quando administrada agudamente, no meio ou

no final do ciclo, a maturao do folculo e opico de LH so retardados e conseqentemente,a ovulao ocorre mais tarde do que o normal.Se a mifepristona administrada uma vez porsemana, ou por perodo prolongado, inibe a ovu-lao, tornando-se um efetivo contraceptivo. Es-ses efeitos so devido a aes da mifepristona,mais no hipotlamo e na hipfise do que no ov-rio, embora o mecanismo no esteja totalmenteesclarecido.

A mifepristona, quando administrada nosestgios iniciais da gestao, causa o aborto pelobloqueio dos receptores de progesterona uteri-nos. Isto leva ao descolamento do blastocisto,diminuio da produo de gonadotrofina cori-nica humana, com conseqente diminuio dasecreo de progesterona pelo corpo lteo. Adiminuio da progesterona endgena, junta-mente com o bloqueio dos seus receptores notero, aumenta a concentrao de prostaglandi-nas e sensibiliza o miomtrio ao contrtil dasmesmas. H tambm um amadurecimento docervix, facilitando a expulso do feto.

A mifepristona produz tambm efeito no mi-omtrio, no tecido endometrial ectpico, em cer-tos tipos de cncer mamrio e em meningiomas,atravs de sua atividade antiprogestina.

Alm do efeito antiprogestagnico, a mife-pristona pode ligar-se ao receptor de glicocorti-

Fig. 32.4 Mecanismo de ao da mifepristona.

ERP

ERP

P59 + HBI hsp

e/ou

DNA

DNA

No ocorretranscrio

receptor

progesterona

Mifepristona

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cide e exercer ao antagonista nesses recep-tores. A mifepristona tambm bloqueia a retroa-limentao exercida pelo cortisol na secreo doACTH na hipfise, aumentando corticotrofina eesterides adrenais na circulao.

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