ABORDAGEM DO RECÉM- NASCIDO COM …€¦ · · 2009-10-26O percentil 95 : BT de 12 mg/dl entre 3 e 5 dia de vida e a BT de 8,5 ... 7,0) 2 Tronco. at. é o umbigo (8,9 / 5,4 - 12,2)

ABORDAGEM DO RECÉM-NASCIDO COM

HIPERBILIRRUBINEMIA INDIRETA

MARIA ESTHER JURFEST CECCONProfa Livre-Docente em Pediatria - FMUSP

HIPERBILIRRUBINEMIAHIPERBILIRRUBINEMIA

Manifestação visível de icterícia em pele e esclera devida a concentrações séricas ↑ de bilirrubina

A maioria dos RN (98%)→ Conc. Sérica de BI > 1 a 2 mg/dl

durante a 1ra. semana de vida

50 - 65 % dos RNT e 80% dos RNPTIcterícia visível: BI > 5 mg/dl

METABOLISMO DA BILIRRUBINAMETABOLISMO DA BILIRRUBINAOrigem: sangueTransporte: plasmaConjugação: hepatócito no fígadoEliminação: intestino

1g Hb → 34 mg bilirrubina RN normal → 8 a 10 mg/kg/dia bilirrubina ------75% derivada do catabolismo dos eritrócitos, 25% do heme livre, das protéinas hepáticas e da destruição de eritrócitos maduros

Bilirrubina livre no RN → 5 a 7% (adulto: < 1%)

ICTERICTERÍÍCIA PRCIA PRÓÓPRIA DO RNPRIA DO RN

Caracteriza-se por um ↑ transitório debilirrubina, geralmente benigna e ocorre por:11-- MaiorMaior ofertaoferta de BI de BI aoao ffíígadogado

> > nnúúmero mero de de eritreritróócitoscitos circulantescirculantes< < vidavida mméédiadia dos dos eritreritróócitoscitos (70 a 90 (70 a 90 diasdias))

↑↑ dada circulcircul. . êênterontero--hephepááticatica da da bilirrubinabilirrubina: flora intestinal : flora intestinal escassaescassa e e > > atividadeatividade da da enzimaenzima beta beta glicuronidaseglicuronidase nana mucosa intestinalmucosa intestinalEscassaEscassa flora: dim. da flora: dim. da conversconversããoo de mono e de mono e diglicurondiglicuroníídeosdeos de de bilirrubinabilirrubina emem urobilinogurobilinogêênionio: : tornandotornando osos glicuronglicuroníídeos deos suscetsuscetííveis a desconjugaveis a desconjugaçãção pela betaglicuronidase com o pela betaglicuronidase com aumento da reabsoraumento da reabsorçãção de BIo de BI

ICTERICTERÍÍCIA PRCIA PRÓÓPRIA DO RN: PRIA DO RN: MECANISMOS ENVOLVIDOSMECANISMOS ENVOLVIDOS

22-- Menor depuraMenor depuraçãção de BI do plasmao de BI do plasma

A) Reduzida captaA) Reduzida captaçãção hepo hepáática de BItica de BI

< prot. Y dispon< prot. Y disponíívelvelLigaLigaçãção das o das protprotééinasinas Y e Z com Y e Z com outrosoutros âânionsnions

nnííveisveis do do adultoadulto no 5no 5ºº dia dia →→ ↓↓ BiBi

b) b) ReduzidaReduzida conjugaconjugaçãçãoo hephepááticatica de BIde BI

atividadeatividade deficientedeficiente de de glucuronilglucuronil--transferasetransferase (UDPGT)(UDPGT)

↑↑ BI BI ppóóss--natal natal →→ estimulaestimula conjugaconjugaçãçãoo

atatéé 1010ºº diadia →→ atividadeatividade da UDPGT da UDPGT emem RNT e PT < 0,1% do RNT e PT < 0,1% do adultoadulto

Nivel = ao adulto em 6 a 14 semanas

ICTERICTERÍÍCIA PRCIA PRÓÓPRIA DO RN: PRIA DO RN: MECANISMOS ENVOLVIDOSMECANISMOS ENVOLVIDOS

C) C) ExcreExcreçãçãoo limitadalimitada de BDde BD

Dim. de Dim. de suprimentosuprimento de de OO22 parapara o o ffíígadogado apapóóss o o

nascimentonascimento: : ↓↓ capacidadecapacidade funcionalfuncional

ssóó hháá ↑↑ BD BD qdoqdo. . ofertaoferta elevadaelevada BI (BI (hemhemóóliselise))produproduçãçãoo mmíínimanima de de estercobilinogestercobilinogêênionio

↑↑ atividadeatividade betabeta--glicuronidaseglicuronidase →→ hidrolizahidroliza BDBD

RNT e RNT e principalmenteprincipalmente RNPT RNPT →→ o o termotermo ““ictericterííciacia

fisiolfisiolóógicagica”” éé inadequadoinadequado →→ nnííveisveis de BI de BI comunscomuns a a quasequasetodostodos osos RN, RN, masmas ““perigososperigosos”” ⇒⇒ necessitamnecessitam de de

tratamentotratamento

ICTERICTERÍÍCIA PRCIA PRÓÓPRIA DO RNPRIA DO RNtem tem ininííciocio apapóóss 24 24 hshs de de vidavida

RNT de RNT de etniaetnia brancabranca e e negranegra: : picopico mméédiodio BI 3BI 3°° diadia

5 a 6 mg/dl5 a 6 mg/dl

ictict. . desaparecedesaparece atatéé 55ºº--77ºº d.d.

RNPT: RNPT: picopico mméédiodio BI: 5BI: 5ºº--66ºº d.d.

1010--12 mg/dl12 mg/dl

ictericterííciacia desaparecedesaparece atatéé 1414ºº dia dia

USA USA →→ projproj. . colaboratcolaborat. . PerinatalPerinatal (RN peso > 2500g)(RN peso > 2500g)

95% dos RN: BT 95% dos RN: BT << 12,9 mg/dl12,9 mg/dl13 mg 13 mg limitelimite

superior superior aceitaceitáávelvel parapara ““ictericterííciacia fisiolfisiolóógicagica””

EstudosEstudos maismais recentesrecentes tem tem reconsideradosreconsiderados valoresvalores mméédiodio e e

mmááximoximo de BT: > n de RN de BT: > n de RN amamentadosamamentados

BrasilBrasil: 223 RN : 223 RN termostermos 3737--41 41 semsem: LM : LM livrelivre demandademanda, , perdaperda mmááximaxima de de

peso de 5% peso de 5% emem relarelaçãçãoo anoano nascimentonascimento : 2 e 3 : 2 e 3 diadia de de vidavida e e altaalta entreentre

48 e 72 48 e 72 hshs de de vidavida, com , com recuperarecuperaçãçãoo do peso do peso aoao nascernascer emem mméédiadia no 5 no 5

diadia de de vidavida: : mméédiadia de BT 5,5mg/dl de BT 5,5mg/dl entreentre o 3 e 5 o 3 e 5 diadia, com dim. , com dim. para para 3 3

mg/dl no 12 mg/dl no 12 diadia de de vidavida..

O O percentilpercentil 95 : BT de 12 mg/dl 95 : BT de 12 mg/dl entreentre 3 e 5 3 e 5 diadia de de vidavida e a BT de 8,5 e a BT de 8,5

mg/dl no 12 mg/dl no 12 diadia de de vidavida..

BT BT superioressuperiores a 12 mg/dl a 12 mg/dl alertamalertam parapara a a investigainvestigaçãçãoo de de fatoresfatores de de

riscorisco parapara HiperbilirrubinemiaHiperbilirrubinemia

Fatores epidemiolFatores epidemiolóógicos gicos associados a associados a HiperbilirrubinemiaHiperbilirrubinemia

RNT com RNT com etniaetnia asiasiááticatica

picopico mméédiodio 33oo -- 55o o d. d. ⇒⇒ 1010--14 mg/dl14 mg/dl

USA, Hong Kong, USA, Hong Kong, JapJapããoo, Israel (est. , Israel (est. multicmulticêêntricontrico):):

RN RN >> 36 36 sem sem (c/(c/predompredomíínionio de de aleitaleit.mat) .mat) ⇒⇒

BT BT mméédiodio: 9,3 mg/dl (96 : 9,3 mg/dl (96 ±± 6,5 6,5 hshs))

mméédiadia + 2 DP: 17 mg/dl+ 2 DP: 17 mg/dl

(NATUS MEDICAL INC.,1998)(NATUS MEDICAL INC.,1998)

Hiperbilirrubinemia Neonatal: curso clínico e risco relativo de fototerapia de acordo com a raçamaterna

Cianciarullo MA, Ceccon MEJ

OBJETIVOSOBJETIVOS

Verificar o curso clínico da ictéricia em RN de acordo com a raça materna

Verificar o risco relativo de tratamento com fototerapia para estes RN

RESULTADOSRESULTADOS

1329 mães brancas94 mães negras70 mães asiáticas

RESULTADOS: RNRESULTADOS: RN__________________________________________Brancos Negros Asiáticos_________________________________________________sem icterícia sem icterícia sem icterícia17,8% 18,1% 5,7%

precoce precoce precoce14,2% 15,9% 12,8%

tardia tardia tardía67,9% 65,9% 81,4%

RESULTADOSRESULTADOS

Tratamento com fototerapiaRN filhos de mães brancas: 36,9%RN filhos de mães negras: 25,5%RN filhos de mães asiáticas : 58,6%

RR para fototerapia dos RN de mães brancas foide 1,45 e de mães asiáticas 2,30

Fatores epidemiolFatores epidemiolóógicos associados a gicos associados a HiperbilirrubinHiperbilirrubin

FATORES NEONATAISFATORES NEONATAISPeso de Peso de nascimentonascimento e e idadeidade gestacional gestacional

RNPT e RNBP / MBP RNPT e RNBP / MBP →→ populapopulaçãçãoo de > de > riscorisco parapara ↑↑

BI: (RN de 35,36,37 e 38 sem:10,8,6,4 BI: (RN de 35,36,37 e 38 sem:10,8,6,4 vezesvezes riscorisco de de

BT > 25mg/dl X RN de 40 BT > 25mg/dl X RN de 40 semsem..

ImaturidadeImaturidade sistsist. . enzimenzimááticosticos / / instabilidadeinstabilidade ttéérmicarmica //

> > hipoxiahipoxia, , ininíício cio + + tardiotardio alimentaalimentaçãçãoo / / sucsucçãçãoo menosmenoseficazeficaz / < conc. / < conc. albuminaalbumina plasmplasmáática tica (HALAMECK / (HALAMECK /

STEVENSON , 1977STEVENSON , 1977)

FatoresFatores epidemiolepidemiolóógicosgicos

SexoSexo: > BI no : > BI no sexosexo masculinomasculino

PerdaPerda ponderalponderal::

perdaperda peso peso primeirosprimeiros diasdias →→ > BT> BT

““faltafalta ““ de de aleitamentoaleitamento maternomaterno: : ingestingestããoo inadequadainadequada de de leiteleite: :

aumentoaumento da circ. da circ. EnterohepEnterohepááticatica..

IctIct. . associadaassociada a a altaalta precoceprecoce antes de 48 antes de 48 hshs de de vidavida

Dep. De Dep. De NeonatolgiaNeonatolgia da SBP: da SBP: altaalta hosp.de RN hosp.de RN prpróóximoximo aoao termotermo e de e de

termotermo, , estestááveisveis semsem intercorrencaisintercorrencais, , apapóóss 48 48 hshs de de vidavida e e retornoretorno

com 48 a 72 com 48 a 72 hshs, , parapara avaliaravaliar amamentaamamentaçãçãoo, , ictericterííciacia e e outrasoutras

posspossííveisveis intecrorrintecrorrêênciasncias

FatoresFatores EpidemiolEpidemiolóógicosgicos

TipoTipo de de dietadieta

HidrolisadoHidrolisado casecaseíínana →→ inibeinibebetaglicuronidasebetaglicuronidase →→ ↓↓ BIBI

AleitamentoAleitamento maternomaterno exclusivoexclusivo →→

↑↑ BIBI

ZoneamentoZoneamento ddéérmicormico da da ictericterííciacia

11 CabeCabeççaa e e pescopescoççoo(5,9 / 4,3 (5,9 / 4,3 -- 7,0)7,0)

22 TroncoTronco atatéé o o umbigoumbigo(8,9 / 5,4 (8,9 / 5,4 -- 12,2)12,2)

33 HipogHipogáástriostrio e e coxascoxas(11,8 / 8,1 (11,8 / 8,1 -- 16,5)16,5)

44 JoelhosJoelhos e e cotoveloscotovelosatatéé punhospunhos e e tornozelostornozelos

(15 / 11,1 (15 / 11,1 -- 18,3)18,3)

55 MMããosos e e ppééss, , incluindo incluindo palmaspalmas e e plantas plantas (> 15)

Progressão

céfalo

↓

caudal

(> 15)

(KRAMER, 1969) (KRAMER, 1969)

ICTERICTERÍÍCIA CIA ““FISIOLFISIOLÓÓGICAGICA””X X

NNÃÃO O ““FISIOLFISIOLÓÓGICAGICA””

ValorizarValorizar osos seguintesseguintes aspectosaspectos::

ininííciocio precoceprecoce ictict. (. (<< 24 24 hshs) ) ouou tardiotardio (> 24 (> 24

hshs))

velocidadevelocidade aumentoaumento BT > 0,5 mg/dl/BT > 0,5 mg/dl/horahora

nnííveisveis BI > 5 mg/dl BI > 5 mg/dl nasnas 11as as 24 24 hshs e > 8 e > 8

mg/dl mg/dl nasnas 11as as 48hs48hs

(BHUTANI; JOHNSON, 1996 / SEIDMAN et al., 1996)(BHUTANI; JOHNSON, 1996 / SEIDMAN et al., 1996)



histhistóóriaria clclíínica nica (familiar / RN) (familiar / RN) sugestivasugestiva de de doendoenççaa

hemolhemolííticatica ouou de de outrooutro distdistúúrbiorbio

sinaissinais clclíínicosnicos de de doendoenççaa: : vvôômitosmitos / / letargialetargia / / intolintol. . alimentaralimentar //palidezpalidez / / hepatoesplenomegaliahepatoesplenomegalia / / perdaperdaponderalponderal excessivaexcessiva / apn/ apnééia / ia / instabilinstabil..ttéérmrm. / . / taquipntaquipnééiaia / / chorochoro agudoagudo intensointenso / / colecoleçõçõeses sang. /sang. /policitemiapolicitemia



A conc. A conc. mmááximaxima de BT de BT consideradaconsiderada fisiolfisiolóógicagica éé discutidadiscutida nana

literaturaliteratura→→ valorvalor de 13 mg/dl: de 13 mg/dl: limitelimite superior superior aceitaceitáávelvel de de

ictericterííciacia fisiolfisiolóógicagica..

ValoresValores > > queque 12 mg/dl, 12 mg/dl, independenteindependente do do diadia de de vidavida do RN do RN

alertamalertam parapara o o acompanhamentoacompanhamento e a e a investigainvestigaçãçãoo da da

etiologiaetiologia da hiperbilirrubinemiada hiperbilirrubinemia

HIPERBILIRRUBINEMIA NEONATAL x ALTA PRECOCEHIPERBILIRRUBINEMIA NEONATAL x ALTA PRECOCE

altaalta precoceprecoce ((<< 48 48 hshs)) e e altaalta muitomuito precoceprecoce ((<< 24 24 hshs):):

reaparecimentoreaparecimento dos dos casoscasos de de kernicteruskernicterus

↑↑ incidincid. . desidratdesidrat. . hipernatrhipernatrêêmicamica ((amamentamament. .

inadequadainadequada))

reinternareinternaçãçãoo parapara tratamentotratamento::

> > riscorisco infecinfecçãção o

podepode causarcausar desmamedesmame

ATUALMENTE: > % A.M. EXCL. ATUALMENTE: > % A.M. EXCL. →→ > INCID> INCIDÊÊNCIA NCIA HIPERBILIRRUBINEMIAHIPERBILIRRUBINEMIA

(LEE et al., 1995 / SOSHOLNE et al., 1996 / LIU et al., 1997/MAI(LEE et al., 1995 / SOSHOLNE et al., 1996 / LIU et al., 1997/MAISELS,1999)SELS,1999)

HIPERBILIRRUBINEMIA NEONATAL x ALTA PRECOCEHIPERBILIRRUBINEMIA NEONATAL x ALTA PRECOCE

BI BI sgsg. . cordcordããoo > 2,3 mg/dl: n> 2,3 mg/dl: nºº significsignific. > de RN . > de RN

ictictééricosricos queque necessitaramnecessitaram de de fototerapiafototerapia (KNUDSEN, (KNUDSEN,

1989)1989)

EstudoEstudo prospectivoprospectivo com 498 RNT com 498 RNT saudsaudááveisveis (ALPAY et al., (ALPAY et al.,

2000):2000):

BT BT >> 6mg/dl com 24 6mg/dl com 24 hshs →→ preditivopreditivo de hiperbilirrubinemia de hiperbilirrubinemia

significativasignificativa ((>> 17 mg/dl) e 17 mg/dl) e fototerapiafototerapia nosnos 11osos 5d.5d.

AVALIAAVALIAÇÃÇÃO DO RISCO DE HIPERBILIRRUBINEMIA GRAVEO DO RISCO DE HIPERBILIRRUBINEMIA GRAVE

13.003 RN 13.003 RN americanos americanos

IG IG ≥≥35 35 semanassemanas

Peso Peso nascimentonascimento ≥≥2500g2500g

Coombs Coombs diretodireto negativonegativo/ / semsem hemhemóóliselise

PrimeiraPrimeira BT BT ssééricarica entreentre 18 e 72 18 e 72 horas horas

NomogramaNomograma baseadobaseado nosnos percentispercentis 40, 75 e 9540, 75 e 95

> p 95 > p 95 HIPERBILIRRUBINEMIA GRAVEHIPERBILIRRUBINEMIA GRAVE

(BHUTANI et al., 1999)

CLASSIFICACLASSIFICAÇÃÇÃO DOS RN DE ACORDO COM O O DOS RN DE ACORDO COM O RISCO DE HIPERBILIRRUBINEMIA GRAVERISCO DE HIPERBILIRRUBINEMIA GRAVE

(BHUTANI et al., 1999)(BHUTANI et al., 1999)

Risco Risco BT(18BT(18--72 72 hshs.) n.) noo RN(%) % RN > p 95 RN(%) % RN > p 95 com 120 com 120 hshs..

BaixoBaixo < p 40 1756(62%) zero< p 40 1756(62%) zero

IntermInterm.. p 40 a 75 556(20%) p 40 a 75 556(20%) 2%2%InferiorInferior

IntermInterm.. p 76 a 95 356(13%) p 76 a 95 356(13%) 13% 13% SuperiorSuperior

AltoAlto > p 95 172 (6%)> p 95 172 (6%) 40%40%((fotofoto))

PERCENTIS DE BILIRRUBINA TOTAL(HORAPERCENTIS DE BILIRRUBINA TOTAL(HORA--ESPECESPECÍÍFICOS)FICOS)E RISCO DE HIPERBILIRRUBINEMIA E RISCO DE HIPERBILIRRUBINEMIA

(BHUTANI et al., 1999)(BHUTANI et al., 1999)

CONDUTA EM RN DE TERMO, SAUDCONDUTA EM RN DE TERMO, SAUDÁÁVEIS, DE ACORDO COM O VEIS, DE ACORDO COM O NOMOGRAMA HORANOMOGRAMA HORA--ESPECESPECÍÍFICO DE BILIRRUBINA TOTAL FICO DE BILIRRUBINA TOTAL

(BHUTANI;JOHNSON,2001)(BHUTANI;JOHNSON,2001)

RISCO E PERCENTIL (p)

IdadeBaixo Risco

(< p 40)

IntermediárioInferior

(p 40 a 75)

IntermediárioSuperior

(p 76 a 95)

Alto Risco

( > p 95)

48 h < 8,6 8,6 – 10,8 10,9 – 13,2 > 13,2

60 h < 9,6 9,6 – 12,6 12,7 – 15,2 > 15,2

72 h <11,2 11,2 – 13,4 13,5 – 15,9 > 15,9

96 h <12, 4 12,4 – 15,2 15,3 – 17,4 > 17,4

120 h <13,2 13,2 – 15,8 15,8 – 17,6 > 17,6

CONDUTAAlta hospitalar

e avaliaçãoclínica em 48

horas

BT sérica ou BT transcutânea

após 48 h

BT sérica ou BT

transcutâneaapós 24 h

BT sérica em6 a 12 h e

fototerapia

CAUSAS DE HIPERBILIRRUBINEMIA INDIRETA CAUSAS DE HIPERBILIRRUBINEMIA INDIRETA NO RECNO RECÉÉMM--NASCIDONASCIDO

SOBRECARGA DE BILIRRUBINA AO HEPATÓCITODoenças hemolíticas:1-Hereditárias: Imunes (Incompatibilidade Rh, ABO, outros Ags

Enzimáticas (def. de G6PD, piruvatoquinase etc)Alt. Membranas do eritrócito: esferocitoseHbpatias: alfatalassemia

2-Adquiridas: infecções bacterianas e virais

Coleções sanguíneas extravasculares:1-HIC, pulmonar ou gastrintestinal2-Cefalohematoma3-Sangue deglutido


POLICITEMIARN pequenos para a idade gestacionalRN de mãe diabéticaTransfusão feto-fetal e materno fetalClampeamento tardio ou ordenha de cordão

Circulação enterohepática aumentada de bilirrubinaMalformações gastrointestinais: obstrução, estenose hipertrófica do piloroJejum oral ou baixa oferta lactea enteralIctericia pelo leite materno


Deficiência ou inibição de conjugação hepática de bilirrubinaSíndrome de Crigler Najar tipo 1 e 2Sindrome de GilbertHipotiroidismo congênito

ROTEIRO DIAGNROTEIRO DIAGNÓÓSTICOSTICOA- Icterícia precoce (1ras 24 hs): DHRN até prova em

contrário

Exames: BTF, hemograma com ret., eritroblastos, microesferócitos + pesquisade outras alterações de forma das hemácias/TS da mãe e RN/teste de Coombsdireta, eluição dos eritrócitos (dosagem de Anti-A e Anti-B).

1-Coombs direto: + e ↑ da BI

Doença hemolítica do RN por aloimunização Rh

Antígenos raros

ROTEIRO DIAGNROTEIRO DIAGNÓÓSTICOSTICO

2-Coombs direto: negativo com BI ↑

A) RN A ou B / mãe O +

Título significante de Anti-A e Anti-B (cordão)

+Microesferócitos no sg periférico

↓

Doença hemolítica do RN pelo sistema ABO


B) Não há dados laboratoriais de aloimunização:

HÁ ANEMIA, CLINICAMENTE APARENTE OU NÃO:

Doença hemolítica por defeito genético dos eritrócitos: eritroenzimopatias / esferocitose / outras def. forma

Hemoglobinopatias (com manifestação no per. neonatal): Alfa-talassemias → formas H e hidrópicaBeta-gama talassemias → anemia grave

Exames:

determ. atividade G6PD / PK /triosefosfatoisomeraseeletroforese Hb → pesquisa Hb Bart’s ( γ4 ) e H ( β4 )resistência osmótica eritrócitos : RN e um dos pais


C) NC) NÃÃO HO HÁÁ SINTOMATOLOGIA ASSOCIADA :SINTOMATOLOGIA ASSOCIADA :

IcterIcteríícia prcia próópriapria do RN de do RN de termotermo ouou prpréé--termotermo: : algumasalgumas

vezesvezes éé precoceprecoce, , especialmenteespecialmente se se agravadaagravada

DoenDoenççaa hemolhemolííticatica porpor defeitodefeito gengenééticotico dos dos eritreritróócitoscitos : : nestanesta

fasefase podepode nnããoo haverhaver anemiaanemia; ; ictericterííciacia podepode ser ser maismais tardiatardia

HemHemóóliselise ttóóxicaxica: doses : doses elevadaselevadas de de vitaminavitamina K K sintsintééticatica ((àà

mmããee ouou aoao RN)RN)


D)D) HHÁÁ OUTRA SINTOMATOLOGIA (OUTRA SINTOMATOLOGIA (queque nnããoo anemiaanemia):):

CefalohematomaCefalohematoma extensoextenso / / sufussufusõõeses hemorrhemorráágicasgicas / / sanguesanguedeglutidodeglutido no no partoparto ((ictict. . geralmentegeralmente + + tardiatardia):):

ictericterííciacia porpor reabsorreabsorçãçãoo excessivaexcessiva de de sanguesangue

PletoraPletora neonatal (neonatal (ictericterííciacia podepode ser + ser + tardiatardia):):

ictericterííciacia associadaassociada àà pletorapletora

EstadoEstado geralgeral grave + fens. grave + fens. hemorrhemorráágg. (. (petpetééquiasquias) +) +anemiaanemia + +

++hepatoesplenomegaliahepatoesplenomegalia +RN+RN--PIG + eventual PIG + eventual ↑↑ BD:BD:

ictericterííciacia associadaassociada

ààss infecinfecçõçõeses congcongêênitasnitas

àà sepse sepse bacterianabacteriana precoceprecoce

ROTEIRO DIAGNROTEIRO DIAGNÓÓSTICOSTICOICTERICTERÍÍCIA TARDIA (CIA TARDIA (visvisíívelvel apapóós s 11asas 24 24 hshs))

11-- PredomPredomíínionio de de bilirrubinabilirrubina indiretaindireta::a) a) SemSem sintomatologiasintomatologia associadaassociada ::

IcterIcterííciacia prpróópriapria do RNdo RNIcterIcterííciacia associadaassociada aoao aleitamentoaleitamento materno materno

ininííciocio com 2 a 4 com 2 a 4 diasdias (forma (forma precoceprecoce ))

IcterIcterííciacia prolongadaprolongada →→ evoluevoluçãçãoo + + arrastadaarrastada::

IcterIcterííciacia pelopelo leiteleite maternomaterno →→ forma forma tardiatardia

IcterIcterííciacia famfam. . nnããoo hemolhemol. de . de CriglerCrigler--NajjarNajjar →→ tipostipos I e III e II

SSííndromendrome de Gilbert de Gilbert →→ ictict. . nnããoo visvisíívelvel no per. neonatal; no per. neonatal;

insuficiinsuficiêênciancia parcialparcial e e benignabenigna da da conjugaconjugaçãçãoo

SSííndromendrome de de LuceyLucey--Driscoll Driscoll ((geralmentegeralmente grave)grave)

InibiInibiçãçãoo da da conjugaconjugaçãção poro por drogasdrogas ( ( novobiocinanovobiocina))


ICTERICTERÍÍCIA TARDIACIA TARDIA

PredomPredomíínionio de de bilirrubinabilirrubina indiretaindireta

B) Com B) Com sintomatologiasintomatologia associadaassociada ::

I.I. ANEMIA ASSOCIADA :ANEMIA ASSOCIADA :

IncompatibilidadeIncompatibilidade sangsangüíüíneanea ((principalmenteprincipalmente ABO)ABO)

DeficiDeficiêênciasncias enzimenzimááticasticas dos dos eritreritróócitos citos

AlteraAlteraçõçõeses da forma dos da forma dos eritreritróócitoscitos

EmEm todastodas: : ictericterííciacia podepode terter ininííciocio apapóóss 11asas 24 24 horashoras

II.II. SSÍÍNDROMES ASSOCIADAS:NDROMES ASSOCIADAS:

SSííndromesndromes de Down de Down ouou PatauPatau

HipotireoidismoHipotireoidismo e e hipopituitarismohipopituitarismo congcongêênitosnitos

ENCEFALOPATIA BILIRRUBENCEFALOPATIA BILIRRUBÍÍNICANICA--KERNICTERUSKERNICTERUS

ENCEFALOPATIA BILIRRUBENCEFALOPATIA BILIRRUBÍÍNICANICASSííndromendrome clclíínicanica--neurolneurolóógicagica associadaassociada àà impregnaimpregnaçãçãoo cerebral cerebral pelapelabilirrubinabilirrubina

KERNICTERUSKERNICTERUS

•• impregnaimpregnaçãçãoo amareladaamarelada ((quadroquadro histolhistolóógicogico) : ) : principalmenteprincipalmente dos dos nnúúcleoscleos da base (subda base (sub--taltalââmicomico / / ppáálidolido), ), hipocampohipocampo, , corposcorposgeniculadosgeniculados, , nnúúcleoscleos vestibular, vestibular, coclearcoclear e e oculomotoroculomotor, , cerebelocerebelo e e medulamedula espinalespinal

•• caractercaracteríísticastica histopatolhistopatolóógicagica →→ necrosenecrose das das ccéélulaslulas 7 a 10 7 a 10 diasdias apapóóss

nascimentonascimento

•• nnããoo hháá diferendiferenççaa no local de no local de impregnaimpregnaçãçãoo segundosegundo a a idadeidade

gestacionalgestacional


maioriamaioria dos dos casoscasos relatadosrelatados nana úúltimaltima ddéécadacada::

doendoenççaa hemolhemolííticatica porpor deficideficiêênciancia de G6PDde G6PD

doendoenççaa hemolhemolííticatica ABO e ABO e RhRh→→ incidincidêênciancia menormenor!!

RN RN muitomuito doentesdoentes (T (T ouou PT) com PT) com nnííveisveis ↓↓ BTBT

RNT RNT ouou RNPT RNPT limlimíítrofestrofes aparentementeaparentemente saudsaudááveisveis e com e com

hiperbilirrubinemia hiperbilirrubinemia

extremaextrema (> 30 mg/dl)(> 30 mg/dl)

papelpapel importanteimportante da da ictericter. . associadaassociada àà amamentaamamentaçãçãoo

agravadaagravada porpor colecoleçõções es

sangsangüíüíneasneas

D.H. D.H. nnããoo tratadatratada →→ encefalopatiaencefalopatia emem 30 a 50% dos 30 a 50% dos casoscasos com com

grandegrande ↑↑ de BI de BI porpor maismais de 5 de 5 diasdias


ETIOPATOGETIOPATOGÊÊNIANIA

1.1. BilirrubinaBilirrubina nnããoo conjugadaconjugada, , emem especial aespecial a

bilirrubinabilirrubina livrelivre ((lipoflipofíílicalica))

AgentesAgentes queque deslocamdeslocam ligaligaçãçãoo BiBi--alb:alb:

pH: pH: acidoseacidose podepode favorecerfavorecer ↑↑ Bi Bi livrelivre e e precipitaprecipitaçãçãoo de de

bilirrubinabilirrubina ““áácidacida”” nana membranamembrana neuronalneuronal

substsubstâânciasncias no plasma: no plasma: drogasdrogas / AGL / / AGL / âânionsnions nnãão o

identificadosidentificados

condicondiçãçãoo clclíínicanica do RNdo RN


1.1. ImaturidadeImaturidade

↑↑ permeabilidadepermeabilidade barreirabarreira hhêêmatomato--encefencefáálicalica

RNPT: > RNPT: > freqfreqüêüênciancia de de fatoresfatores coadjuvantescoadjuvantes::

causamcausam roturarotura da da barreirabarreira HH--EE

2.2. SusceptibilidadeSusceptibilidade àà neurotoxicidadeneurotoxicidade da BI:da BI:

fatoresfatores gengenééticosticos

pH / pH / asfixia

↑↑ Bi Bi livrelivre+ + roturarotura barreirabarreira↑ susceptibilsusceptibil. . ccéélsls. . cerebraiscerebrais

(alt. (alt. integridadeintegridade membrmembr. . celcel.)asfixia .)

FATORES ASSOCIADOS A MAIOR RISCOFATORES ASSOCIADOS A MAIOR RISCO--KERNICTERUS:KERNICTERUS:

Hiperbilirrubinemia Hiperbilirrubinemia prolongadaprolongadaHemHemóóliselise excessivaexcessiva

AcidoseAcidoserespiratrespiratóória ria metabmetabóólicalica

HipoalbuminemiaHipoalbuminemiaHipoxemiaHipoxemia

AsfixiaAsfixiaHipercapniaHipercapnia

FATORES ASSOCIADOS A MAIOR RISCOFATORES ASSOCIADOS A MAIOR RISCO--KERNICTERUS:KERNICTERUS:

DeprivaDeprivaçãçãoo calcalóóricarica

BaixaBaixa idadeidade gestacional gestacional

BaixoBaixo peso peso nascimento nascimento

HipoalbuminemiaHipoalbuminemia

DrogasDrogas / / substsubstâânciasncias no plasma no plasma queque deslocamdeslocam ligaligaçãçãoo BiBi--alb: alb: salicilatossalicilatos//sulfassulfas/ / cefalosporinascefalosporinas / / ceftriaxoneceftriaxone / / cafecafeíínana / / moxalactammoxalactam / / furosemidafurosemida / AGL / / AGL / hematinahematina / / diazepdiazepíínicosnicos

Sepse Sepse

HiperosmolaridadeHiperosmolaridade

ENCEFALOPATIA BILIRRUBENCEFALOPATIA BILIRRUBÍÍNICANICA--KERNICTERUS: KERNICTERUS: AVALIAAVALIAÇÃÇÃO DO RISCOO DO RISCO

Dos RN Dos RN queque desenvolvemdesenvolvem encefalopatiaencefalopatia::

50% 50% →→ óóbito bito

50%50% →→ seqseqüüelaselas de > de > ouou < < gravidadegravidade

(MAC MAHON et al., 1998)(MAC MAHON et al., 1998)

PREVENPREVENÇÃÇÃOO

1.1. PresenPresenççaa de de fatoresfatores coadjuvantescoadjuvantes →→ indicarindicar tratamentotratamento com com nnííveisveis de BI de BI maismais baixosbaixos

2. 2. RespostaResposta ((potencialpotencial) ) evocadaevocada auditivaauditiva do do troncotronco cerebral cerebral

(BAER)(BAER)

respostaresposta deprimidadeprimida com hiperbilirrubinemiacom hiperbilirrubinemia

reversreversíívelvel apapóóss EXT EXT nasnas fasesfases iniciaisiniciais

ENCEFALOPATIA BILIRRUBENCEFALOPATIA BILIRRUBÍÍNICANICA--KERNICTERUS: KERNICTERUS: AVALIAAVALIAÇÃÇÃO DO RISCOO DO RISCO

•• PREVENPREVENÇÃÇÃOO

1.1. AnAnááliselise computadorizadacomputadorizada do do chorochoro

detecdetecçãçãoo de de chorochoro agudoagudo e e monmonóótonotono podepode indicarindicar fasefase

inicialinicial de de neurotoxicidadeneurotoxicidade

2.2. TomografiaTomografia cerebral cerebral computadorizadacomputadorizada com com emissemissããoo de de

ppóósitronssitrons

3.3. RessonRessonâânciancia magnmagnééticatica (com f(com fóósforosforo--31)31)

4 e 5 4 e 5 →→ avaliamavaliam atividadeatividade bioqubioquíímicamica cerebral e cerebral e ““falhafalha de de energiaenergia””

ERITROENZIMOPATIASERITROENZIMOPATIAS

Anormalidades metabólicas dos eritrócitos– causa importante de hemólise no período

neonatal.A glicose, principal substrato metabólico das hemácias, é metabolizada por duas grandes vias: – glicolítica ou ciclo de Embden-Meyerhoff– hexose-monofosfato (HMP) ou via anti-

oxidativa

ERITROENZIMOPATIASERITROENZIMOPATIAS

Defeitos enzimáticos:

– Via glicolítica: alteração na geração de energia e na formação de ATP

– Via da HMP: alteração na síntese de fatores que protegem os constituintes celulares contra oxidação.

ERITROENZIMOPATIAS: ERITROENZIMOPATIAS: VIA GLICOLVIA GLICOLÍÍTICATICA

Deficiência de piruvatoquinase: (PK)Defeito mais freqüente desta via→ responde por mais de 90% dos casos.Prevalência:Europa e Estados Unidos, comunidade Amishna Pensilvânia, China, Japão, México. (Valentine et al.1985)

ERITROENZIMOPATIAS: ERITROENZIMOPATIAS: VIA HEXOSEVIA HEXOSE--MONOFOSFATOMONOFOSFATO

Esta via é responsável por apenas 5 a 10% da glicose metabolizada pelas hemácias.

É vital para sua integridade: única fonte de nicotinamida- adenina-dinucleotídeo-fosfato (NADPH) nas hemácias humanas


Primeira reação desta via:

glicose-6 fosfato

NADP↓

NADPH2

6 fosfo-gluconato

glicoseglicose--66--fosfatofosfatodesidrogenasedesidrogenase


NADPH2age como coenzima no metabolismo da glutationa→ glutationa redutase : reduz a glutationa oxidada

↓mantem concentrações elevadas de glutationareduzida (GSH) nos eritrócitos

↓tampão intracelular que os protege contra os oxidantes produzidos durante infecções ou na presença de certas drogas


Oxidantes: ânion superóxido (O2) e o peróxido de hidrogênio ( H2O2)

↓acumulados nas hemácias, lesam suas proteínas.

Sob condições normais, isto não acontece, já que o GSH inativa rapidamente estes compostos.


Lesão pelo oxidante:1- hemoglobina é oxidada em sulfa-

hemoglobina

2- hemoglobina oxidada precipita-se e junta-se em agregados (corpúsculos de Heinz)

3- os corpúsculos de Heinz inserem-se àmembrana celular e tornam os eritrócitos mais rígidos e são destruidos no baço


Anemia hemolítica devida a def. de glicose 6 fosfato desidrogenasseÉ a anormalidade enzimática mais associada àhemólise.A gravidade da hemólise está relacionada com o “ stress” oxidante, raça e sexo.Prevalência: Oriente Médio, Mediterrâneo,Estados Unidos (Weatheral et al.,1990)No Brasil 1:200 RN vivos

ERITROENZIMOPATIAS: ERITROENZIMOPATIAS: VIA HEXOSEVIA HEXOSE--MONOFOSFATOMONOFOSFATOHerança:A síntese de G6PD eritrocitária é determinada

por genes situados no cromossomo X: ligado ao sexo.

Sexo masculino: terá necessariamente comprometida a produção de G6PD

Sexo feminino: portadora heterozigota, poderáter variáveis níveis de atividade enzimática, desde o padrão normal até o apresentado pelos homozigotos masculinos

ERITROENZIMOPATIAS: ERITROENZIMOPATIAS: VIA HEXOSEVIA HEXOSE--MONOFOSFATOMONOFOSFATOVariantes bioquímicas:

G6PDB+: enzima normal, encontrada em indivíduos de raça branca → não estáassociada a hemólise.G6PDA+: encontrada em 20% dos negros americanos. Atividade normal, não provoca hemólise, se diferencia da G6PD anterior pela substituição de um aminoácido.

ERITROENZIMOPATIAS: ERITROENZIMOPATIAS: VIA HEXOSEVIA HEXOSE--MONOFOSFATOMONOFOSFATOVariantes bioquímicas:

G6PDA- : variante mais comumente associada à hemólise, encontrada em 10% dos negros americanos.G6PDB- Mediterrânea: variante anormal encontrada em brancos cujas origens são mediterrâneas, atividade enzimática bem comprometida


Variantes bioquímicas:G6PD Canton: semelhante à variante Mediterrânea→ causa mais frequente de deficiência de G6PD em orientais.Etiopatogenia: a medida que o eritrócito envelhece, a atividade intracelular da G6PDB

diminui; apesar disto, as células velhas normais contêm suficiente atividade de G6PD para manter níveis de GSH diante de oxidantes


Etiopatogenia:Negros com def. de G6PD:– instabilidade enzimática maior: os

eritrócitos jovens têm atividade enzimática relativamente normal, enquanto os mais velhos são muito deficientes.


Etiopatogenia:O defeito enzimático no G6PD Mediterrânea é mais grave: os eritrócitos de todas as idades são deficientes em G6PD;

Toda a população de eritrócitos é suscetível à lesão oxidante com hemólise grave

ERITROENZIMOPATIAS: ERITROENZIMOPATIAS: VIA HEXOSEVIA HEXOSE--MONOFOSFATOMONOFOSFATODados clínicos:

RN com anemia hemolítica e ↑ de bilirrubina na ausência de ISMF

RN com história de quadro infeccioso ou drogas administradas a ele ou à sua mãe, precedendo a hemólise, asfixia perinatal, prematuridade

ERITROENZIMOPATIAS: ERITROENZIMOPATIAS: VIA HEXOSEVIA HEXOSE--MONOFOSFATOMONOFOSFATODados clínicos:

Lembrar a possibilidade de drogas excretadas pelo leite materno.

O RN deficiente em G6PD pode apresentar hemólise independente de drogas ou quadro infeccioso.

ERITROENZIMOPATIAS: ERITROENZIMOPATIAS: VIA HEXOSEVIA HEXOSE--MONOFOSFATOMONOFOSFATOLaboratório:

Hemograma: anemia e podem ser observados esferócitos e células que parecem ter um pedaço removido (corpúsculos de Heinz)

Diagnóstico:determinação da atividade enzimática,

através de espectofotometria.

Anomalias morfolAnomalias morfolóógicas das gicas das hemhemáácias em RN com cias em RN com defdef. de G6PD. de G6PD

ERITROENZIMOPATIAS: ERITROENZIMOPATIAS: VIA HEXOSEVIA HEXOSE--MONOFOSFATOMONOFOSFATOTratamento:

No RN quando os níveis de Hb ou Bilirrubinas indicam EXT, este procedimento é realizado. A terapêutica também deve ser dirigida no sentido de retirar a fonte oxidante, ou seja, tratar as infecções ou suspender drogas que se conheça estar relacionadas com hemólise.Recomenda-se investigar toda a família: diagnosticar outros membros afetados

ERITROENZIMOPATIAS: ERITROENZIMOPATIAS: VIA HEXOSEVIA HEXOSE--MONOFOSFATOMONOFOSFATODrogas comumente associadas com hemólise na

deficiência de G6PD.– Antimaláricos: cloroquina, primaquina, quinacrina

(atebrina)– Sulfonamidas: sulfanilamida, sulfametoxazol– Nitrofuranos: Nitrofurantoína (furadantina),

Nitrofurazona (furacin), ácido nalidíxico(Wintomylon)

– Analgésicos: Acetofenetidina (fenacetina)– Sulfonas: diaminodifenilsulfona (dapsone)


Miscelânea: Azul de metileno, ácido ascórbico, naftalina (bolas), cloranfenicol


RN com deficiência de G6PDsexo cor int. dias apar. ict.dias

1- F NB 2 1 2- M NB 13 2 irmão falec. ict.3- M B 8 3 Kernicterus4- M NB 4 3 Kernicterus5- M NB 10 146- M NB 7 77- M NB 9 6 mãe tomou sulfa8- M B 9 4

ERITROENZIMOPATIAS: ERITROENZIMOPATIAS: VIA HEXOSEVIA HEXOSE--MONOFOSFATOMONOFOSFATONíveis de hemoglobina, BTF e ativid. Enzim.

Hb(g%) BI (mg%) BT (%) Ativ.(UI/gHb/min)12±21- 11,7 17,8 20,0 8,00 EXT2- 13,0 19,5 21 2,90 EXT3- 8,5 26,4 43,2 1,03 EXT4- 19,0 26,0 42,0 0,92 EXT5- 13,8 27,4 29,8 3,30 EXT6- 10,4 30,4 34,2 2,50 EXT (2)7- 13,0 22,2 25,2 1,40 EXT8- 13,0 20,8 37,2 4,40 EXT

DOENÇA VALOR DE REF. MÉTODO

PKU ≤ 4,0mg/dl fluorimétricoT4 > a 6 µg/dl imunofluorim.TSH < a 20,0µUI/ml imunofluorim.Biotinidase > a 102,0 u.e. fluorimétricoLeucina < a 4,5 mg/dl fluorimétricoGalactose < a 9,7mg/dl fluorimétricoG6PD >2,2 u/gHb enzimáticoToxoplasmose negativo enzimático

TESTE DO PEZINHO EXPANDIDOTESTE DO PEZINHO EXPANDIDO

ENCEFALOPATIA BILIRRUBENCEFALOPATIA BILIRRUBÍÍNICANICA

maioria dos casos relatados na última década:

doença hemolítica por deficiência de G6PD

doença hemolítica ABO e Rh→ incidência menor!

RN muito doentes (T ou PT) com níveis ↓ BT

RNT ou RNPT limítrofes aparentemente saudáveis e com hiperbilirrubinemia extrema (> 30 mg/dl)

D.H. não tratada → encefalopatia em 30 a 50% dos casos com grande ↑ de BI por mais de 5 dias

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ABORDAGEM DO RECÉM- NASCIDO COM …€¦ · · 2009-10-26O percentil 95 : BT de 12 mg/dl entre 3 e 5 dia de vida e a BT de 8,5 ... 7,0) 2 Tronco. at. é o umbigo (8,9 / 5,4 - 12,2)