Actina e o DesenvolvimentoDocente: Paulo de OliveiraDiscentes : Maria João nº 30440 Marisa Ribeiro nº 30792

Biologia do desenvolvimento 2013/2014

A actina é uma proteína que, em conjunto com a miosina e moléculas de ATP, gera movimentos celulares e musculares. A actina polimerizada forma os microfilamentos de actina importantes na composição do citoesqueleto.

Nos seres humanos existem 6 isoformas de actina:•αCAA – α actina do músculo cardíaco •αSKA – α actina do músculo esquelético•αSMA – α actina do musculo liso•βCYA – β actina citoplasmática•γCYA – γ actina citoplasmática•γSMA – γ actina do musculo liso

GTPases Rho•RhoA, Rac1 e CDC42•São os principais responsáveis pela

regulação da actina

GEFs: ativam as GTPases RhoGAPs: inibe as GTPases Rho GDIs: bloqueiam a hidrólise de GTP ligado

Actina-F•A actina-F em conjunto com a miosina II

geram forças corticais que influenciam: as propriedades hidrodinâmicas do

citoplasma; formas das saliências da membrana celular; diferenciação de stem cells

• A contração da actina-F é um mecanismo importante para a constrição apical das camadas epiteliais.

Profilinas• São proteínas que estão presentes nos

animais, incluindo nos seres humanos;• Reguladores da polimerização de actina;• Núcleos interfásicos, por todo o

citoplasma e perto do córtex das células em diferentes estádios de maturação do oócito, na fertilização e no desenvolvimento embrionário.• É detectada na fase de blastocisto, onde a

profilina localiza a massa celular interna;

•Os anticorpos anti-profilina inibem o desenvolvimento normal do embrião;

Tipos de Profilina: •Todas as fazes embrionárias;•Quase todos os tipos de

células;•Quase todos os tecidos.

•Sistema nervoso.

• Testículos.

Profilina I

Profilina II

Profilina III

Invaginação do tubo neural•Shroom3, uma proteína de ligação de actina, é

responsável pela constrição apical epitelial juntamente com o aumento da acumulação de miosina 2.

•Esta proteína está localizada no complexo das junções apicais do tubo neural e sua ausencia provoca defeitos de encerramento do tubo neural.

•Shroom3 recruta ROCK para as junções apicais.•A ativação de Rho1 e ROCK na junção da célula,

leva à invaginação da camada mesodérmica.

β actina no desenvolvimento da crista neural• A formação da crista neural é induzida pela

interação de sinalizações vindas da placa neural e do tecido ectodérmico não neuronal.

• A β actina é fundamental para a sobrevivência da células da crista neural, na fase inicial de desenvolvimento.

• A β actina promove a expressão da caderina, que é fundamental para a adesão das células pré-migratórias e regula a sinalização de Rho.

•A proteína Rho B vai promover a migração celular

•A caderina de tipo I vai passar a caderina de tipo II para que as células se dissociem e possam migrar.

Desenvolvimento dos neuronios•Durante o desenvolvimento, a maioria dos

neurónios do SNC polarizam para elaborar um axónio e múltiplos dendritos.

•GTPases Rho, surgiram como integradores chave de estímulos ambientais para regular os citoesqueletos do axónio e dendrites.

Células multipolares

Neurites

rapidamente Axónio

Dendrites

Dias mais tarde

Desenvolvimento neuronal• Ativação localizada da GTPase Rac1 contribui

para o rápido alongamento do axónio. Esta é regulada através de GEFs Rac – específicas: Tiam –1 e um Tiam related protein-1: afeta

polarização neuronal através da reorganização da actina

STEF: remodelação da actina para promover a elongação do futuro axônio.

• A ativação de uma sinalização Rac controla a remodelação da actina contribui para o desenvolvimento do axônio.

• DOCK7 (Rac específico – GEF) regula a atividade Rac para inativar microtúbulos, desestabilizar proteína stathmin/Op18 e promover a formação de axônio.

Cancro •Alteração na actina do citoesqueleto

causa mudanças na adesão celular, migração e invasão, resultando em metástase, neoangiogénese e infiltração de células imunes.

•O aumento da expressão de ROCK e Rho está associada a estágios avançados de cancro humano, incluindo a invasão e metástase, mas não afeta iniciação do tumor e o desenvolvimento.

Rho no cancro• Rho A está associada a estágios avançados de

cancro humano, incluindo a invasão e metástase de células germinativas

• RhoC está associada a um fenótipo móvel e invasivo de células de cancro da mama, sugerindo um papel significativo para RhoC na progressão, mas não de iniciação de cancro.

• RhoB tem sido demonstrado que têm efeitos inibitórios sobre a migração, invasão e metástase de células de cancro humano através da supressão da via Ras/PI3 quinase / Akt.

Mutações no gene ROCK I :• Interrupção prematura da tradução em Y405 e S1126 no

cancro da mama• Substituição de prolina 1193 para uma serina em cancro

do pulmãoMutações em ROCK II:• Interrupção prematura da tradução Y1174 e S1194P no

cancro do estomago• Interrupção prematura da tradução em W138 em cancro

do pulmão

O aumento da expressão de ROCK II vai provocar o aumento da rigidez do ECM , através da deposição de colagénio e ROCK I vai aumentar a densidade do ECM.

ROCK no cancro

Referências:• Chen Jian, Guerriero Emily, Sado Yoshikazu, SundarRaj Nirmala (Agosto 2009); “Rho-Mediated Regulation

of TGF-1– and FGF-2–Induced Activation of Corneal Stromal Keratocytes”• Tondeleir Davina et al (2009); “Actin Isoform Expression Patterns During Mammalian Development and in

Pathology: Insights From Mouse Models”• Shaheen Ranad et al (Agosto 2011); “Recessive Mutations in DOCK6, Encoding the Guanidine Nucleotide

Exchange Factor DOCK6, Lead to Abnormal Actin Cytoskeleton Organization and Adams-Oliver Syndrome”• Tondeleir Davina, Rivka Noelanders, Karima Bakkali, Christophe Ampe (Janeiro 2014), “Beta-Actin Is

Required for Proper Mouse Neural Crest Ontogeny”• Nishimura Tamako, Takeichi Masatoshi (Fevereiro 2008); “Shroom3-mediated recruitment of Rho kinases

to the apical cell junctions regulates epithelial and neuroepithelial planar remodeling”• Diensthuber Ralph P. et al (26 Julho 2013); “Distinct Functional Interactions between Actin Isoforms and

Nonsarcomeric Myosins”• Govek Eve-Ellen, Newey Sarah E., Aelst Linda Van (2005), “The role of the Rho GTPases in neuronal

development”• Morgan-Fisher Marie, Wewer Ulla M. , Yoneda Atsuko (2012); “Journal of Histochemistry &

Cytochemistry”• Röper Katja (2013); “Supracellular actomyosin assemblies during development”

• Ramachandran C. , Patil R. V. , Combrink K. , Sharif N. A. , Srinivas S. P. , (2011); “Rho-Rho kinase pathway in the actomyosin contraction and cellmatrix adhesion in immortalized human trabecular meshwork cells”

• Rawe Vanessa Y. , Payne Christopher, Shatten Gerald, ( 20 Janeiro 2006); “Profilin and actin-related proteins regulate microfilament dynamics during early mammalian embryogenesis”

• Samuel Michael S et al (Junho 2011); “Actomyosin-mediated cellular tension drives increased tissue stiffness and β-catenin activation to induce interfollicular epidermal hyperplasia and tumor growth”

• Wiggan O’Neil (Março 2012); “ADF/Cofilin regulates actomyosin assembly through competitive inhibition of myosin II binding to F-actin”

• Lessey Elizabeth C. et al (setembro 2012), “From mechanical force to RhoA activation”• Baranwal Somesh ( 24 Julho 2012), “Nonredundant roles of cytoplasmic β- and γ-actin• isoforms in regulation of epithelial apical junctions”• Sato Akira et al (2006); “Profilin is an effector for Daam1 in non-canonical Wnt signaling and is required

for vertebrate gastrulation”• Shindo Asako, Wallingford John B. , (7 Fevereiro 2014); “PCP and Septins Compartmentalize Cortical

Actomyosin to Direct Collective Cell Movement”• Simões Sérgio de Matos, Mainieri Avantika, Zallen Jennifer A. (17 Fevereiro 2014); “Rho GTPase and

Shroom direct planar polarized actomyosin contractility during convergent extension”• Perrin Benjamim J, Ervasti James M. (30 Julho 2010); “The Actin Gene Family: Function Follows Isoform”