Antimicrobianos I Penicilinas, Cefalosporinas e CarbapenmicosMelissa S. Medeirosmelmedeiros@hotmail.com

Evoluo Histrica dos AntimicrobianosPaul Ehrlich (1854-1915)Ao Seletiva bala mgicaCompostos arsnicais (Atoxil-Salvarsan) - SfilesPrmio Nobel de Medicina 1908Pasteur ("teoria germinal das enfermidades infecciosas) (1877)

Gerard Domagk Prontosil rubrum 1932 (sulfanilamida) 1 ATB comercializadoPrmio Nobel de Medicina 1939

Evoluo Histrica dos AntimicrobianosAlexander Fleming (1881-1955)Penicilina em 1928 (Penicillium notatum)Chain, Florey e cols.: uso clnico 1941Prmio Nobel de Medicina 1946

Selman A. Waksman (1888-1973) Estreptomicina 1943 (Streptomyces griseus)Prmio Nobel de Medicina 1952

Classificao dos antibiticos

Com base na origem:Naturais (penicilina G)Semi-sintticos (aminopenicilinas)Sintticos (cloranfenicol)

Com base na ao biolgicaBactericidas: destri as bactriasBacteriostticos: paralisam o crescimento das bactrias

Classificao dos antibiticos

Quanto ao espectro de aoPouco espectro: atinge um grupo de bactriasLargo especto: atinge mais do que um grupo de bactriasCom base no mecanismos de aoParede bacteriana: inibio da sntese da paredeMembrana celular: alterao da permeabilidade selectivaRibossomas: alterao na sntese ou interrupo da sntese proteicaDNA e RNA: inibio da sntese do material genticoMetabolitos essenciais: inibio dos mesmos

Seleo do Antimicrobiano para TeraputicaFatores para seleo dos agentes antimicrobianos

Identificao do microorganismoSusceptibilidade antimicrobianaAo bactericida versus bacteriostticaStatus do hospedeiro

Seleo do Antimicrobiano para TeraputicaIdentificao do microorganismoColorao pelo Gram (fluidos corporais - estril)

Principais agentes etiolgicos da infecoCelulite (Streptococcus grupo A e S. aureus)Otite mdia (S. pneumoniae, H. influenzae ou Moraxella catarrhalis)

MECANISMO DE AO

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Penicilinas Mecanismo de ao

Interferem na sntese da parece celularSeus alvos so enzimas conhecidas como protenas de ligao penicilina - PLPs, responsveis pela sntese da parede celular.Ligando-se a estas enzimas a penicilina e as cefalosporinas a inativam, desestabilizando a parede celular.

Beta lactamase

Tipos de PenicilinasPenicilina G cristalina sdica e potssica, procana e a benzatinaPenicilina biossinttica penicilina VPenicilinas anti-estafiloccias oxacilinaPenicilinas de amplo espectro ampicilina, amoxicilina, carbenicilina, ticarcilina, piperacilina ,azlocilina, mezlocilina, mecilinam

PenicilinasEspectro de aoBactrias G (+), Cocos G (-), Espiroquetas e ActinomicetosEstreptococos, Enterococos, EstafilococosBacilo diftrico, Bacilo tetnicoMeningococo, GonococoClostrdios, TreponemaLeptospiras e Actinomicetos ( exceto Nocardia)Borrelia, B. anthracis, L. monocytogenesAnaerbios Peptococos, Peptoestreptococos, Veillonella, Fusobacterium etc. (exceto B.fragilis)

PenicilinasAbsoroIM para apresentaes procaina ou benzatina, e IV para cristalinaProcana - IM (300.000 U + 100.000 da cristalina) pico srico de 0,04 a 1,28 U por ml em 4 h com nvel srico por 12 a 24 h. Benzatina dose de 300.000 U nveis (0,02 mcg por ml) por 5 a 7 dias, j doses de 1.200.000 U alcana nveis por 21 dias Cristalina - IV (5 a 10 milhes U) 156 a 625 U por ml em 30 min

Impetigo

Faringoamigadalite e impetigo Pen G benzatina (1.200.000 Um)

Escarlatina

Erisipela, escarlatina, pneumonia Pen G procana ( 300.000 U IM de 12 em 12h)

Faringite estreptoccicaFaringoamigadalite e impetigo Pen G benzatina (1.200.000 Um)

Pneumonia pneumoccicaErisipela, escarlatina, pneumonia Pen G procana ( 300.000 U IM de 12 em 12h)ou cristalina

SfilisInfeco Gonoccica genital pen G Benzatina 2.400.000 U IM em duas doses + Probenecida 1 g

SfilisPrimria, secundria, latente < 1 ano - pen G Benzatina 2.400.000 U IMTardia 2.400.000 U IM semanal em 3 dosesNeurossfilis 12 a 24 milhes U- CristalinaCongnita 50.000 UI.Kg.dia - Cristalina

ErisipelaErisipela, escarlatina, pneumonia Pen G procana ( 300.000 U IM de 12 em 12h)

Meningite MeningoccicaMeningite, Endocardite e Sepsis 18 a 24 milhes de Pen G cristalina

TtanoTtano, listeriose, difteria

Infeces AnaerbiasInfeces anaerbias- puerperais, pneumonia necrotizante aspirativa, gangrena gasosa, celulite e fascetes necrotizantes

Penicilinas Semi-sintticas

Meticilina (1960), Oxacilina (1961), Ampicilina (1961)ClassificaoA) Pouco Espectro , uso oral, sensveis a penicilinase: feneticilina e propicilinaB) Mdio espectro, resistentes a penicilinase: oxacilina e meticilinaC) Largo espectro: ampicilina e amoxicilina (2a gerao)D) Penicilinas anti-Pseudomonas : carbenicilina, ticarcilinaE) Espectro ampliado ( 4a gerao): Piperacilina, azlocilina e mezlocilina

Estafilococsemia - OxacilinaPneumonia Ampicilina/sulbactam, amoxicilina, Piperacilina/tazobactamAmigdalite amoxicilina/clavulanatoErisipela Ampicilina/sulbactam

Inibidores betalactamase

PenicilinasUreidopenicilinas - PiperacilinaIndicao: P.aeruginosa, Klebsiella, Acinetobacter, Serratia e Proteus Indol positivo

CEFALOSPORINAS

Introduo:Antibiticos semi-sintticos derivados do cido 7-aminocefalospornico (7-ACA), obtido da inicialmente da cefalosporina C, produzida pelo Cephalosporium acremonium (fungo da Sardenha).So beta-lactmicos de largo espectroBactericidas4 geraes

Cefalosporinas de Primeira Gerao:Na poca de seu lanamento, mostravam-se ativas contra germes Gram-positivos e Gram-negativos (Escherichia coli, Salmonella, Shigella e Klebsiella).

Atualmente, sofrem inativao por beta-lactamases produzidas por vrias cepas de bacilos Gram-negativos (Klebsiella e Proteus).

Podem substituir a oxacilina contra os estafilococos sensveis meticilina no tratamento oral.

Cefalosporinas de Primeira GeraoNo tm boa ao contra H. influenzae, H. parainfluenzae, Enterobacter, Serratia, Proteus indol-positivos, Pseudomonas aeruginosa, enterococos, Bacteroides fragilis, estafilococos resistentes oxacilina, germes atpicos.

Via parenteral: cefalotina*, cefazolina*, cefaloridina, cefapirina, cefacetrila.

Via oral: cefalexina*, cefadroxil*, cefradina, cefaloglicina...

Cefalosporinas de Primeira Gerao CEFALOTINAPrincipais indicaes: infeces estafiloccicas comunitrias sistmicas, exceto do SNC (alternativa oxacilina); infeces urinrias no graves que necessitem de terapia EV (especialmente em gestantes).Equivalente oral a Cefalexina

Cefalosporinas de Primeira Gerao CEFAZOLINA: semelhante cefalotina, porm com meia-vida mais prolongada. Usada particularmente em antibioticoprofilaxia cirrgica

Cefalosporinas de Segunda Gerao:Espectro mais amplo, devido maior resistncia inativao por beta-lactamases.Ativas contra bactrias Gram-positivas, cocos Gram-negativos, hemfilos e enterobactrias, mas no contra Pseudomonas aeruginosa.cefuroxima (EV); cefaclor, cefprozila, cefuroxima axetil(VO); Cefamicinas: cefoxitina.

Infeco de peleamigdalites, faringites, otites mdias, pneumonias, Sinusites

Cefalosporinas de Terceira Gerao:Elevada atividade contra bactrias Gram-negativas; relativa estabilidade frente s beta-lactamases; menor potncia contra Gram (+) (especialmente estafilococos).Induzem a produo de beta-lactamases, podendo ocorrer emergncia de resistncia durante o tratamento (inclusive com surgimento de resistncia a outros beta-lactmicos).Beta-lactamases de espectro estendido (ESBL) (produzidas por Klebsiella, E. coli.): inativam penicilinas, cefalosporinas de primeira, segunda, terceira gerao (no cefamicinas) e quarta, e o aztreonam.

Cefalosporinas de Terceira Gerao CEFTRIAXONA: meia-vida prolongada (dose nica diria);Ativa contra: bacilos Gram-negativos entricos (E. coli, Klebsiella, Proteus mirabilis, Proteus indol-positivos, Salmonella, Shigella, Enterobacter), hemfilos, Yersinia, Moraxella catarrhalis, pneumococos sensveis e com sensibilidade intermediria penicilina, gonococos, Treponema pallidum.

PneumoniaMeningiteAbscesso CerebralInfeces Abdominais

Cefalosporinas de Terceira Gerao COM AO ANTI-PSEUDOMONAS:CEFTAZIDIMA: elevada potncia contra Gram-negativos, inclusive Pseudomonas aeruginosa;Atravessa parcialmente a barreira hemato-enceflica em pacientes com meningite; penetra no interior de abscessos cerebrais.PRINCIPAIS INDICAES: infeces em que se suspeite de Pseudomonas aeruginosa: infeces em pacientes imunocomprometidos; abscesso cerebral de origem hospitalar; teraputica emprica em granulocitopnicos febris; infeces hospitalares.

Cefalosporinas da Quarta GeraoConservam a ao contra os Gram negativos, inclusive Pseudomonas, e tm elevada potncia contra os Gram-positivos, inclusive estafilococos sensveis meticilina.Resistentes inativao por beta-lactamases (exceto as de espectro estendido); Pouco indutoras destas enzimas.Agem contra estafilococos de modo comparvel cefalotina, contra Pseudomonas como a ceftazidima, e contra Gram-negativos como a cefotaxima.

Cefalosporinas da Quarta Gerao

CEFEPIME: E. coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella, Klebsiella, Moraxella catarrhalis, Enterobacter, hemfilos, Neisseria, P. aeruginosa, estreptococos dos grupos A e B, S. aureus.NO AGE CONTRA: estafilococos resistentes oxacilina, Acinetobacter, enterococos, B. fragilis.PRINCIPAIS INDICAES: neutropenia febril; infeces hospitalares (respiratrias, urinrias); infeces ginecolgicas, da pele e tecido subcutneo, graves ou em imunodeprimidos; meningites.

CeftarolinaLiga-se a PBP 2a, PBP1-3 no S aureusCefalosporina derivada de CEF 4a gerao com espectro para S. aureus multiresistente (inclusive aos glicopeptdeos, Vancomicina), alem de S pneumoniae com baixo mic, Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae eViridans (ESBL), Neisseria gonorrhoeaeMnima atividade contraEnterococcus faecalis e Pseudomonas aeruginosaResistentes: Enterococcus faecium / Serratia,Acinetobacter,Citrobacter eEnterobacterspecies por induzirem AmpC -lactamases, como oxyimino-cefalosporinases

Carbapenens-lactmicoPresena de 1 tomo de carbono na posio 1 do anel, em lugar do tomo de enxofre visto nas penicilinas (penens).Imipenem 1o descoberto Streptomyces cattleya (solo) produz tienamicina

Mecanismo de AoLigam-se s PLP inibindo a sntese de peptidoglicano da parede celular da bactria.Imipenem liga-se PLP 2 e PLP 1aMeropenem liga-se a PLP 2 e PLP 3Aminopenicilinas e cefalosporinas ligam-se PLP3.Bactericidas de ao rpida. Liberam menos endotoxinas que as cefalosporinas.

Espectro de AoAlta afinidade s PLPs e estabilidade s -lactamases 90% dos patgenos clinicamente relevantes

L. Monocytogenes, Corynebacterium JK, Stenotrophomonas maltophilia e B. cepacia so resistentes.

Gram positivos = penicilinas e cefalosporinas de 1a gerao (MSSA)Gram negativos, enterobactrias e P. aeruginosaAnaerobicida = cloranfenicol, metronidazol e clindamicina

ImipenemEnzima renal diidropeptidase I, que rompe o anel -lactmico.Cilastatina inibe seletivamente esta enzima. Alm de efeito nefroprotetor.Imipenem e Meropenem - Efeito ps antibitico contra germes Gram negativos

Propriedades FarmacolgicasImipenem/MeropenemNo so bem absorvidos VOExcreo por filtrao glomerular (70%)Excreo biliar pequenaPouco associados com colite pseudomembranosaPouca penetrao na barreira hematoenceflica (Meropenem alcana nveis teraputicos na Meningite)Imipenem removido por hemodilise

Reaes AdversasFlebitesSintomas GastrointestinaisReaes alrgicas (prurido, urticria e febre)Reao de hipersensibilidade cruzada com PenicilinasConvulso (Imipenem

IndicaesPrincipal indicao em Infeces Hospitalares e infeces polimicrobianasEnterobacteriaceae resistentes s cefalosporinasIndicados no tratamento de septicemia hospitalar, infeces ginecolgicas e obsttricas, infeces urinrias complicadas, pneumonia e endocardite causada por S. aureusMeropenem pode ser eficaz na terapia de P. aeruginosa resistente a Imipenem por sua maior rapidez

Quando Usar???

Neutropenia febrilInfeces nosocomiais graves por: Enterobacter, Serratia, Acinetobacter spp, C. freundii, Campylobacter fetus.Meropenem alcana nveis teraputicos no LCR - Meningite

Ertapenem (Invanz) dose nica diria - infeces polimicrobianas# Gram-positivos: Staphylococcus aureus (MSSA), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes.# Gram-negativos: Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis.# Anaerbios: Bacterioides fragilis, Clostridium, Eubacterium, Peptoestreptococcus, Porphyromonas asaccharolytica, Prevotella.

Destacando: ao bactericida contra cepas (Escherichia coli) produtoras de ESBL e de beta-lactamases tipo Amp C.

Indicaes TeraputicasInfeces Intra abdominais Peritonite, Diverticulite, Apendicite, ColecistiteInfeces complicadas de pele e anexosPneumonia adquirida na comunidadeInfeces do trato urinrioInfeces plvicas agudas

No tem atividade contra Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter spp

DORIPENEM Doribax R EUA ITU e IAB complicadas BGN, CGP, aerbios e anaerbios Altera sntese parede celular Mais estvel aps reconstituio Infuso prolongada, tempo > MIC Menor risco de convulses Ajustar dose na insuf. Renal

Espectro de AoS. aureus (MSSA), Streptococcus, Enterobacteriacea, H. influenzaPseudomonas, Bacteroides, Prevotella, ClostridiumBGN, CGP, aerbios e anaerbiosMelhor atividade in vitro Pseudomonas aeruginosa Moderada ao: E. faecalis Pouca ao para MRSA Resistentes: Maioria dos E. faecium, Corynebactetium e S. maltophilia

Patgenos emergentesInstituies de sade:S. aureus meticilino resistente (MRSA)S. aureus com sensibilidade intermediria a vancomicina (VISA)S. epidermidis meticilino resistente (MRSE)Enterococo vancomicina resistente (VRE)Gram negativos produtores de beta-lactamases de espectro estendido (ESBL)Acinetobacter spp. e Pseudomonas multi-resistenteTuberculose multi-resistente

Importncia da resistncia microbiana nas instituies de sadeCustos potenciaisperda da produtividadeinfeces intratveisCustos imediatos da resistncia microbianaassistncia ao paciente internadoprolongamento da internaocusto dos antibiticos alternativosCustos previstos nos EUA = US$ 4 bilhes (US$ 0,1 a 30 bilhes)/ano

(Office of Technology Assessement, 1999)

Acinetobacter resistente aos carbapenens endmico no Brooklyn, New York15 hospitaisNovembro 1997Acinetobacter (N=233) representou 10% dos bacilos Gram negativos10% dos isolados resistncia aos carbapenens, sensvei a polimixina B

Fatores de riscouso de cefalosporinas de 3 gerao e aztreonamambiente hospitalar e mos da equipe contaminados

(Biologia molecular comprovando disseminao intra e inter hospitalar)

Os carbapenems so os principais indutores de carbapenemases?Carbapenem-R precisa de impermeabilidade e metalocarbapenemaseCeF-R de metaloenzima sozinha

Qual o mais seletivo- cefalosporinas ou carbapenems?

Principais Bactrias Isoladas em Hospitais Brasileiros que Participam do Programa SENTRY (2004-2006; 6,325 amostras)

OrganismosPrevalncia em % (posio no ranking) Bacteremia (3,363)Pele e Ferida (430)Pneumonia (662)1. S. aureus23.8 (1)42.8 (1)26.1 (2)2. CoNS14.1 (2)3.0 (8)1.7 (9)3. E. coli11.2 (3)10.7 (2)3.3 (6)4. Klebsiella spp.11.2 (4)6.5 (5)11.8 (3)5. P. aeruginosa 8.5 (5)9.3 (3)32.3 (1)6. Acinetobacter spp.8.2 (6)3.7 (7)9.1 (4)7. Enterococcus spp.5.5 (7)6.3 (6)2.0 (8)8. Enterobacter spp.5.5 (8)7.2 (4)6.8 (5)9. Serratia spp. 2.8 (9)1.9 (10)2.3 (7)10. S. maltophilia1.7 (10)0.50.6

Antimicrobial susceptibility of Gram-negative organisms from Brazilian hospitals (SENTRY Program, 2004-2006) Percentage of isolates with ESBL-phenotype (MIC 2 g/ml).

Antimicrobial% Susceptible (no. tested)E. coli (489)Klebsiella spp. (516)Enterobacter spp. (292)Ceftriaxone92.0 [10.2]a54.5 [46.9] a65.1Ceftazidime97.5 [8.4]a72.2 [42.7] a71.1Cefepime94.361.481.8 [25.0] aPiperacillin/tazob97.373.672.3Imipenem100.099.4100.0Ciprofloxacin86.168.681.8Gentamicin90.062.176.4Amikacin98.886.687.3Polymyxin B100.097.369.8Tigecycline100.099.699.6

Antimicrobial susceptibility of Acinetobacter spp. and P. aeruginosa isolated in Brazilian hospitals (SENTRY Program, 2004-2006) Based on Enterobacteriaceae breakpoints.

Antimicrobial% Susceptible (no. tested)Acinetobacter spp. (369)P. aeruginosa (576)Ceftazidime29.861.6Cefepime35.560.6Piperacillin/tazobactam30.180.6Ampicillin/sulbactam58.0-Imipenem87.565.6Ciprofloxacin35.553.8Amikacin39.366.6Polymyxin B99.2100.0Tigecycline99.1a-

Antibiticos

-lactmicos

Penicilinas Cefalosporinas Monobactmicos CarbapenemasMecanismos

Alterao de PBPs

Diminuio da permeabilidade

-lactamaseBase gentica

Cromossomo

Cromossomo

Plasmdio /transposon /Cromossomo Patgeno

S. aureus, S. epidermidisS. pneumonae,S. sanguis, H. influenzaeN. gonorrhoeae,N. meningitidis, E. coliP. aeruginosaP. aeruginosa, E. cloacaeS. marcescens,K. pneumoniae, K. oxytoca

S. aureus, S. epidermidisEnterococci,P. aeruginosa,EnterobacteriaceaeMecanismos de resistncia bacteriana aos antimicrobianos

Indicaes POLIMIXINA Em 2007 trabalhos sugeriram que colistina poderia ser usado em monoterapia para tratamento de PAV por MDR P. aeruginosa ou A. baumanni.

Rios FG, Eur Respir J. 2007;30(2), Kallel H, Intensive Care Med. 2007;33(7) Outros sugerem que para A. baumannii seria mais efetivo a sua associao com carbapenems,, ampicillina-sulbactam, aminoglicosideos e rifampicina.

Aprovado pelo FDA apenas para infeces agudas por patgenos MDR.

Kasiakou SK, Antim Agents Chemother. 2005, Petrosillo N, Clin Microbiol Infect. 2005

Polimixina no ativa contra Proteus spp, Providencia spp, e Serratia spp.

Klebsiella sp produtora de KPC 2

Gen KPCBactria G (-) multi resistentePlasmid-mediated carbapenem-hydrolysing b-lactamase KPC-2 in carbapenem-resistant Serratia marcescens isolates from Hangzhou, China Journal of Antimicrobial Chemotherapy doi:10.1093/jac/dkl541 Advance Access publication 24 January 2007

LAVAR AS MOS!!!

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