Antibioticoterapia respiratória Professor Ronaldo Rangel Faculdade de Medicina Universidade Federal da Paraíba João Pessoa

Antibioticoterapia respiratória

Professor Ronaldo Rangel

Faculdade de Medicina Universidade Federal da

Paraíba João Pessoa

Declaração de conflito de interesseRonaldo Rangel Travassos Jr – CRM 4492 PB

Pfizer Astra Zeneca Glaxo Boheringer Altana Shering

De acordo com a norma no 1.595/2000 do Conselho Federal de Medicina declaro ter vínculos de patrocínio para participação de estudos clínicos, conferências ou atividades de consultoria, com

as seguintes indústrias farmacêuticas:

Pneumonias ComunitáriasAspectos epidemiológicos

Maior predominância no sexo masculinoTaxa de internações tem diminuído na ultima décadaMortalidade ascendente nos idosos

Pneumonias ComunitáriasEtiologia

0102030405060708090

100

Bactérias

Atipicos

NãoIdentificados

0102030405060708090

100

TípicasAtipicos


0

5

10

15

20

Chlamydia spMycoplasma1 + 2Influenza ALegionella


AGENTES ETIOLÓGICOS DAS INFECÇÕES DO TRATO RESPIRATÓRIO ADQUIRIDAS NA

COMUNIDADE

Ball. Chest 1995;108:43S–52S.Willett et al. J Gen Intern Med 2006;9:38–45.

PNEUMONIAAGUDA

BRONQUITE CRÔNICA

SINUSITE AGUDA

FARINGO-AMIGDALITE

S. pneumoniaeH. influenzaeM. catarrhalisS. pyogenesS. aureusMycoplasma spp.Legionella spp.Chlamydia spp.

44,9%14,3%

——

5,7%6,7%5,2%3,7%

34,0%35,0%2–10%

—6,0%

———

15–25%35–50%15–30%

—————

———

15–30%————

PNEUMONIA DA COMUNIDADE -ETIOLOGIA

Luna et al. Chest 2000; 118:1344-54

virus

48%

10%

H.influenzae

C.pneumoniae 3,5%

desconhecida

5,5%

20,7%

pneumococo

M.pneumoniae

P.aeruginosa

outros

5%

5%

2,3%

PNEUMONIA DA COMUNIDADE -ETIOLOGIA BACTERIANA

Fine MJ et al. JAMA 1996; 275(2):134-41

EstudoN= 127 centrosTotal de pacientesN= 33.148Total de pacientes com dados microbiológicosN= 6.866

Legionella spp.

66%

H.influenzae

S.pneumoniae

M.pneumoniae

7%

Outros

12%

12%

4%

PREVALÊNCIA DAS PNEUMONIAS ATÍPICAS NO BRASIL

129 pacientes - PA Hospital São Paulo69 foram classificadas em “Típicas” ou “Atípicas”

– Típicas 50,7% (35/69)– Atípicas 49,3% (34/69)

• Chlamydia spp. 16% (11)• Mycoplasma pneumoniae 10% (7)• Legionella spp. 6% (4)• Chlamydia + Mycoplasma 7% (5)• Influenza B 6% (4)

Rocha et al. J Pneumol 2000; 26:5-14.

Pneumonia por Aspergillus spp.

ETIOLOGIA DAS PNEUMONIASSITUAÇÕES CLÍNICAS ESPECÍFICAS

Pneumonia por P. carinnii

Pneumonia por Legionella pneumophila

Influenza A (H1N1)

Streptococcus pneumoniae• Cocos Gram-positivos: pares ou

cadeias• Patógeno bacteriano respiratório:

– pneumonia adquirida na comunidade ( 50% dos casos)

– sinusite aguda (>30% dos casos)– EABC ( 20% dos casos)

• Apresenta resistência crescente a agentes antimicrobianos beta-lactâmicos e macrolídeos

• Recentemente houve mudança do ponto de corte para resistência a penicilina

• Impacto da vacinação na diminuição das infecções e da resistência

www.corderovirtual.com

Haemophilus influenzae

• Bacilos Gram-negativos• Patógeno importante do trato

respiratório– primário de EABC e sinusite– implicado em 15% dos

casos de pneumonia adquirida na comunidade

• Meningite, epiglotite, celulite• Apresenta resistência

crescente aos agentes antimicrobianos beta-lactâmicos e macrolídeos

www.microbelibrary.org

Moraxella catarrhalis

• Cocos diplóides Gram-negativos• Com reconhecimento crescente como

um patógeno respiratório• Implicado em

– 17% dos casos de EABC– 0–8% dos casos de sinusite aguda– 1% dos casos de pneumonia

adquirida na comunidade• > 90% das cepas expressam

-lactamases• A resistência aos macrolídeos é

crescentewww.microbelibrary.org

Staphylococcus aureus

• Cocos Gram-positivos• A incidência aumenta freqüentemente

após epidemias de gripe.• Responsável por 2–10% dos casos de

pneumonia aguda adquirida na comunidade.

• Presente nas sinusites crônicas.• A maioria das cepas produz beta-lactamases.• Aumento da incidência de infecções por

cepas resistentes a oxacilina na comunidade, principalmente nos EUA e no Uruguai. Raras descrições no Brasil. Casos graves associados a pneumonia necrotizante e sepse.

www.microbelibrary.org

Pneumonia Comunitária Grave Causada por CA-MRSA

Quatro pacientes adultos com grave pneumonia necrotizanteCA-MRSA, PVL+, SCCmec tipo IV

• Dois dos quatro pacientes tinham concomitante influenza A

• Todos evoluiram com hemoptise, choque e cavitação

• Tempo de hospitalização 41-108 dias (1 paciente morreu no

20 dia)

Francis JS et al. Clin Infect Dis, 40:100-7, 2005.

Klebsiella pneumoniae

• Bacilos Gram-negativos• Normalmente limitados a

pacientes idosos debilitados ou àqueles com sistema imunológico comprometido

• A resistência a múltiplas drogas vem se tornando cada vez mais comum

www.microbiologyatlas.kvl.dk

• Pneumonia comunitária Diagnóstico

• Clínico• Radiológico• Etiológico Escarro - Gram - Cultura Hemocultura LBA Punção Aspirativa Sorologia• Laboratorial

• Pneumonia comunitária Diagnóstico• Clínico- doença aguda

– Tosse (82%)• Expectoração • Falta de ar• Dor torácica

– Achados focais no exame físico– Pelo menos 1 achado sistêmico

• Confusão, cefaléia, calafrios, mialgias,febre(78%)– Infiltrado radiológico não presente antes

Testes indicados para PAC

Para etiologia

Para avaliação

PAC Domiciliar

Em geral desnecessários

Apenas radiografia de tórax


Para etiologia

Para avaliação

PAC enfermaria/ps

Gram/cultura escarro2 hemoculturasSorologiaAg pneumoco/ legionella na urinatoracocentese

Hemograma,uréia,ionograma,transaminases,glicemiaSaturação O2Gasometria St<90HIV


Para etiologia

Para avaliação

PAC UTI Gram/cultura escarro2 hemoculturasSorologiaAg pneumoco/ legionella na urinatoracocentese

Hemograma,uréia,ionograma,transaminases,glicemiaSaturação O2Gasometria St<90HIV

Todos acima + broncoscopia ou aspirado traqueal

Todos acima +monitorizarão


Proteína C reativaNíveis elevados 3-4 diasRedução abaixo de 50% valor inicial

Pro calcitonina

• Pneumonia comunitária Diagnóstico

–Radiológico

PAC – Critérios de internação

Estratificação por classe de risco

Risco Classe Pontos MortalidadeLocal

Baixo I Algoritmo 0,1 Ambulat

Baixo II <70 0,6 Ambulat

Baixo III 71-90 2,8 Hospital

Moderado IV 91-130 8,2 Hospital

Alto V >130 29,2 Hospital

Score de Critérios de Fine

Pontos

Masculino Idade

Feminino Idade – 10

Abrigo +10

Neoplasia +30

D. hepática +20

I. cardíaca +10

Score de pontos para gravidade

Pontos

AVC +10

D.renal +10

C. mental +20

FR>30 +20

Pas<90 +20

T<35ou>40 +15


Pontos

FC>125 +10

Ph<7,35 +30

Ureia>30 +20

Sódio<130 +20

Glicose>250 +10

Ht<30% +10


Pontos

PaO2<60 +10

D. pleural +10

TOTAL DEPONTOS

Critérios da BTS- Crbs 65

Score 0 1,2% AmbulatorialScore 1 5,3% Ambulatorial

*Score 2 12,2% Internação Score 3 32,9% Internação Score 4 48,2% Internação

UTI

Mortalidade

Critérios da BTS- Curbs 65

Score 0 0,7% ambulatorialScore 1 3,2% ambulatorialScore 2 13% Internação Score 3 17% Internação Score 4 41,5% Internação

UTIScore 5 57% Internação

UTI

Mortalidade

Critérios da BTS/SBPT

• Comorbidades descompensadas• Saturação <90% recente• Rx multilobar/bilateral

Critérios da BTS/SBPT

– Fatores psico-sociais• socioeconômicos

– Impossibilidade de usar via oral

Idade > 65Confusão mentalUréia > 50mg/dlFreqüência respiratória > 30cpmPas < 90 e/ou Pad <60mmhg

Comorbidades descompensadasSaturação <90% recenteRx multilobar/bilateral

Fatores psico-sociais/socioeconômicos

Impossibilidade de usar via oral

Internar Não Internar

Critérios para definição de PAC grave

Critérios maiores Critérios menores

•Necessidade de ventilação mecânica•Choque séptico

•Pao2/Fio2 <250•Pas < 90mmhg•Pas < 90mmhg•Envolvimento de mais de um lobo

FARMACOCINÉTICA

O que o organismo faz sobre a droga.

FARMACODINÂMICA

O que a droga faz no organismo.

Antibioticoterapia em Pneumologia

DROGA

FARMACOCINÉTICA•Vias de administração•Absorção•Distribuição•Biotransformação•Eliminação

ORGANISMO

FARMACODINÂMICA•Local de ação•Mecanismo de ação•Efeitos

Concentração no local do receptor

RELAÇÕES ENTRE FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA

Farmacologia

DROGA

FARMACOCINÉTICA•Vias de administração•Absorção•Distribuição•Biotransformação•Eliminação

ORGANISMO

FARMACODINÂMICA•Local de ação•Mecanismo de ação•Efeitos

Concentração no local do receptor

RELAÇÕES ENTRE FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA

Farmacologia

Dose da drogaadministrada

Concentração da droga nacirculação sistêmica

Concentração da drogano local de ação

Efeito farmacológico

Resposta clínica

Toxicidade Eficácia

ABSORÇÃO

DISTRIBUIÇÃO

ELIMINAÇÃO

Droga metabolizada ou excretada

Droga nos tecidos de distribuição FARMA-

COCINÉ-TICA

FARMACO-DINÂMICA

Farmacologia

Tempo de meia vida (t ½)

• É o tempo necessário para que a concentração plasmática de determinado

fármaco seja reduzida pela metade

Concentração inibitória mínima (MIC ou CIM)

Menor quantidade (=concentração) de fármaco necessária para inibir o crescimento

bacteriano

Efeito pós-antimicrobiano

Inibição do crescimento bacteriano mesmoquando a concentração sérica da droga é

inferior à MIC

Farmacodinâmica

TEMPO DEPENDENTES

Quanto tempo acima da MIC permanece oantimicrobiano e não a DOSE em si

Concentrações maiores são desnecessárias epodem trazer toxicidade

PARÂMETRO FARMACOLÓGICO:TEMPO ACIMA DA MIC

FarmacodinâmicaAntibióticos

TEMPO DEPENDENTES





Tempo dependentes

CONCENTRAÇÃO DEPENDENTES

O importante é a concentração máxima (Cmáx) do antimicrobiano e não o tempo acima da MIC

Potencial de utilização em dose única diária (pode diminuir toxicidade)

PARÂMETRO FARMACOLÓGICO:ÁREA ABAIXO DA CURVA/MIC


TEMPO DEPENDENTES





Concentração dependentes

PARÂMETROS DE FARMACOCINÉTICA-FARMACODINÂMICA RELACIONADOS COM

EVOLUÇÃO CLÍNICA

CIM = Concentração inibitória mínima

Cmax = Pico sérico

AUC = Área abaixo da curva

T>CIMCon

cent

raçã

o (m

g/L)

Tempo (h)

Efeito pós antibiótico

Resultado

Farmacodinâmica (Potência)

ANTIBIÓTICO

CIM doPatógeno

[C] nolocal deinfecçãoFarmacocinética

AbsorçãoDistribuiçãoMetabolismoExcreção

Eliminação tempo-dependente Eliminação concentração-dependente Efeito pós antibiótico

Contagem bacteriana Mortalidade Melhora clínica

MELHORANDO O TRATAMENTO COM ANTIBIÓTICO

PARÂMETROS DA FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA QUE CONTRIBUEM PARA

A EFICÁCIA DO TRATAMENTO

Drusano G. Clin Microbiol Infect Dis 2001;7 (Suppl. 3):S24-29

Exemplos

Eliminação do organismo

Objetivo terapêutico

-lactâmicosEritromicinaClaritromicina

Tempo-dependente

Melhorar a duraçãoda exposição

AzitromicinaFluoroquinolonasTelitromicina

Concentração-dependente

Maximizar a exposição

FluoroquinolonasAminoglicosídeosTelitromicina

Concentração-dependente

Maximizar aexposição

* Eliminação dependente da concentração mínima

Parâmetro de correlação coma eficácia Tempo acima da CIM AUC/CIM Cmax/CIM

MECANISMOS DE RESISTÊNCIA

ANTIBIÓTICO

GENES DERESISTÊNCIA

ANTIBIÓTICO

CROMOSSOMO

CÉLULA BACTERIANA

ANTIBIÓTICO

PLASMÍDIO

INATIVAÇÃOPOR

ENZIMAS

ALTERAÇÃO NOSÍTIO DE LIGAÇÃO

BOMBA DEEFLUXOALTERAÇÃO DE

PERMEABILIDADE

Eduardo Medeiros, Disciplina de Infectologia, UNIFESP, 2007.Modificado de : www.aenvirocure.com/.../images/bacteria_ab.jpg

BACTÉRIA RECEBENDOOS GENES DE RESISTÊNCIA

TRANSFERÊNCIA DE GENES DE RESISTÊNCIAMORTE

DA BACTÉRIA

GENE DERESISTÊNCIA

GENE DERESISTÊNCIA

BACTÉRIA INFECTADAPOR VÍRUS

BACTERIÓFAGO

PLASMÍDIOCÉLULA DOADORA

DE PLASMÍDIO

GENE DERESISTÊNCIA

Eduardo Medeiros, Disciplina de Infectologia, UNIFESP, 2007. Modificado de : www.aenvirocure.com/.../images/bacteria_ab.jpg

SELEÇÃO DE CEPAS RESISTENTES

Cepas resistentesraras

Cepas resistentesdominantes

Exposição aosAntibióticos

Modificado de Campaign to Prevent Antimicrobial Resistance, Centers for Disease Control and Prevention, 2005.Eduardo Medeiros, Disciplina de Infectologia, UNIFESP, 2007.

Terapêutica antimicrobiana

Hoje, o profissional brasileiro dispõe, para uso sistêmico, de:Cinco aminoglicosídeosCinco tetraciclinasSeis macrolídeos Dez quinolonas

Onze penicilinas com ou sem inibidores de beta-lactamase

Dezesseis cefalosporinas


Dois carbapenêmicosUm monobactâmicoDuas lincosaminas

Três sulfasTrês anti-sépticos urinários

Dois fenicóisTrês nitroimidazólicos


Uma oxazolidinonaUma estreptograminaDois glicopeptídeos

Três rifamicinasNove antifúngicos

Treze antiviraisQuinze anti-retrovirais


TOTAL :

117!!!


Portanto, é preciso estudar muito e ter muito bom-senso para prescrever adequadamente

Tratamento da PAC conforme agente

Agente AntimicrobianoPneumococo sensível Amoxacilina, cefalosporinas

ou macrolideos

Pneumococo resistência intermediaria

Amoxacilina ou cefuroxima

Pneumococo resistência alta

Cefotaxima, ceftriaxona, penicilina g, fluorquinolona resp.

Tratamento da PAC Fatores preditores

PAC pneumococo resistente idade < 4 an0simunossupressão uso recente de beta

lactamico.


Agente Antimicrobiano

H. influenzaCefalosporina 3 /4 ger.Betalactamico/inibidor



M pneumoniaeC pneumoniae Macrolideo



Legionella sp Macrolideo +/- rifampicina , fluorquinolona



Sthaphilococos aureos sensível a oxacilina

oxacilina

Sthaphilococos aureos restente a oxacilina vancomicina



Bacilos entéricos gram - Cefalosporina 3 ou 4 +/- aminoglicosideo , fluorquinolona



Pseudomonas aeruginosa

Betalactamico antipseudomonas* + cíprofloxacina ou aminoglicosideo

*Cefotaxima, piperaciclina/tazobactan, meronem ou imipenen



AnaeróbiosBetalactamico/inibidor de betalactamase ouclindamicina

Tratamento da PAC cobertura de atípicos

Embora não haja evidencias definitivas quanto a superioridade de esquemas terapêuticos com cobertura para gemes atípicos, esta terapêutica em pacientes hospitalizados pode acarretar menor taxa de mortalidade nos casos de pneumonia por legionella sp e pode reduzir apermanência hospitalar .

Tratamento da PAC Terapia combinada X

monoterapiaA terapia combinada não é superior em pacientes de baixo risco

A terapia combinada é superior nos casos de PAC grave.


PAC pneumococo resistente idade < 4 an0simunossupressão uso recente de beta

lactamico.


PAC bacilos gram negativos- provável aspiração-internação hospitalar em

30 dias-uso recente de atb por

mais de 48 horas nos últimos 30 dias

.

CLSI. Document M100-S18; 2008

Nova definição para resistência de pneumococo (não meningite) a penicilina (CIM µg/ml)

=2=8=8Resistente:

144Intermediário

=0,5=2=2Sensível

CeftriaxoneAmoxicilinaPenicilina

288Resistente

144Intermediário

0,522Sensível

CeftriaxoneAmoxicilinaPenicilina

> > >

< < <

Seleção de antibióticos para tratamento empírico da PAC

• Macrolídeo– Azitromicina 500mg vo/dia 5 dias– Claritromicina 500mg vo 12x12 por 7

dias

Pacientes não internados Paciente sadio

Sem terapia previa


• Fluorquinolona respiratória– Movifloxacina 400mg vo/dia por 7 dias– Levofloxacina 500mg vo/dia por 7 dias

Pacientes não internados Terapia previa Comorbidades : ICC, DPOC Diabetes, Neoplasia


• ßlactâmicos/ inibidor de betalactamase

• Clindamicina

Pacientes não internados

Suspeita de aspiração


• Azitromicina injetável• Fluorquinolona respiratória

– Movifloxacina 400mg Iv/dia por 7 dias– Levofloxacina 500mg Iv/dia por 7 dias

• Betalactamico + macrolideo

Pacientes internados

Enfermaria

Sem Terapia previa


• Trocar a escolha anterior• Fluorquinolona respiratória




Enfermaria com Terapia previa


Ertapenem


Risco de gram negativos


PAC bacilos gram negativos- provável aspiração-internação hospitalar em

30 dias-uso recente de atb por

mais de 48 horas nos últimos 30 dias

.


Duração do tratamento

Não mais do que 7 dias

Azitromicina 2 gramas dose única não usar


• ßlactâmicos• Fluorquinolona respiratória

Pacientes não internados

Influenza + superinfeccao bacteriana

Mudança de via venosa para via oral• Critérios

– A) deglutição adequada – B) sinais vitais estáveis por mais de 24

horas• TEMPERATURA <38• FREQUENCIA CARDIACA < 100 bat/min.• FREQUENCIA RESPIRATORIA < 24

inc./min.• PAS > 90 mmhg


• Fluorquinolona respiratória– Movifloxacina 400mg Iv/dia por 7 dias– Levofloxacina 500mg Iv/dia por 7 dias



Enfermaria

Sem Terapia previa


• Trocar a escolha anterior• Fluorquinolona respiratória




Enfermaria com Terapia previa


Fluorquinolona respiratória– Movifloxacina 400mg Iv/dia por 7 dias– Levofloxacina 500mg Iv/dia por 7 dias

Betalactamico + macrolideo


UTI sem risco de pseudomonas


Agente antipseudomonas + ciprofloxacina

Agente antipseudomonas + aminoglicosideo + fluorquinolona

Agente antipseudomonas + aminoglicosideo + macrolideo


UTI com risco de pseudomonas

Diagnostico incorreto

ICCEmbolia

NeoplasiaSarcoidose

Reação a drogaHemorragia

Tratamento da pac falência terapêutica

Diagnostico Correto

Fatores do hospedeiro

Fatores das drogas

Fatores dos patogenos

Tratamento da PAC falência terapêutica

A medicina existe para curar o impossível

Nunca desista

A recompensa virá

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