Antibioticoterapia - Resumo Do Eduardo

7/23/2019 Antibioticoterapia - Resumo Do Eduardo

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ECM FARMACOLOGIA CLNICA DOS ANTIBITICOS

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I. INTRODUO ANTIBIOTICOTERAPIA:

1. Classificao e Mecanismo de Ao:

A classificao mais comum baseia-se naestrutura qumica dos antibiticos e no mecanismo deao proposto da seguinte maneira:

Inibem a sntese da parede celular:-lactmicos;Glicopeptdeos;Fosfomicina;Bacitracina;Antifngicos azis;

Aumentam a permeabilidade da membranaplasmtica:

Polimixinas;Antifngicos polinicos (Anfotericina B);

Inibem a sntese protica bacteriana:Aminoglicosdeos;Macroldeos;Lincosamidas;Anfenicis;Tetraciclinas;

Inibem a sntese de cidos nuclicos:Quinolonas;Rifamicinas;

Antimetablicos:Sulfas;

Diaminopiridinas (Trimetoprim; Pirimetamina).Quadro 1 Classificao dos antimicrobianos quanto ao

mecanismo de ao

Figura 1 Mecanismos de ao dos antimicrobianos

2. Sensibilidade e Resistncia Bacteriana:

Dois conceitos importantes na antibioticoterapiaso os conceitos de sensibilidade e resistnciabacteriana. importante entender que tanto a

sensibilidade quanto a resistncia no so absolutas,sendo relativas ao mecanismo de ao do

antimicrobiano, de sua concentrao no stio deinfeco, e de sua interao com o microorganismo.

Tradicionalmente, distinguimos dois tipos deefeitos diferentes determinados pelosantimicrobianos:

Efeito bacteriosttico:Promovido por antimicrobianos

que inibem crescimento e replicao microbiana.Correspondem aos inibidores da sntese protica(exceto aminoglicosdeos) e antimetablicos.

Efeito bactericida:Promovido por antimicrobianos quedeterminam a morte dos microorganismos sensveis asua ao. Correspondem aos inibidores da sntese daparede celular, inibidores da sntese de cidosnuclicos, aminoglicosdeos (exceo entre osinibidores da sntese protica) e antimicrobianos queaumentam a permeabilidade da membrana

plasmtica.

Se o sistema imune estiver intacto e ativo, umantimicrobiano bacteriosttico pode ser suficientepara controlar a infeco e permitir que o sistemaimune a elimine. No entanto, quando a defesa dohospedeiro est comprometida, prefervel o uso deantimicrobianos bactericidas, que eliminariamtotalmente a infeco, pouco dependendo da aoimunolgica do organismo hospedeiro.

A relatividade da sensibilidade/resistncia deve-

se a dois conceitos relacionados com a farmacocinticado antimicrobiano, sua interao com omicroorganismo e sua interao com o hospedeiro:

Concentrao inibitria mnima ou bactericidamnima (CIM ou CBM): a concentrao mnima doantimicrobiano no stio de infeco capaz de inibir ocrescimento e a replicao microbiana (efeitobacteriosttico) e/ou promover a morte domicroorganismo (efeito bactericida), respectivamente.

Concentrao mxima segura: a concentraomxima do antimicrobiano no organismo segura para oprprio, ou seja, que no provoca toxicidadesignificativa ao organismo do hospedeiro.

Assim, a concentrao do antibitico no local dainfeco deve exceder a concentrao inibitriamnima, como tambm deve permanecer abaixo dosnveis txicos para as clulas humanas. Se isso forconseguido, o microorganismo considerado sensvelao antibitico, do contrrio, este ser considerado

resistente.A concentrao tima do antibitico que pode

ser atingida no sangue tipicamente utilizada comoparmetro na classificao de um microorganismo
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como suscetvel ou resistente nos testes desensibilidade in vitro. No entanto, a concentrao nolocal da infeco pode ser consideravelmente menordo que as concentraes sricas alcanadas (ex.:humor vtreo e LCR), o que pode comprometer a aodo frmaco nesses locais. Portanto, a sensibilidade invitro, demonstrada no antibiograma, no deve ser o

nico fator a ser considerado na escolha doantimicrobiano, sendo necessrio um conhecimentoda farmacocintica de cada agente.

3. Mecanismos Gerais de Resistncia Bacteriana:

Podemos distinguir trs categorias de resistnciabacteriana:

o Antimicrobiano no atinge o alvo (diminuio dapermeabilidade ao antimicrobiano; bomba deefluxo);

o

Inativao do antimicrobiano;o Alterao do alvo.

Diminuio da permeabilidade ao antimicrobiano: Oantimicrobiano pode no atingir o alvo por umadiminuio da permeabilidade da parece celular e/oumembrana plasmtica a sua entrada na clulabacteriana. Em bactrias gram-negativas, por exemplo,a maioria dos antibiticos penetra na clula porporinas, canais proticos que permitem a passagem depequenas molculas polares, sendo que a ausncia, a

mutao ou a perda dos canais de porinas pode reduzira taxa de penetrao do frmaco na clula ou impedirpor completo sua entrada, reduzindo a concentraoefetiva do frmaco no local-alvo.

Bomba de efluxo: Algumas bactrias, principalmentegram-positivas, apresentam mecanismos de bomba deefluxo, que bombeiam ativamente o frmaco para forada clula, impedindo sua ao em alvos intracelulares.Vide fig. 2, que mostra mecanismo de bomba de efluxoem Pseudomonas aeruginosa, conferindo resistncia a

-lactmicos.

Inativao do antimicrobiano: Algunsmicroorganismos produzem enzimas capazes deinativar o antimicrobiano, impedindo sua ao. Osprincipais exemplos so as enzimas -lactamases, queinativam -lactmicos, e enzimas modificadoras deaminoglicosdeos.

Alterao do alvo: A alterao do alvo pode sercausada por mutao do alvo natural, modificao do

alvo (proteo ribossmica na resistncia aosmacroldeos e s tetraciclinas) ou substituio do alvonativo suscetvel por um alvo alternativo resistente(resistncia meticilina em estafilococos).

A resistncia bacteriana a antimicrobianos podeser adquirida por mutao (com posterior seleo decepas resistentes pela prpria ao antimicrobiana), oupor transferncia horizontal de material gentico entrebactrias (transduo, transformao e conjugao),sendo este ltimo envolvido na transferncia de

plasmdios de resistncia bacteriana (provvelmecanismo mais importante na resistncia aosantimicrobianos).

Figura 2 Mecanismo de bomba de efluxo em P.

aeruginosa

4. Farmacocintica dos Antimicrobianos:

Absoro:A capacidade de um antibitico de ser absorvido

por via oral, bem como a influncia da alimentaonessa absoro so fundamentais para a prescrio deantibiticos orais. A administrao oral deve serpreferida sempre que possvel, no entanto,recomenda-se habitualmente a administraoparenteral a pacientes em estado grave, nos quais preciso atingir concentraes previsveis do frmaco(100% de biodisponibilidade).

Distribuio:O antibitico deve ser capaz de atingir o stio de

infeco, logo, infeces localizadas no LCR e SNCdevem ser tratadas por frmacos capazes deatravessar a barreira hematoenceflica. Deve-seatentar para a possibilidade de um antimicrobiano,que normalmente no ultrapassa a barreirahematoenceflica, ser capaz de, em condies decomprometimento da integridade da barreira comoem meningoencefalites, penetr-la e atingirconcentraes no LCR suficientes para o sucessoteraputico.

A ligao a protenas plasmticas um fatordeterminante da atividade antimicrobiana de um


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frmaco. Frmacos que se ligam fortemente aprotenas plasmticas podem exibir atividade edistribuio reduzida, porque apenas sua frao livreexerce atividade e se distribui.

Excreo:O conhecimento dos mecanismos de eliminao

de um frmaco importante no ajuste de dose empacientes com co-morbidades que interfiram nessaeliminao. Assim, alguns frmacos eliminadospreferencialmente por via renal, devem sofrer ajustede dose em pacientes com insuficincia renal, bemcomo frmacos eliminados preferencialmente pela bileou metabolizados pelo fgado devem sofrer ajuste dedose em pacientes com insuficincia heptica.

Efeito concentrao dependente X Efeito tempodependente:

Alguns antimicrobianos demonstram maioreficcia teraputica mantendo nveis relativamenteconstantes de concentrao no stio de infeco, desdeque os nveis sejam superiores concentrao mnimaefetiva (CIM ou CBM). Classificamos estes frmacos,portanto, como de efeito tempo dependente.

Exemplos desses antimicrobianos so os -lactmicos eos glicopeptdeos.

Outros antimicrobianos demonstram maioreficcia teraputica quando administrados de maneiraa proporcionar concentraes mximas ps-

administrao seguidas por perodos de atividadesubinibitria entre as administraes. Classificamosestes frmacos, portanto, como de efeito

concentrao dependente. Exemplos desses

antimicrobianos so os aminoglicosdeos, asquinolonas e o metronidazol.

Penetrao em clulas do hospedeiro:Os agentes infecciosos que residem no interior

das clulas fagocticas (parasitas intracelulares) dohospedeiro exigem o emprego de frmacos capazes de

penetrar nessas clulas e eliminar o agente infecciosono ambiente intracelular.

Certos antibiticos como, fluoroquinolonas,sulfametoxazol-trimetoprim, rifampicina e isoniazida,so capazes de penetrar adequadamente nas clulas eatingir concentraes intracelulares capazes de inibirou matar parasitas intracelulares como Salmonella,Brucella, Toxoplasma, Listeriae M. tuberculosis.

5. Seleo do Antimicrobiano:

Os antimicrobianos so utilizados de trsmaneiras gerais: como terapia emprica, como terapiadefinitiva e como terapia profiltica.

Quando usado como terapia emprica, oantibitico deve oferecer cobertura contra todos ospatgenos mais provveis, visto que o(s)microrganismo(s) ainda no foi identificado. Comfreqncia utiliza-se a terapia de combinao ou amonoterapia com um agente de amplo espectro.

Uma vez identificado o patgeno, deve ser

instituda a terapia definitiva, levando emconsiderao a melhor indicao para o patgeno etipo de infeco, efeitos adversos, co-morbidades,comodidade posolgica e custo financeiro.

O uso de uma combinao de antimicrobianospode se justificar para: terapia emprica de umainfeco de causa desconhecida; tratamento deinfeces polimicrobianas; aumentar a atividadeantimicrobiana, havendo sinergismo entre osantimicrobianos; ou prevenir o desenvolvimento deresistncia.

O PROCESSO DA PRESCRIO RACIONAL DEMEDICAMENTOS (os seis passos)

Passo 1 - DEFINIR O PROBLEMA DO PACIENTE.

Passo 2 - ESPECIFICAR O OBJETIVO TERAPUTICO.Definir qual ser o objetivo teraputico (vai tratar paraqu?).

Passo 3 - VERIFICAR SE O SEU TRATAMENTO

ADEQUADO PARA O PACIENTE EM QUESTO.Inventrio das estratgias teraputicas (nomedicamentosas X medicamentosas); seleo degrupos de medicamentos mais utilizados notratamento especfico; conhecer os medicamentosmais escolhidos e efeitos colaterais mais freqentes decada medicamento. Os critrios devem ser EFICCIA,SEGURANA, CONVENINCIA / APLICABILIDADE,CUSTO.

Passo 4 - FAZER A PRESCRIO. Deve constar nome do

medicamento escolhido (da sua escolha; dpreferncia a um medicamento genrico); nomegenrico; forma farmacutica; via de administrao;esquema de administrao.A PRESCRIO DEVE SER CLARA, LEGVEL E INDICANDOCOM PRECISO O QUE DEVE SER FORNECIDO AOPACIENTE.

Passo 5 - FORNECER INFORMAES, INSTRUES ERECOMENDAES. Voc dever fornecer informaese recomendaes ao paciente. Para melhorar a adeso

ao tratamento voc dever: prescrever um tratamentoadequado; criar uma boa relao mdico-paciente;


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gastar um tempo da consulta para fornecerinformaes, instrues e recomendaes.

Os seis pontos abaixo deveriam orientar ainformao a ser fornecida aos seus pacientes: Efeitos do medicamento. Por que o medicamento

necessrio; quais sintomas desaparecero; qual aimportncia de tomar o medicamento, o que

acontece se no o tomar; Efeitos colaterais: Quais efeitos colaterais podem

ocorrer; como reconhec-los; por quanto tempoduraro; o que fazer se eles ocorrerem; qual aseriedade deles;

Instrues: Quando e como tomar; como guardar;por quanto tempo o tratamento deve continuar; oque fazer em caso de problemas;

Avisos: O que no fazer (dirigir, operar mquinas,se for o caso); dose mxima (intoxicao);

Prxima consulta: Quando voltar (ou no); o que

fazer com as sobras de medicamento; Tudo claro? Tudo foi compreendido; repetir

informao; alguma outra pergunta.

Passo 6 - MONITORIZAR (INTERROMPER?) OTRATAMENTO.


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II. -LACTMICOS 1 - PENICILINAS:

Os antibiticos -lactmicos compartilham umaestrutura e um mecanismo de ao em comum.Apresentam o anel -lactmico em sua estrutura e sobactericidas por promoverem a inibio da sntese daparede celular bacteriana formada por peptidioglicano.

O grupo formado por quatro classes deantibiticos: penicilinas, cefalosporinas,carbapenmicos e monobactmicos.

1. Caractersticas Gerais das Penicilinas:

As penicilinas constituem um dos maisimportantes grupos de antibiticos na prtica clnica.Correspondem hoje a vrias diferentes subclasses comusos clnicos diversos.

Estrutura Qumica:A estrutura bsica das penicilinas, como

mostrada na fig. 3, consiste em um anel tiazolidnico(A), um anel -lactmico (B) e uma cadeia lateral ouradical (R).

Sua atividade antimicrobiana est diretamenteligada ao seu ncleo (A+B), estando a alterao deestrutura ligada a perda da ao antimicrobiana, comoocorre pela ao de penicilinases (-lactamases)bacterianas.

A cadeia lateral (R) o componente varivel da

molcula que determina as propriedadesfarmacolgicos das diferentes variedades depenicilinas e muitas de suas caractersticasantibacterianas. As alteraes na cadeia lateral foraminduzidas laboratorialmente na formao de novaspenicilinas, chamadas semi-sintticas, obtendovariedades mais resistentes degradao porpenicilinases, com espectro aumentado e comvariaes em suas propriedades farmacolgicas.

Figura 3 Estrutura das penicilinas e produtos de sua

hidrlise enzimtica

Mecanismo de Ao:

Assim como os demais -lactmicos, aspenicilinas apresentam a ao de inibir a sntese daparede celular bacteriana, estrutura fundamental parao crescimento e replicao da bactria. A paredecelular defeituosa provoca um desequilbrio osmticocom lise da bactria (AO BACTERICIDA).

As penicilinas ligam-se s PBPs (penicilin bind

protein), protenas bacterianas de estruturasemelhante que exercem funes diversas, em grausde afinidade variados. A principal PBP bacteriana atranspeptidase, enzima cuja inibio pela penicilinacausa um defeito na formao da parede celularbacteriana de peptidioglicano, havendo desequilbrioosmtico e consequente lise. Pode haver tambm umadestruio no-ltica da bactria pela ligao a outrasPBPs, que provocam colapso do potencial demembrana.

A maior sensibilidade de bactrias gram-

positivas a penicilinas deve-se, em parte, a maiordependncia do peptidioglicano para a constituio desua parede celular, quando em comparao combactrias gram-negativas. Alm disso, as gram-negativas apresentam uma membrana externarelativamente impermevel a -lactmicos, sendo aeficcia destes dependente da permeabilidade doscanais de porinas da membrana externa, visto que osfrmacos precisam atingir o espao periplasmticopara se ligarem a PBPs e promoverem sua aobactericida. Compare as estruturas de parede

bacteriana em gram-positivas e gram-negativas, figs. 4e 5.

Mecanismos de Resistncia:A resistncia a penicilinas, bem como aos

demais -lactmicos, promovida pelos quatromecanismos de resistncia j discutidosanteriormente:

o Diminuio da permeabilidade aoantimicrobiano: observada naturalmente embactrias gram-negativas, que apresentam

estrutura de parede mais complexa e cujasensibilidade a -lactmicos depende dapermeabilidade destes pelos canais de porinasda membrana externa. Ex.: P. aeruginosa.

o Bomba de efluxo: Algumas bactriasapresentam protenas de membrana quepromovem o bombeamento ativo de -lactmicos para fora da bactria. Ex.: Gram-negativos (P. aeruginosa; E. coli; N.gonorrhoeae).

o Inativao do antimicrobiano:Muitas bactrias

so capazes de produzir penicilinases (-lactamases) capazes de inativar as penicilinas.Esse mecanismo de resistncia mais difundidoem bactrias gram-positivas, que secretam


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grande quantidade de -lactamases no meioextracelular, mas tambm pode ser encontradoem bactrias gram-negativas que secretam econcentram pequenas quantidades de -lactamases no espao periplasmtico. Ex.: Gram-positivos (S. aureus; Bacillus sp.; M. tuberculosis)e Gram-negativos (P. aeruginosa; E. coli;

Proteus; Bacterioides sp.).o Alterao do alvo: Algumas bactrias gram-

positivas apresentam PBPs alteradas, exibindomenor afinidade ligao com -lactmicos.Como esses antibiticos inibem muitas PBPsdiferentes, preciso que ocorra uma reduo daafinidade de vrias PBP para que omicroorganismo se torne resistente. Ex.: Gram-positivos (S. aureus (MRSA); Streptococcus dogrupo viridans; Streptococcus pneumoniae).

Figura 4 Parede Bacteriana em Gram-positivos

Figura 5 Parede bacteriana em Gram-negativos

Efeito tempo dependente:A eficcia do tratamento com -lactmicos

depende do tempo de tratamento, sendo necessriomanter a concentrao do frmaco relativamente

constante e acima da concentrao bactericida mnima(CBM).A intensidade e a durao necessria da terapia compenicilina para abortar ou curar infecesexperimentais em animais aumentam com a duraoda infeco. O motivo bsico que as bactrias j noesto se multiplicando to rapidamente quanto o

fazem em uma infeco incipiente e a ao dos -lactmicos dependente da sntese de parede celular.Logo, esses antibiticos mostram-se mais ativos nafase logartmica de replicao e exercem pouco efeitosobre as bactrias na fase estacionria, quando no hnecessidade de sintetizar componentes da paredecelular.

2.

Classificao e Propriedades Teraputicas dasPenicilinas:

Podemos classificar as penicilinas em geraes,que apresentam estrutura qumica e espectro de aosemelhantes.

A evoluo farmacolgica das penicilinas, apartir das penicilinas naturais, objetivou,primeiramente, maior resistncia s -lactamases (2gerao Meticilina e Oxacilina) e aumento de seuespectro de ao (2 gerao Ampicilina eAmoxicilina), principalmente para gram-negativos, emais tardiamente para o tratamento de infeces porPseudomonas aeruginosa(3 e 4 geraes).

Classificao das Penicilinas em Geraes:o 1 Gerao Penicilinas Naturais

(Benzilpenicilinas):- Penicilina G Cristalina;- Penicilina G Procana;- Penicilina G Benzatina;- Penicilina V;

o 2 Gerao - Penicilinase-resistentes:- Meticilina;- Nafcilina;

- Isoxazolil-penicilinas: Oxacilina; Cloxacilina;Dicloxacilina;

o 2 Gerao - Penicilinas de Espectro Ampliado(Aminopenicilinas):- Ampicilina (+ Sulbactam);- Amoxicilina (+ Clavulanato);

o 3 Gerao - Antipseudomonas(Carboxipenicilinas):- Carbenicilina;- Ticarcilina (+ Clavulanato);

o 4 Gerao - Antipseudomonas

(Ureidopenicilinas):- Mezlocilina;-Piperacilina (+ Tazobactam).


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Quadro 2 Estrutura Qumica e Principais Propriedades das Penicilinas


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As penicilinas semi-sintticas, com exceo daspenicilinase-resistentes, esto comumenteassociadas com inibidores da -lactamase bacteriana,que ampliam o espectro dessas penicilinas parabactrias produtoras de -lactamase.

Penicilinas Naturais (1 Gerao):

Podemos diferenciar as penicilinas naturais porsua via de administrao e algumas propriedadesfarmacocinticas diferenciadas:

o Penicilina V: Apresenta excelente estabilidadeno trato gastrointestinal, sendo administradapor via oral;

o Penicilina G Cristalina: Penicilina relativamenteinstvel no trato gastrointestinal, sendoadministrada por via intravenosa;

o Penicilina G Procana e Benzatina: So

penicilinas G de depsito (steres de penicilinaG), sendo administradas por via intramuscular, eso liberadas lentamente na corrente sangunea,mantendo relativamente constante aconcentrao da penicilina por longos perodos(importante para manter efeito tempodependente). A procana mantm nveisteraputicos por 4-5 dias, enquanto a benzatinamantm nveis teraputicos por at 26 dias.

Espectro:

o

Cocos Gram-positivos:- Streptococcus sp.* (grupos A, B, C, D, G eviridans; incluindo S. pneumoniaee S.

pyogenes);- Enterococcus sp.*;(penicilina + gentamicina)

o Bacilos Gram-positivos:- Corynebacterium diphteriae;

- Listeria monocytogenes;

o Espiroquetas:- Lepstopira interrogans;

- Treponema pallidum;

o

Cocos Gram-negativos:- Neisseria meningitidis;

- Neisseria gonorrhoeae;

o Bactrias anaerbias:- Bacterioidessp. (exceto B. fragilis);- Clostrdios;

o - Outros: Veillonella; Fusobacterium (algumascepas); Peptococcus; Peptostreptococcus;Actinomicetos.

* Muitas cepas apresentam PBPs resistentes.

Absoro:J discutida anteriormente, devemos destacar a

instabilidade da penicilina G em meio cido naadministrao por via oral, sendo prefervel a

administrao parenteral deste frmaco, e aestabilidade da penicilina V.

Via de administrao:o Penicilina V VO;o Penicilina G Cristalina IV;o Penicilina G Procana IM;

o

Penicilina G Benzatina IM.

Distribuio:o Distribuem-se bem pela maioria dos tecidos

(exceto prstata e olho).o Cerca de 60% da penicilina G no plasma liga-se

reversivelmente albumina.o Embora a probenecida aumente as

concentraes plasmticas de penicilina, porinibir sua secreo tubular, tambm provocauma reduo significativa em sua distribuio

(volume aparente de distribuio).o A penicilina no penetra facilmente no LCR

quando as meninges esto normais, entretantoquando ocorre inflamao aguda das meninges,a penicilina penetra com mais facilidade, sendoa penicilina G cristalina a variante que melhorpenetra. A probenecida tambm aumenta adisponibilidade de penicilina no LCR por inibiruma protena que bombeia ativamente apenicilina do LCR de volta para a correntesangunea.

Eliminao:o Renal: Filtrao glomerular (10%) e secreo

tubular (90%).o A probenecida bloqueia a secreo tubular,

aumentando o tempo de meia-vida de cerca de30 minutos para 10 horas.

o A dose de penicilina deve ser ajustada emsituao de insuficincia renal, visto que suaeliminao , principalmente, renal. Como apenicilina tambm sofre metabolizao

heptica, tambm deve sofrer ajuste empacientes com insuficincia heptica.

Efeitos Colaterais:o Hipersensibilidade (ser discutida a seguir);o Efeitos irritativos no msculo devido injeo

(abscesso assptico);o Efeitos irritativos nos vasos devido injeo

(flebite);o Efeitos txicos no SNC (raros, podendo estar

associados com o uso da probenecida);

o

Intolerncia digestiva na administrao por viaoral (5% dos casos).

Reao de Jarish-Herxheimer:Ocorre em 70-90% dos


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pacientes com sfilis secundria, e, menoscomumente, com outras formas de sfilis. Consiste emum quadro de febre, cefalia, calafrios, artralgia emialgia, em resposta uma grande liberao deendotoxinas a partir da ao bactericida efetiva inicialque ocorre entre 8-24 hs aps a administrao depenicilina G benzatina.

Usos Clnicos:o Pneumonia pneumoccica: Penicilina V 500mg

6/6h por 7-10 dias;o Meningite Meningoccica: Penicilina G cristalina

20-24 milhes UI IV por 5 dias (97% sensvel);o Faringite estreptoccica:

- Penicilina V 500mg 6/6h por 10 dias;- Penicilina G procana IM 600.000 UI por 10dias;- Penicilina G benzatina IM 1.200.000 UI em dose

nica;o Sfilis:

- Recente e latente at um ano: Penicilina Gbenzatina 2.400.000 UI IM e repetir em 7 dias;- Latente aps um ano e tardia: Penicilina Gbenzatina 2.400.000 UI IM 1x/sem por 4 sem;

o Uretrite Gonoccica: Penicilina G procana4.800.000 UI IM em dose nica (1 dose em cadandega) (+ Probenecida);

o Abscessos cerebrais: Penicilina G cristalina 20milhes UI IV (+ Metronidazol);

o

Erisipela;o Impetigo;o Leptospirose;o Outros:Actinomicose; Difteria; Gangrena gasosa

e Ttano; Doena de Lyme; Listeriose; Antraz;Erisipelide.

Usos Profilticos:o Profilaxia de recidiva de febre reumtica

(Penicilina G Benzatina IM 1.200.000 UI1x/ms);

o

Parceiros de sifilticos;o Procedimentos cirrgicos em paciente com

cardiopatia valvar.

Penicilinas penicilinase-resistentes (2 gerao):

As penicilinas resistentes penicilinasecorrespondem a: meticilina; nafcilina; oxacilina;cicloxacilina; dicloxacilina.

Seu uso deve ser restrito ao tratamento deinfeces por estafilococos produtores de -

lactamase (ou em casos de forte suspeita). Essesfrmacos so muito menos ativos que a penicilina Gcontra outros microorganismos no produtores depenicilinases.

Oxacilina (Stafcilin N):o Absoro: Em geral, no apresenta boa

absoro por VO. Uso parenteral de 4/4 ou 6/6horas.

o Eliminao: A oxacilina, assim como as demaisisoxazolil-penicilinas, rapidamente eliminada

por via renal, mas tambm pode ser eliminadapor via heptica, sendo desnecessrio o ajustede dose na insuficincia renal.

o Resistncia: Cerca de 30-60% dos S. aureus jso resistentes (ORSA).

o Usos clnicos: Impetigo bolhoso; furunculose;broncopneumonias; osteomielites; meningites;sepses; abscessos; artrite sptica; endocardite;celulite flegmonosa; sndrome de pele escaldadae outras infeces estafiloccicas.

Penicilinas de Espectro Ampliado (Aminopenicilinas2 Gerao):

As penicilinas de espectro ampliadocorrespondem a: amoxicilina; ampicilina;bacampicilina; pivampicilina; tavampicilina; ciclacilina.Esses agentes tm atividade antibacterianasemelhante e espectro de ao mais amplo do que aspenicilinas naturais e as penicilinase-resistentes,atingindo tambm bacilos gram-negativos. No entanto,todos so destrudos por -lactamases bacterianas, o

que exige comumente uma associao com inibidoresda -lactamase.

Ampicilina:o Absoro: estvel em meio cido, o que

permite absoro por VO, mas a alimentaodiminui sua absoro.

o Distribuio: Apresenta boa concentrao nolquor.

Amoxicilina:

o

Absoro: estvel em meio cido,apresentando tima absoro VO noinfluenciada por alimento.

o Distribuio: Apresenta concentraoplasmtica 2-2,5 x maior que a ampicilina.Apresenta boa concentrao em secreobrnquica, seios nasais, ouvido mdio e bile,mas no concentra bem no lquor.

As aminopenicilinas so alternativas para otratamento de infeces causadas por bactrias

produtoras de -lactamase (exceto estafilococos),como: H. influenza, E. coli, Proteus mirabilis, entreoutros; desde que associadas com inibidores da -lactamase: Clavulanato, tazobactam e sulbactam.


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Ex: Amoxicilina + Clavulanato (Clavulin) / Ampicilina +Sulbactam (Unasyn).

Usos Clnicos:o Infeces de VAS: Sinusite, otite mdia,

bronquite aguda e epiglotite;o Mordidas(1 escolha);

o

ITU no-complicadas: E. coli, Enterococcus;o Infeco por Salmonella e Shigella (ampicilina

melhor).

Penicilinas Anti-pseudomonas (3 e 4 Geraes):

As carboxipenicilinas (carbenicilina; ticarcilina -3 gerao) e as ureidopenicilinas (mezlocilina;piperacilina - 4 gerao) so penicilinas de espectroampliado para algumas espcies de gram-negativos,especialmente Pseudomonas, mas com menor

atividade contra gram-positivos e sensveis a -lactamases. Os dois principais representantes dessasgeraes so, respectivamente, a ticarcilina e apiperacilina.

Ticarcilina (3 Gerao):o A ticarcilina uma alternativa no tratamento de

Pseudomonas aeruginosa, sendo 2-4 x mais ativado que a carbenicilina (prottipo dessa gerao),mas menos ativa do que a piperacilina.

o comumente associada ao clavulanato

(Ticarcilina + Clavulanato = Timentin) paraexpandir o espectro para bactrias produtorasde -lactamase.

o Associada a efeitos adversos especficos:disfuno plaquetria; neurotoxicidade;sobrecarga de sdio.

Piperacilina (4 Gerao):o A piperacilina estende o espectro da ampicilina

para incluir a maioria das cepas de P. aeruginosa(apenas 8% de resistncia), as

Enterobacteriaceae (no-produtoras de -lactamase), Klebsiella pneumoniae, e muitasespcies de Bacteroides. Contra P. aeruginosaeK. pneumoniae, 35 a 100 vezes mais ativa quea carbenicilina.

o Em combinao com um inibidor da -lactamase(Piperacilina + Tazobactam = Tazocin), apiperacilina tem o maior espectro entre aspenicilinas.

o Eliminao: eliminada por via renal e heptica(atravs da bile), sendo esta ltima em grau

considervel.o Usos clnicos: So agentes importantes para o

tratamento de pacientes com infeces gravescausadas por bactrias gram-negativas,

comumente adquiridas em ambiente hospitalar,sendo til a associao com um aminoglicosdeo.So utilizadas em: bacteremias; pneumonias;infeces aps queimaduras; infeces de tratourinrio.

3. Reaes Alrgicas a Penicilinas:

Reaes de Hipersensibilidade:o Incidncia de 1 a 10%;o Possibilidade de reao cruzada com

vancomicina, aminoglicosdeos, ciprofloxacina,sulfametoxazol-trimetoprim, eritromicina, e,especialmente, cefalosporinas;

o So classificadas em: Imediatas, Aceleradas eTardias;Imediatas: Desencadeadas at 30 minutos aps

administrao do antibitico. So as mais perigosas. Os

sintomas seguem a liberao de histamina pelosmastcitos e basfilos, que incluem: urticria,angioedema, rinite, asma, edema de laringe, anafilaxiacom hipotenso e raramente (0,02%) morte.

Aceleradas: Surgem 1 a 72 horas apsadministrao. Em geral, no pem a vida em perigo, amenos que ocorra edema de laringe e asfixia. Sintomasobservados: eritema, prurido, urticria, angioedema,rinite, alm do edema larngeo.

Tardias:So as mais freqentes. Aparecem diasa semanas aps o incio da terapia com a penicilina,

sendo a erupo morbiliforme a manifestao maiscomum. Pode-se ainda observar: urticria associada artralgia, ou associada ao angioedema e doena dosoro.

Outras reaes que se acredita terem origemalrgica incluem nefrite, hepatites, leucopenia, anemiahemoltica e exantemas graves, como a Sndrome deStevens-Johnson. Tais reaes no so mediadas porIgE e testes cutneos no so preditivos de suaocorrncia.

4.

Interaes Medicamentosas:

Principalmente relacionados ao uso deampicilina:

o Ampicilina com anovulatrios provocahemorragia de escape e falha de aoanovulatria, com chance de gravidez;

o Ampicilina + Alopurinol: Pacientes tornam-semais predispostos aos exantemas;

o A biodisponibilidade do Atenolol reduzidaquando administrado simultaneamente com a

Ampicilina VO;o A neomicina oral reduz a absoro da Penicilina

V.


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III. -LACTMICOS 2 - CEFALOSPORINAS:

1. Caractersticas Gerais das Cefalosporinas:

As cefalosporinas so antibiticos -lactmicossemi-sintticos, derivados de substncias naturaisproduzidas por Cephalosporium acremonium.Apresentam muitas caractersticas comuns aos demais-lactmicos, e caractersticas prprias como suaresistncia a penicilinases (no a -lactamases deespectro aumentado) e estabilidade em meio cido.

Estrutura Qumica:A estrutura bsica das cefalosporinas, como

mostrada na fig. 6, consiste em um anel diidrotiazina(A), um anel -lactmico (B) e duas cadeias laterais ouradicais (R1,2).

Sua atividade antimicrobiana est diretamente

ligada ao seu ncleo ativo (A+B) ouncleo cefmico, ocido 7-aminocefalospornico, estrutura que confereestabilidade em meio cido e alta resistncia penicilinases (no a -lactamases de espectroaumentado), independentemente de suas cadeiaslaterais.

Alteraes na cadeia lateral R1 (posio 7 doanel -lactmico) esto associadas a mudanas naatividade antimicrobiana, enquanto alteraes nacadeia lateral R2(posio 3 do anel diidrotiazina) estoassociadas a mudanas no metabolismo e nas

propriedades farmacocinticas dos frmacos.As cefamicinas so semelhantes s

cefalosporinas, mas contm um grupo metoxi naposio 7 do anel -lactmico.

Figura 6 Estrutura do ncleo ativo das cefalosporinas

Mecanismo de Ao:Assim como os demais -lactmicos, as

cefalosporinas apresentam a ao de inibir a snteseda parede celular bacteriana, estrutura fundamentalpara o crescimento e replicao da bactria. A paredecelular defeituosa provoca um desequilbrio osmticocom lise da bactria (AO BACTERICIDA). A descrio

completa da ao dos -lactmicos discutida a cercadas penicilinas e tambm vlida para ascefalosporinas.

Mecanismos de Resistncia:A resistncia a cefalosporinas, bem como aos

demais -lactmicos, promovida pelos quatro

mecanismos de resistncia j discutidosanteriormente:

o Diminuio da permeabilidade aoantimicrobiano;

o Bomba de efluxo;o Inativao do antimicrobiano:Mecanismo mais

prevalente de resistncia s cefalosporinas.Promovido por cefalosporinases (especficaspara cefalosporinas) e -lactamases de espectroampliado (mas no por penicilinases);

o Alterao do alvo.

Efeito tempo dependente:Semelhante aos demais -lactmicos.

Espectro de Ao:O espectro antimicrobiano das cefalosporinas

varia de acordo com a gerao. No geral, a 1 geraoapresenta maior cobertura de gram-positivos,enquanto a 2 e 3 geraes vo perdendo a coberturade gram-positivos e aumentando a cobertura de gram-negativos. A 4 gerao a de maior espectro sendo

efetiva tanto contra gram-negativos quanto contragram-positivos. A generalizao do espectroantimicrobiano demonstrada graficamente na fig. 7 ena tabela 1.

importante destacar que as cefalosporinas noso confiveis contra: S. pneumoniae (resistente penicilina); Staphylococcus sp. (resistentes meticilina; coagulase-negativos); Enterococcus;Listeria monocytogenes; Legionella sp.; C. difficile;

Xanthomonas maltophila; Campylobacter eAcinetobacter.

Via de administrao:As cefalosporinas so estveis no trato

gastrointestinal, podendo ser administradas por viaoral. Tambm podem ser administradas por viaparenteral (IV ou IM).

Eliminao:Em geral, so eliminadas pela urina por

secreo tubular ativa sensvel probenecida (queinibe essa secreo). As doses precisam ser alteradas

em pacientes com insuficincia renal.

Distribuio:Vrias cefalosporinas penetram no LCR em

concentrao suficiente para o tratamento de


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meningoencefalites (exceto 1 gerao). Ex.:cefuroxima; cefotaxima; ceftriaxona; cefepime;ceftizoxima.

As cefalosporinas tambm atravessam aplacenta, e sodrogas seguras na gestao.

Concentram bem nos lquidos sinovial epericrdico.

Figura 7 Espectro das cefalosporinas

Gerao ATB G+ G- Pseudomonas

1Cefalotina

+++ + -Cefazolina

Cefalexina

Cefaclor

2 Cefuroxima ++ ++ -

Cefoxitina3 Cefotaxima + +++ -

Ceftazidima ++

Ceftriaxona -

4 Cefepime +++ +++ ++

Cefpiroma

Tabela 1 Espectro das Cefalosporinas

Efeitos Adversos:o Reaes de hipersensibilidade: Os efeitos

colaterais mais comuns consistem em reaesde hipersensibilidade (rash cutneo, eosinofilia,prurido e febre) que parecem ser idnticas scausadas por penicilinas, e, de fato, pode haversensibilidade cruzadaentre os dois grupos (10%dos casos).

o Reaes locais injeo: flebite (IV) e dormuscular intensa (IM).

o Leso renal: So agentes potencialmentenefrotxicos, mas que, usados isoladamente,raramente apresentam nefrotoxicidade. Noentanto, o uso associado com aminoglicosdeose furosemidapode causar leso renal.

o

Discrasias sanguneas: Hipoprotrombinemia;trombocitopenia e/ou disfuno plaquetria.Sendo recomendada a administrao devitamina K nesses casos.

Cefalosporinas e lcool:Algumas cefalosporinas de 3 gerao

(cefamandol, cefotetano, cefoperazona), queapresentam o grupo MTT, inibem a aldedo-desidrogenase heptica, induzindo o efeitodissulfiram-likeem caso de ingesto de lcool, sendo,

portanto, desaconselhvel o consumo de lcool.

2.

Classificao e Propriedades Teraputicas dasCefalosporinas:

Podemos classificar as cefalosporinas emgeraes, que apresentam espectro de aosemelhantes. A classificao em geraes e sua relaocom o espectro de ao so apresentados na tabela 1.

Cefalosporinas de 1 Gerao:

Espectro:o Gram-positivos: Pneumococos (exceto

resistentes a penicilinas); estreptococos;estafilococos (exceto MRSA; coagulase-negativos);

o Gram-negativos: E. coli; Klebsiella; Proteus;Salmonella; Shigella;

o Anaerbios: Apenas da cavidade oral (no cobreB. fragilis).

Usos clnicos:o Pneumonia comunitria;o Infeces de pele e tecidos moles;o ITU no-complicada;o Profilaxia cirrgica.

Cefalotina (Keflin/Cefalin):o a mais resistente ao ataque da -lactamase

estafiloccica!o Via de administrao: Parenteral (IM ou IV).

No bem absorvida por via oral.

o

Distribuio: Atravessa placenta, mas noatravessa barreira hematoenceflica.

o Doses Usuais: 1-2 g 3-4x/dia IM ou IV.

Cefazolina (Kefazol):o Maior comodidade posolgica!o Via de administrao: Parenteral (IM ou IV).

No bem absorvida por via oral.o Distribuio: Atravessa placenta, mas no

atravessa barreira hematoenceflica. Apresentamaior tempo de meia-vida e atinge

concentraes maiores no plasma, devido a suamaior ligao a protenas plasmticas edepurao renal mais lenta.

o Doses Usuais: 250-1000 mg 3-4x/dia IM ou IV.


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Cefalexina (Keflex):o Pode ser administrado por VIA ORAL!o Via de administrao: Via oral. Alimentos

retardam a absoro.o Distribuio: No atravessa barreira

hematoenceflica e pouco atravessa a placenta.o Doses Usuais: 250-1000 mg 4x/dia por VO.


Espectro:o 1 gerao + espectro ampliado para gram-

negativos: hemfilos; Enterobacter; M.catarrhalis; Neisseria gonorrhoeae; Neisseria

meningitidis.

Cefuroxima (Zinacef):o Importante em infeces de vias areas

superiores e ITU!o Via de administrao: VO ou IV.o Distribuio: Atravessa parcialmente a barreira

placentria, e, em condies normais, noultrapassa a barreira hematoenceflica (masatravessa em casos de meningoencefalites).

o Usos clnicos:- Amigdalite;- Faringite;- Sinusite;- Otite mdia;

- Meningoencefalite (por hemfilo, pneumococoou meningococo);- ITU;- Gonorria.

o Doses Usuais: 0,5-1,5 g IV 3x/dia; 125-500 mgVO 2x/dia.

Cefoxitina (Mefoxin):o CEFAMICINA DE AO CONTRA ANAERBIOS!o Via de administrao: IM.o Espectro: 2 gerao + Bacterioides fragilis;

Serratia.o Usos clnicos:

- Doena inflamatria plvica (DIP);- Abscesso pulmonar;- Peritonites;- Infeces abdominais agudas cirrgicas;- Profilaxia para cirurgia abdominal.Obs.: Deve ser usada em associao nasinfeces graves, pois pode induzir resistncia.

o Doses Usuais:1-2 g IM 3-4x/dia.


Espectro:o Gram-negativos (): Ampla atividade contra

gram-negativos (inclusive contra espcies

produtoras de -lactamase); Pseudomonasaeruginosa(ceftazidima);

o Gram-positivos ():Espectro diminudo quandocomparado a 1 e 2 geraes.

Cefotaxima (Claforan):o Importante contra ENTEROBACTRIAS!

o

Via de administrao: Parenteral (IM ou IV).o Distribuio: Atinge SNC, sendo til em

meningoencefalites.o Usos clnicos:

- Infeces por enterobactrias;- Pneumonia;- Meningoencefalite;- ITU;- Infeces de trato biliar.

o Doses Usuais:1-2g IV ou IM 3-4x/dia.

Ceftriaxona (Rocefin):o Maior comodidade posolgica!o Via de administrao: Parenteral (IM ou IV).o Distribuio: Atinge SNC, sendo til em

meningoencefalites. Apresenta maior tempo demeia-vida.

o Eliminao: 60% Renal; 40% Bile.o Usos clnicos:

- Pneumonia;- Meningoencefalite;- Gonorria.

o

Doses Usuais: 500-1000 mg 2x/dia IV(pneumonias);.2 g 2x/dia IV (meningite).

Ceftazidima (Fortaz):o Cefalosporina de eleio ANTIPSEUDOMONAS!o Via de administrao: Parenteral (IM ou IV).o Distribuio: Atinge SNC, sendo til em

meningoencefalites por Pseudomonas.o Usos clnicos:

- Infeces por Pseudomonas(exclusivamente),sendo mais eficaz que as penicilinas

antipseudomonas.Obs.: Associao comum com aminoglicosdeos.

o Doses Usuais: 1-2 g 2-3x/dia IV ou IM.


Espectro:o Gram-negativos (): Ampla atividade contra

gram-negativos (inclusive contra espciesprodutoras de -lactamase); Pseudomonasaeruginosa; enterobactrias;

o

Gram-positivos (): Espectro aumentadocomparvel 1 gerao (inclusive estafilococose estreptococos exceto os resistentes meticilina e penicilina, respectivamente);

o Anaerbios ().


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Cefepime (Maxcef):o Maior espectro entre as cefalosporinas!o Via de administrao: Parenteral (IM ou IV).o Distribuio:Penetra muito bem no SNC, tendo

maior atividade que a ceftazidima notratamento da meningoencefalite por P.

aeruginosa.o Usos clnicos:

- Infeces hospitalares por enterobactrias;- Meningoencefalite por Pseudomonasaeruginosa.


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IV. -LACTMICOS 3 CARBAPENMICOSE MONOBACTMICOS:

Foram desenvolvidos agentes teraputicosimportantes com uma estrutura -lactmica, que noso penicilinas nem cefalosporinas.

1. Carbapenmicos:

Os carbapenmicos so os -lactmicos demaior espectro de ao e os mais resistentes hidrlise por -lactamases. So originados datienamicina, antibitico natural instvel produzido porStreptomyces cattleya. So representantes dessaclasse: Imipenem; meropenem; ertapenem.

Estrutura Qumica:

Apresenta um anel -lactmico (B) fundido a umsistema de anel de 5 membros (A), que difere daspenicilinas por ser insaturado e conter um tomo decarbono em lugar de um tomo de enxofre (fig. 8).

Figura 8 Estrutura dos carbapenmicos

Mecanismo de Ao:Assim como os demais -lactmicos, os

carbapenmicos apresentam a ao de inibir a snteseda parede celular bacteriana (AO BACTERICIDA),tambm por ligao a PBPs.

Espectro:o Gram-positivos: Estreptococos; pneumococos;

estafilococos oxacilina-sensveis (incluindo

produtores de -lactamases);o Gram-negativos: Hemfilos; gonococos;

meningococos; E. coli; Morganella; Shigella;Salmonella; K. pneumoniae; Proteus;

Pseudomomas;

o Anaerbios:Incluindo Bacterioides fragilis.Obs.: Algumas cepas podem ser resistentes pelaproduo de carbapenases: B. fragillis; Klebsiella;Pseudomonas; Serratia.

Farmacocintica:o Via de administrao: No absorvido por via

oral devido instabilidade com o suco gstrico,sendo administrado por via parenteral (IV ouIM).

o Distribuio: Atravessa barreirahematoenceflica atingindo concentrao de20% a do sangue no LCR. Atravessa barreiraplacentria, dando concentrao teraputica nofeto e no lquido amnitico.

o Metabolismo: O imipenem rapidamentemetabolizado por uma dipeptidase renal, sendonecessria a administrao concomitante de

cilastatina (inibor da dipeptidase). Omeropenem resistente a essa peptidase, nosendo necessria a administrao de cilastatina.

o Eliminao: Eliminado via renal tanto porfiltrao como por secreo tubular (70% comofrmaco ativo e 30% como metablito). Uso deprobenecida aumenta concentrao srica eprolonga o tempo de circulao. Deve ser feito oajuste da dose nos casos de insuficincia renal.

Usos Clnicos:

o

Infeces graves hospitalares pormicrorganismos com resistncia selecionada aoutros medicamentos;

o Infeces respiratrias, urinrias,osteoarticulares, ginecolgicas e intra-abdominais;

o Resultados favorveis em pacientes commeningoencefalites bacterianas;

o Infeces graves em neonatos e lactentes porgram-negativos.

Obs.: Contra pseudomonas, no deve ser usado emmonoterapia, por induzir resistncia durante otratamento.

Dose habitual:o Imipenem (Tienam):

- Adultos: 500mg, 6/6h, diludo em 50 a 100mlde SG em 20 a 30 min;- Crianas: 50mg/Kg/dia de 6/6h;- Neonatos: 20mg/Kg/dia de 12/12h.

o Meropenem (Meronem):

- Adultos: 500 a 1000 mg IV de 8/8h em 30 min(mx 6g);- Crianas: at 40 mg/Kg/dia de 8/8 h.


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Obs.:O meropenem apresenta maior atividade contraP. aeruginosa e H. influenzae, quando comparado aoimipenem, e no precisa ser administrado comcilastatina.

Efeitos Adversos:TGI (nuseas e vmitos); convulses( doses); reao cruzada com outros -lactmicos.

2.

Monobactmicos:

O representante dessa classe o Aztreonam,composto -lactmico monocclico. Tambm age porligao a PBPs, induzindo a formao de longasestruturas bacterianas filamentosas.

Figura 9 Estrutura qumica do aztreonam

Sua atividade antimicrobiana difere dos demais-lactmicos, exibindo maior semelhana com a de umaminoglicosdeo.

Seu espectro de ao totalmente diferente dosdemais -lactmicos, sendo efetivo apenas contragram-negativos, especialmente enterobactrias e P.aeruginosa.

Como no apresentam reao cruzada com osdemais -lactmicos, seu principal uso clnico notratamento de infeces por gram-negativos quenormalmente seriam tratadas por -lactmicos, nofosse a histria de reao alrgica prvia.


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V. GLICOPEPTDEOS:

1. Vancomicina:

A vancomicina um antibitico produzidonaturalmente pelo Streptococcus orientalis. Sua maiorimportncia clnica no tratamento das cepas deestafilococos resistentes oxacilina (meticilina).

Estrutura Qumica: um glicopeptdeo tricclico complexo e

incomum, cuja frmula estrutural segue na fig. 10.

Figura 10 Estrutura qumica da vancomicina

Espectro:A vancomicina primariamente ativa contra

bactrias gram-positivas: Estafilococos (inclusiveMRSA); estreptococos; enterococos; clostrdios;cocosanaerbicos; actinomicetos; Corynebacterium.

Mecanismo de Ao:A vancomicina inibe competitivamente a

sntese da parede celular de bactrias sensveis pormeio da sua ligao de alta afinidade extremidadeterminal D-alanil-D-alanina de unidades precursoras daparede celular, impedindo a polimerizao dopeptidioglicano (vide fig. 11). O frmaco BACTERICIDA para os microorganismos em diviso.Parece exercer efeitos secundrios sobre a snteseprotica e alterando o protoplasma.

Obs.: Apresenta efeito tempo dependente.

Mecanismo de Resistncia:A resistncia vancomicina resulta de uma

alterao do alvo D-alanil-D-alanina, com suasubstituio por D-alanil-D-lactato ou D-alanil-D-serina, que exibem ligao precria vancomicina.Esse mecanismo de resistncia foi observado em

enterococos (VRE ainda podem ser sensveis teicoplanina), mas o mecanismo de resistncia dosestafilococos (VRSA) ainda no foi bem elucidado. Emgeral, as cepas so consideradas:

o Sensveis: quando CIM 4 g/ml;o Resistncia intermediria: CIM = 8-16 g/ml;o Resistentes: CIM 32 g/ml.

Figura 11 Mecanismo de ao da vancomicina

Farmacocintica:o Via de administrao: VO ou IV. Pouco

absorvida aps administrao oral, havendoexcreo de grande quantidade nas fezes. Naterapia parenteral, deve ser administrada por viaIV, nunca por via IM.

o Distribuio: Apresenta ampla distribuio,concentrando bem em: lquido sinovial; lquidopericrdico; lquido pleural; lquido asctico;fgado; pulmo; corao; meninges inflamadas(varivel); ossos; abscessos.

o Eliminao: No sofre metabolismo heptico.Eliminao basicamente por via renal (90% por

filtrao glomerular), sendo necessrio o ajustede dose em pacientes com insuficincia renal(exceto no uso oral).

Usos Clnicos:o Infeces por estafilococos resistentes

meticilina (ou alrgicos penicilina);o Endocardite por enterococos e estafilococos

(MRSA) (em associao com aminoglicosdeo);o Colite pseudomembranosa (2 escolha por via

oral);

o

Infeces graves por pneumococo;o Granulocitopenia febril.

Efeitos Adversos:


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o Molcula altamente irritativa, no devendo seradministrada por via IM, e deve ser lentamenteinfundida por via IV (por pelo menos 60minutos), devido ao risco de flebite.

o Sndrome do Pescoo Vermelho: Reaoeritematosa, com prurido e hipotenso,acometendo face, pescoo e tronco. Apresenta

relao com doses altas e maior velocidade deinfuso da droga.

o Sndrome de Stevens-Johnson;o Leucopenia e eosinofilia.o Nefrotoxicidade e ototoxicidade

(potencializados pela administrao comaminoglicosdeos, diurticos de ala).

Interaes Medicamentosas:o Aumento de nefrotoxicidade e ototoxicidade da

vancomicina quando associada a: gentamicina,

amicacina, polimixinas, cisplatina, diurticos deala, bacitracina, anfotericina B, anestsicosgerais.

o Vancomicina pode aumentar o bloqueioneuromuscular de suxametnio e vecurnio.

2. Teicoplanina:

A teicoplanina um antibitico glicopeptdeoproduzido naturalmente pelo Actinoplanesteichomyetius. Assemelha-se vancomicina quanto

estrutura qumica, ao mecanismo de ao, aoespectro de atividade e via de eliminao (basicamente renal).

No entanto, devemos determinar as principaisdiferenas entre esses dois frmacos. Diferenas estasprincipalmente referentes farmacocintica.

Figura 12 Estrutura da teicoplanina

Farmacocintica:

o Via de administrao: Pode ser administradapor via IV ou IM, por ser menos irritativa do quea vancomicina;

o Distribuio: Distribuem-se to bem quanto avancomicina, exceto no SNC (no penetra pelabarreira hematoenceflica). Apresenta maiortempo de meia-vida, devido a sua maior ligao

a protenas plasmticas (90-95%) e depuraorenal mais lenta, apresentando MELHORCOMODIDADE POSOLGICA!

o Eliminao: Eliminao basicamente por viarenal mais lenta do que a vancomicina, sendonecessrio o ajuste de dose em pacientes cominsuficincia renal.

Efeitos Adversos:o So semelhantes aos da vancomicina, mas

menos frequentes;

o

No apresenta reaes irritativas, o quepermite sua administrao IM.


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VI. INIBIDORES METABLICOS SULFONAMIDAS E TRIMETOPRIMAS:

As sulfonamidas so utilizadas primariamente notratamento de infeces do trato urinrio e, emcombinao com o trimetoprim, tambm so

empregadas frequentemente no tratamento da otite,da bronquite, da sinusite e das pneumonias porPneumocystis carinii.O desenvolvimento de resistncialimitou sua utilidade em outras situaes.

1.

Caractersticas Gerais das Sulfonamidas:

Estrutura Qumica:As sulfonamidas so derivados da para-

aminobenzenossulfonamida (sulfanilamida). Nota-seem comum na estrutura qumica das sulfonamidas o

anel de benzeno ligado diretamente a um tomo deenxofre e um grupo NH2na extremidade oposta. Videfig. 13.

Figura 13 Estrutura qumica das sulfonamidas

Espectro:As sulfonamidas apresentam amplo espectro de

atividade antimicrobiana, tanto contra gram-positivos

quanto contra gram-negativos. As sulfonamidasapresentam ainda atividade contra fungos(pneumocistose; paracoccidioidomicose) eprotozorios (toxoplasmose; malria). Na verdade,todos os microorganismos que sintetizam seu prpriocido flico a partir do cido para-aminobenzico(PABA) deveriam ser sensveis s sulfonamidas (excetoos que j adquiriram resistncia). No entanto,bactrias capazes de utilizar o folato pr-formado noso afetadas, assim como as clulas humanas.

Mecanismo de Ao:As sulfonamidas so anlogos estruturais e

antagonistas competitivos do PABA, impedindo assimsua utilizao normal na sntese de cido flico. Maisespecificamente, so inibidoras competitivas da

enzima microbiana diidropteroato-sintase. O cidoflico fundamental para a multiplicao dosmicroorganismos, de maneira que sua falta promoveAO BACTERIOSTTICA.

Sinergismo com trimetoprimas:O trimetoprim um poderoso inibidor

competitivo seletivo da diidrofolato redutasemicrobiana, enzima que reduz o diidrofolato (cidoflico) ao tetraidrofolato (cido folnico), exercendoum efeito sinrgico quando associado a umasulfonamida, pois ambas atuam inibindo duas reaessequenciais de uma mesma via metablica, comoexibido na fig. 14.

Figura 14 Via de sntese dos cidos flico e folnico

Mecanismos de Resistncia:

Os mecanismos de resistncia s sulfonamidasenvolvem, alm dos quatro j descritos anteriormentepara os -lactmicos, mais dois mecanismos extras,sendo esses os principais. So eles:


o Bomba de efluxo;o Inativao do antimicrobiano;o Alterao do alvo (enzima);o Via metablico alternativa para a sntese de um

metablito essencial: Alguns microorganismos

so resistentes s sulfonamidas por produziremcido flico e folnico por uma via independenteda inibida pelas sulfonamidas;

o Produo aumentada de um metablitoessencial ou de um antagonista de um frmaco:


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Alguns estafilococos adquiriram resistncia ssulfonamidas por produzirem uma quantidadede PABA 70 vezes maior que a normal,ganhando a competio e anulando o efeito dofrmaco.

Farmacocintica:

o

Via de administrao:Em geral, as sulfonamidasapresentam boa absoro por via oral, sendopreferencialmente usadas por essas vias. Noentanto, algumas sulfonamidas podem seradministradas por via tpica e parenteral.

o Distribuio: Apresentam ampla distribuiopelo organismo, inclusive no LCR e placenta(sendo necessrio cuidado por sua potencialtoxicidade para o feto). Ligam-se em grausvariveis s protenas plasmticas, sobretudo albumina.

o

Metabolizao: Sofre metabolizao heptica(acetilao) com inativao do frmaco, que noexerce mais seu efeito antimicrobiano e, noentanto, mantm suas propriedades txicas.

o Eliminao: So eliminadas por todas assecrees do corpo (inclusive leite materno),mas principalmente pela urina, a partir defiltrao glomerular. Pequena quantidade eliminada pela bile e pelas fezes. necessrio oajuste da dose em pacientes com insuficinciarenal.

Reaes Adversas: Cristalria (sulfadiazina esulfametoxazol); distrbios hematopoiticos (anemiahemoltica, anemia aplsica, agranulocitose,trombocitopenia); reaes de hipersensibilidade(diversas, incluindo a Sndrome de Stevens-Johnsonea dermatite esfoliativa); kernicterus em neonatos(pode deslocar a bilirrubina da albumina plasmtica).

Interaes Medicamentosas:o Importante sinergismo com macroldeos e

derivados pirimdicos (pirimidina etrimetoprima);

o Co-administrao com anticidos diminui aabsoro;

o Inibe a metabolizao heptica de certas drogas,potencializando seus efeitos: lcool;anticoagulantes orais; fenitona; metotrexato;hipoglicemiantes orais;

o Estimula a metabolizao heptica de certasdrogas, diminuindo seus efeitos: ciclosporinas;anticoncepcionais orais.

2.

Classificao e Propriedades Teraputicas dasSulfonamidas:

A principal forma de classificao dassulfonamidas baseada em suas propriedadesfarmacocinticas:

o Agentes absorvidos e excretados rapidamente:Sulfissoxazol (6 horas); Sulfadiazina (10 horas);sulfametoxazol (11 horas);

o Agentes absorvidos rapidamente e de excreo

muito lenta: Sulfadoxina (4-9 dias);o Agentes no absorvveis (ou pouco absorvveis):

Sulfatalidina; sulfassalazina;o Agentes para uso tpico: Sulfacetamida;

sulfadiazina de prata.

Seguem abaixo alguns aspectos quedevem receber destaque a cerca de cada tipode sulfonamida:

Sulfadiazina:

o

Via de administrao: VO ou IV;o Deve-se garantir uma ingesto de lquidos

adequada ao paciente em uso de sulfadiazina,devido ao seu potencial de precipitao emurina cida, promovendo a formao declculos.

o Usos clnicos:- Toxoplasmose:Sulfadiazina + pirimetamina.

Sulfadoxina:o Via de administrao: VO ou IM;

o

Apresenta ao prolongada, com meia-vida deaproximadamente uma semana;

o Sempre em associao com a pirimetamina;o Usos clnicos: Toxoplasmose; pneumocistose;

malria (tratamento e profilaxia).

Sulfassalazina:o Via de administrao: VO;o pouco absorvida pelo trato gastrointestinal,

sendo utilizada no tratamento das doenasinflamatrias intestinais (enterocolite

ulcerativa), enterite regional, colitegranulomatosa;

o A sulfassalazina degradada por bactriasintestinais em sulfapiridina e 5-aminossalicilato,sendo este ltimo o agente eficaz na doenainflamatria intestinal, enquanto o outro estligado toxicidade;

o Em at 20% dos pacientes, ocorrem nuseas,febre, artralgia e erupes cutneas.

Sulfadiazina de prata:

o

Via de administrao: Tpica;o Inibe o crescimento in vitro de quase todas as

bactrias e fungos patognicos, incluindoalgumas espcies resistentes s sulfonamidas;


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o Uso tpico na profilaxia de infeces em grandesqueimados e feridos;

o No deve ser utilizada no tratamento de umainfeco profunda estabelecida;

o Pode ser considerada BACTERICIDA, porque aprata lentamente liberada apresenta atividadetxicaaos microorganismos.

Cotrimoxazol (Sulfametoxazol + Trimetoprim):o Via de administrao: VO.o Efeito sinrgico: O sulfametoxazol e o

trimetoprim apresentam espectros semelhantescontra a maioria dos gram-positivos e gram-negativos. No entanto, a administrao dos doisfrmacos isoladamente pode induzir resistnciae no ser eficaz, o que no observado quandoambos so co-administrados. Bactrias queseriam resistentes a esses frmacos

isoladamente podem mostrar-se sensveis associao.

o Farmacocintica: Os perfis farmacocinticos dosulfametoxazol e do trimetoprim estoestreitamente combinados, ainda que noperfeitamente, para se obter uma relao de20:1 no sangue e nos tecidos. O trimetoprimapresenta atividade antibacteriana 20-100 vezesmaior que o sulfametoxazol.

o No h evidncias de que o sulfametoxazol-trimetoprim, quando administrado nas doses

recomendadas, possa induzir o desenvolvimentode deficincia de folato em indivduos normais.No entanto, nos pacientes idosos ou empacientes com histria de deficincia de cidoflico podem ocorreralteraes hematolgicasindicativas de deficincia de cido flico(megaloblastose, leucopenia outrombocitopenia). Estas manifestaes podemser revertidas com a administrao de cidofolnico.

o Usos clnicos:

- Pneumonia por P. cariniiem pacientes comSIDA;- Bronquite (exacerbaes agudas);- Otite mdia;- Enterite por Shigella, Salmonella;- ITU crnicas e recorrentes (E coli, Proteus,Klebsiella, Pseudomonas, Enterobacter);- Prostatite;- Sndrome uretral aguda (clamdia, gonorria,Gardnerella);- Outros: Brucelose; Nocardiose; actinomicose;

malria; paracoccidioidomicose; isosporase;pediculose.


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VII. QUINOLONAS:

As quinolonas so antibiticos sintticoscomumente empregados no tratamento de diversostipos de infeces, principalmente infeces do tratourinrio. As formas recentemente desenvolvidas defluoroquinolonas esto associadas com um nmerorelativamente pequeno de efeitos colaterais e baixacapacidade de induzir resistncia bacteriana.

1.

Caractersticas Gerais das Quinolonas:

Estrutura Qumica:A estrutura qumica das quinolonas segue na fig.

15, sendo composta por um ncleo quinolnico, ligadoa trs radicais (R1, R6 e R7) diferentes entre asvariedades de quinolonas, e responsveis por suascaractersticas individuais. O tomo X8dentro do anel

de benzeno tambm varia entre as quinolonas. Valedestacar que as fluoroquinolonas apresentam umtomo de flor no R6.

Figura 15 Estrutura qumica das quinolonas

Mecanismo de Ao:As quinolonas agem inibindo as enzimas

bacterianas DNA girase (topoisomerase II) etopoisomerase IV. Entre as bactrias gram-positivas, omecanismo mais comum a inibio da topoisomeraseIV, enquanto nas gram-negativas o mais comum ainibio da DNA girase. Ambos os mecanismos inibem

a duplicao efetiva do DNA bacteriano, o que impedea replicao bacteriana. As consequncias dessainibio so: alongamento bacteriano; produo deexonucleares; degradao cromossomial; econsequente morte celular (AO BACTERICIDA).

Mecanismos de Resistncia:Os mecanismos de resistncia s quinolonas

envolvem:o Diminuio da permeabilidade ao

antimicrobiano;

o

Bomba de efluxo:Mecanismo responsvel pelaresistncia de muitos S. aureus e P. aeruginosa;o Alterao do alvo (enzima ou subunidade

enzimtica): Algumas bactrias podem adquirirresistncia a quinolonas por mutaes no gene

de codificao da subunidade A da DNA girase(topoisomerase II) ou da topoisomerase IV(principalmente em gram-positivos), sendo essaresistncia comumente desenvolvida durante aterapia antimicrobiana.

Espectro:

o

Gram-positivos: Streptococcus pyogenes;Streptococcus pneumoniae; Staphylococcus

aureus;

o Gram-negativos: E. coli; Proteus; K. pneumoniae;Enterobacter; Salmonella; Morganella; Shigella;

Bordetella; Campylobacter; P. aeruginosa;

Neisseria; clamdias;o Anaerbicos: Clostridium; Bacterioides fragilis;

cocos anaerbicos.

Farmacocintica:

o

Via de administrao:VO ou IV;o Absoro: So bem absorvidas por

administrao oral, e o alimento nocompromete a absoro, embora retarde oalcance da concentrao srica mxima. Aabsoro oral comprometida por precipitaocom ctions divalentes (anticidos).

o Distribuio: Apresentam ampla distribuiopelo organismo, com concentrao em urina,bile, pulmo e clulas fagocticas maior do queno sangue, e concentrao em osso, prstata e

LCR menor. As quinolonas de 3 e 4 geraes(levofloxacina, moxifloxacina, trovafloxacina)apresentam maior tempo de meia-vida, e,consequentemente, maior comodidadeposolgica.

o Eliminao: Em geral, as quinolonasapresentam eliminao por via renal (secreotubular e filtrao glomerular), exceto atrovafloxacina e a moxifloxacina. Essas deeliminao no-renal so contra-indicadas empacientes com insuficincias heptica, enquanto

aquelas de eliminao renal devem ter suasdoses ajustadas na insuficincia renal. Asquinolonas no so removidas por dilise.

Efeitos Adversos:o As quinolonas so, em geral, bem toleradas e

induzem poucos efeitos adversos, sendo osmais comuns sintomas digestivos (nuseas,vmitos, diarria e dor abdominal).

o Podem causar leses em cartilagens e tendes,havendo artralgia (indicao direta para

suspender o antibitico) e ruptura do tendo deAquiles.

o Por induzir malformaes sseas e cartilaginosas contra-indicada em gestantes e lactantes(excretada no leite).


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o As reaes de hipersensibilidade tambmpodem ocorrer, havendo urticria, eosinofilia,febre e erupo maculopapular.

o Raramente causa leso renal e heptica.o Alguns efeitos adversos esto mais associados a

quinolonas especficas, como:o Ciprofloxacina: Inibio dos receptores de

GABA, havendo sonolncia, insnia, cefalia,fadiga e depresso;

o Perfloxacina: Associada fotossensibilidade,havendo escurecimento da pele, principalmenteem idosos. Est relacionada eliminao daquinolona pelo suor;

o Gatifloxacina: Gera hiperglicemia em pacientescom diabetes e hipoglicemia naqueles em uso dehipoglicemiantes orais, sendo retirada domercado;

o Esparfloxacino ( Moxifloxacino): Aumento do

intervalo QT ao ECG, devendo haver cautela naadministrao concomitante com antiarrtmicose outros medicamentos que aumentem QT, eem pacientes com hipocalemia.

Interaes Medicamentosas:o Inibe o metabolismo heptico de warfarina,

teofilina e digoxina, aumentando o risco deintoxicao por essas drogas;

o Diminuio de sua absoro por precipitaocom ctions divalentes (anticidos, complexos

vitamnicos com Fe+2e Zn+2);o Probenecida aumenta sua concentrao srica,

por inibir a secreo tubular de quinolonas;o Cautela no uso de quinolonas em pacientes em

uso de antiarrtmicos (amiodarona,procainamida, quinidina).

2. Classificao e Propriedades Teraputicas dasQuinolonas:

Podemos classificar as quinolonas em geraes,

que apresentam caractersticas estruturais, espectrode ao e usos clnicos semelhantes.

Quinolonas de 1 Gerao:

As quinolonas de 1 gerao correspondem a:cido nalidxico (prottipo das demais quinolonas);cido oxolnico e cido pipemdico. Em geral, soutilizadas no tratamento de infeces urinrias porgram-negativos entricos com sensibilidadecomprovada.

cido Nalidxico (Wintomylon):o Foi a primeira quinolona sintetizada!o Espectro:

o - Bactrias gram-negativas: E. coli; P. mirabilis;Klebsiella; Enterobacter; Morganella morganii;- Pseudomonas aeruginosa resistente.

o Usos clnicos:- ITU por enterobactrias;- Profilaxia de ITU recidivante.

cido Oxolnico (Urilin):o Tambm atinge estafilococos!o Espectro:

- Bactrias gram-negativas: E. coli; P. mirabilis;Klebsiella; Enterobacter; Morganella morganii;- Bactrias gram-positivas: Estafilococos;- Pseudomonas aeruginosacontinua resistente.

o Usos clnicos:- ITU agudas, crnicas e recidivantes.

cido Pipemdico (Balurol):

o

Tambm atinge Pseudomonas aeruginosa!o Espectro:

- Bactrias gram-negativas: E. coli; P. mirabilis;Klebsiella; Enterobacter; Morganella morganii;

P. aeruginosa;

- Bactrias gram-positivas: Estafilococos.o Usos clnicos:

- ITU por microorganismos resistentes aonalidxico e oxolnico;- Prostatite aguda.


As fluoroquinolonas so significativamente maispotentes e exibem um espectro muito mais amplo deatividade antimicrobiana, quando comparadas squinolonas de 1 gerao.

As quinolonas de 2 gerao so teis notratamento de infeces sistmicas, principalmente dotrato urinrio, tendo representantes muito ativoscontra Pseudomonas aeruginosa (ciprofloxacina) econtra micobactrias (ofloxacina).

Norfloxacina (Floxacin/Floxinol/Uritrat/Norf):o Foi a primeira fluoroquinolona liberada para

uso clnico!o Espectro:

- Bactrias gram-negativas: E. coli; P. mirabilis;Klebsiella; Enterobacter; Salmonella;

Morganella; Shigella; Legionella pneumophila;

Moraxella catarrhalis; Bordetella pertussis;

Neisseria; Haemophilus; Bordetella;

Campylobacter; Vibrio cholerae;

- Bactrias gram-positivas: S. aureus (inclusiveMRSA); Staphylococcus coagulase-positivo ecoagulase-negativo e S. aureus(inclusive MRSA);- pouco efetivo contra Streptococcuspneumoniae e Pseudomonas aeruginosa.


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o Usos clnicos:- ITU agudas, crnicas e recidivantes;- Prostatites agudas e crnicas por E. coli;- Infeces gonoccicas (uretrite e cervicite);- Infeces gastrintestinais (incluindo febretifide e diarria dos viajantes).

Ofloxacina (Ofloxan/Floxtat):o Mais forte contra MICOBACTRIAS!o Espectro:

- Semelhante Norfloxacina +micobactrias.o Usos clnicos:

- ITU baixas (uretrites e cervicites);- Tuberculose;- Micobacterioses atpicas;- Infeces diversas (respiratrias,dermatolgicas, biliares, ginecolgicas eentricas).

Ciprofloxacina (Cipro/Ciflox/Proflox):o Mais potente da 2 gerao: 4-8x mais ativa

contra enterobactrias e, principalmente,PSEUDOMONAS!

o Crianas de 1 a 6 anos metabolizam maisrapidamente a ciprofloxacina do que os adultos,necessitando doses maiores e intervalosmenores;

o Espectro:- Semelhante Ofloxacina+ P. aeruginosa;

- Falhas: estreptococos (inclusive pneumococo);enterococos; anaerbios; clamdia emicoplasma.

o Usos clnicos:- Infeces por Pseudomonas aeruginosa;- Osteomielite;- ITU agudas e crnicas;- Prostatite;- Tuberculose e micobacterioses atpicas;- Infeces gastrintestinais (salmoneloses eshigeloses);

- Infeces respiratrias (por hemfilos,enterobacter e pseudomonas);- DSTs (Cancride; gonorria);- Endocardite estafiloccica;- Infeces sistmicas (sepse, intra-abdominal,meningoencefalite).

Obs.: Geralmente, reserva-se a ciprofloxacina para otratamento das infeces por P. aeruginosa.


As quinolonas de 3 gerao so teis notratamento de infeces respiratrias, visto que, aocontrrio das quinolonas de 2 gerao, apresentamboa atividade contra pneumococos e mantm a boaatividade contra hemfilos e demais patgenos

respiratrios. Essas quinolonas tambm mantm umaao antipseudomonas, porm inferior ciprofloxacina.

Levofloxacina (Levaquin/Tavanic/Tamiram):o Ismero levgiro da Ofloxacina!o Via de administrao: VO ou IV(em dose nica

diriacomodidade posolgica);o Distribuio: No atravessa a barreira

hematoenceflica;o Espectro:

- Gram-positivos:Streptococcus sp. (inclusive S.pneumoniae); Staphylococcussp.;- Gram-negativos: Enterobactrias;- Patgenos respiratrios: K. pneumoniae;Mycoplasma pneumoniae; Chlamydia

pneumoniae; H. influenzae; H. parainfluenzae;

M. catarrhalis; Legionella pneumophyla; P.

aeruginosa.o Usos clnicos:

- Infeces respiratrias;- ITU;- Infeces cutneas;- Osteomielite;- Artrite sptica

Moxifloxacina (Avalox):o Mais efetiva contra ANAERBICOS e

PNEUMOCOCO!

o

Metabolismo: Apresenta metabolismoheptico, sendo contra-indicado em pacientescom insuficincia heptica;

o CUIDADO! Interao com antiarrtmicos emedicamentos que aumentam intervalo QT!

o Espectro:- Semelhante Levofloxacina + anaerbios;

o Usos clnicos;- Infeces respiratrias;- Infeces por anaerbios (abdominais e decabea e pescoo);

- Infeces mistas (aerbios+anaerbios);- Sinusites crnicas;- ITU;- Infeces cutneas.

Quinolonas de 4 gerao:

As quinolonas de 4 gerao apresentam maiorespectro para anaerbios, mantendo ao contragram-positivos e gram-negativos. Tambm apresentamatividade contra pseudomonas, porm menor do que a

ciprofloxacina. Seus principais representantes so:Trovafloxacina (Trovan); esparfloxacina;clinafloxacina; sitafloxacina.

Usos clnicos:


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o Pneumonia hospitalar e comunitria;o Sinusite;o Infeces ps-cirrgicas abdominais e

ginecolgicas;o Gonorria e prostatite;o Infeces de pele e tecidos moles.


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VIII. TETRACICLINAS:

As tetraciclinas so antibiticos de amploespectro com atividade contra gram-positivos, gram-negativos aerbios e anaerbios, riqutsias,micoplasmas e clamdias.

Estrutura Qumica:As tetraciclinas, como o prprio nome sugere,

apresentam uma estrutura com quatro cadeias cclicasfusionadas, sendo uma delas um benzeno. A maioriadas tetraciclinas so derivados semi-sintticos daclortetraciclina e oxitetraciclina, substncias naturaisproduzidas por certas espcies de Streptomyces. Videfig. 16.

Figura 16 Estrutura qumica das tetraciclinas

Espectro:As tetraciclinas apresentam, potencialmente,

amplo espectro de ao, incluindo gram-positivos,gram-negativos e bactrias intracelulares (riqutsias,micoplasmas, clamdias e micobactrias), que no sosensveis aos inibidores da sntese da parede celular.

Demonstram maior atividade contra gram-positivas do que contra gram-negativas, e a limitaoem seu emprego deve-se ao desenvolvimento deresistncia dessas bactrias. Sendo assim, cabe-nos

identificar a confiabilidade das tetraciclinas notratamento de cada microorganismo:

o No confivel contra: Enterococos (50% dascepas so resistentes); S. aureus(apenas 65% oumenos permanecem sensveis); enterobactrias(a maioria j resistente); Pseudomonasaeruginosa (90% das cepas so resistentes);Neisseria sp.

o confivel contra: S. pneumoniae; H.influenzae; H. ducreyi (cancride); Brucella;Vibrio cholerae; Legionella pneumophila;

Campylobacter jejuni; Helycobacter pylori;

Actinomyces; riqutsias; espiroquetas (Borreliarecurrentis; Borrelia burgdorferi; Treponema

pallidum; Leptospira interrogans); Chlamydia;Mycoplasma; algumas micobactrias.

Mecanismo de Ao:As tetraciclinas inibem a sntese de protenas

bacterianas atravs de sua ligao com o ribossomo30S da bactria, impedindo a replicao da bactria

(AO BACTERIOSTTICA). O transporte detetraciclinas para dentro da clula bacteriana pode serfeito por difuso passiva e/ou bombeamento ativo.

Em concentraes muito maiores, astetraciclinas podem inibir a sntese protica de clulaseucariticas, o que dificultado pela ausncia dosistema de transporte ativo do frmaco para dentro daclula eucaritica, e pela pouca afinidade dastetraciclinas pelos ligantes em ribossomoseucariticos.

Mecanismos de Resistncia:A resistncia a tetraciclinas promovida pelos

quatro mecanismos de resistncia j discutidosanteriormente:


o Bomba de efluxo;o Inativao do antimicrobiano;o Alterao do alvo:O ribossomo protegido pela

ligao de uma protena produzida pela bactria,que diminui a afinidade da subunidade 30S pelo

antibitico.

Farmacocintica:o Vias de administrao: VO, IV e tpica. A

absoro das tetraciclinas varivel, sendomaior quanto mais novo o frmaco. Admite-se que: oxitetraciclina, demeclociclina etetraciclina apresentem 60-80% de absorooral; enquanto a doxiciclina apresenta 90% e aminociclina 100%. Essa absoro diminudapela administrao concomitante de ctions

divalentes e trivalentes, laticnios, salicilatos ecolestiramina. A absoro maior em jejum.

o Distribuio: Apresentam ampla distribuio.Atravessam barreira placentria, mas noconcentram bem no LCR, nem mesmo em casosde meningoencefalites. Apresenta especialafinidade por deposio em reas calcreas,causando impregnao dentria (manchasamarronzadas). A minociclina e a doxiciclina (2gerao) alcanam altos nveis na bile, secreesbrnquicas, seios da face, prstata e aparelho

reprodutor feminino.o Eliminao: As tetraciclinas so

preferencialmente excretadas pelos rins, apartir da filtrao glomerular (60%), masapresentam metabolismo heptico parcial


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significativo e so eliminadas tambm pela bile(40%). Duas importantes excees so aminociclina e a doxiciclina (2 gerao): aminociclina preferencialmente eliminada pelabile; e a doxiciclina excretada pelo epitliointestinal, sendo muito seguro o seu uso emhepatopatas e nefropatas.

Efeitos Adversos:o Hipersensibilidade;o Intolerncia gastrintestinal (principalmente na

administrao oral): nuseas, vmitos,desconforto abdominal;

o Superinfeces: Como as tetraciclinas soantibiticos de amplo espectro, soadministradas por via oral muitas vezes comabsoro incompleta, e so eliminadas na bilealgumas vezes na forma ativa, congregam todas

as condies para exibir ao na floragastrintestinal, provocando profundasalteraes com proliferao de microorganismosresistentes, como Candida sp., enterococos,Proteus, Pseudomonas e, algumas vezes,Clostridium difficile (causando colitepseudomembranosa);

o Administrao intramuscular dolorosa, sendocontra-indicada;

o Toxicidade heptica: Oxitetraciclina etetraciclina so as mais hepatotxicas. A

doxiciclina a mais seguraem hepatopatas;o Toxicidade renal: A doxiciclina a mais segura

no tratamento de pacientes comcomprometimento renal, por ser a menosnefrotxica;

o Toxidade hematolgica: Pode causarleucocitose e prpura;

o Impregnao dentria, causando manchasamarronzadas;

o Fotossensibilidade;o Toxicidade fetal, sendo contra-indicada em

gestantes e tambm em crianas at 8 anos.

Interaes Medicamentosas:o Diurticos potencializam o efeito nefrotxico;o Quelao por ons divalentes e trivalentes

diminuem a absoro;o Potencializam efeitos dos antidiabticos orais

(sulfonilurias) e anticoagulantes orais(warfarina), por inibir seu metabolismoheptico;

o Diminuem o efeito dos anticoncepcionais orais,

por estimular seu metabolismo.

Usos Clnicos:o Infeces por riqutsias, micoplasmas e

clamdias;

o Doenas sexualmente transmissveis(linfogranuloma venreo, tracoma, cancride,uretrites e prostatites venreas, sfilis):Principalmente por clamdias e H. ducreyi;

o Acne;o Pneumonia comunitria tpica (2 escolha):

Devido boa cobertura de S. pneumoniae, M.

pneumoniaee hemfilos;o Leptospirose: Como profilaxia ou alternativa ao

tratamento (em alrgicos a penicilinas);o Outros (alternativa): Actinomicose; tularemia;

legionelose.

Classificao das Tetraciclinas: As tetraciclinas noapresentam diferenas considerveis em relao aoespectro e uso clnico, as principais diferenas entreelas so farmacocinticas, quanto a sua absoro orale via de eliminao:

o

1 Gerao - Tetraciclina, oxitetraciclina,demeclociclina: Apresentam 60-80% deabsoro oral e eliminao predominantementepor via renal, mas tambm pela bile;

o 2 Gerao Doxiciclina, minociclina:Apresentam 90 e 100% de absoro por via oral,respectivamente. E quanto a eliminao, adoxiciclina eliminada por secreo a partir doepitlio intestinal, sendo segura em hepatopatase nefropatas, e a minociclina excretadapredominantemente pela bile.

Tigeciclina (Tygacil):Apresenta potente atividade invitro contra cocos gram-positivos, bacilos gram-negativos (exceto Pseudomonas aeruginosa eProteus mirabilis) e a maioria dos anaerbios deimportncia clnica.

o Gram-positivos: Sua atividade contra cocosgram-positivos no afetada pela resistnciaaos -lactmicos ou glicopeptdeos, sendoassim ativa contra estafilococos resistentes oxacilina (MRSA/ORSA), enterococos

resistentes vancomicina e estreptococosresistentes a penicilinas ou cefalosporinas.

o Gram-negativos: Com relao aos gram-negativos, apresenta excelente atividade contraa grande maioria das enterobactrias, exceto P.mirabilis, e sua atividade no afetada poroutros mecanismos de resistncia frequentesnesses patgenos, como produo de -lactamases de espectro ampliado;

o Resistncia cruzada: Tambm no ocorreresistncia cruzada com fluoroquinolonas,

aminoglicosdeos ou outras tetraciclinas.o Limitaes: Mostra-se ineficiente apenas em

infeces do trato urinrio e por Pseudomonasaeruginosa eProteus mirabilis.


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IX. MACROLDEOS:

Os macroldeos so inibidores da snteseprotica bacteriana usados como alternativas aos -lactmicos, principalmente em infeces respiratrias.A eritromicina o antibitico natural prottipo daclasse, produzida por Streptomyces erythreus,enquanto a claritromicina e a azitromicina so seusderivados semi-sintticos.

1.

Caractersticas Gerais dos Macroldeos:

Estrutura Qumica:A estrutura qumica dos macroldeos

caracterizada por um anel de lactona de muitosmembros ao qual se ligam um ou mais desoxiacares.A frmula estrutural da eritromicina segue na fig. 17.

Figura 17 Estrutura qumica da eritromicina

Mecanismo de Ao:Os macroldeos inibem a sntese protica

atravs de sua ligao reversvel a subunidadesribossmicas 50S (maior) de microorganismossensveis, apresentando AO BACTERIOSTTICA.

Espectro:Os macroldeos so ativos contra bactrias

gram-positivas, cocos gram-negativos, bactriasatpicas e anaerbicas. Os macroldeos no so ativoscontra a maioria dos bacilos gram-negativos entricos.A eritromicina acumula-se 100 vezes mais em gram-positivos, o que determina sua maior ao nessegrupo.

Mecanismos de Resistncia:A resistncia adquirida aos macroldeos

geralmente resulta dos seguintes mecanismos:o Diminuio da permeabilidade ao

antimicrobiano:Parte da resistncia natural dasenterobactrias;

o Bomba de efluxo: Mecanismo de resistncia emcocos gram-positivos;

o Inativao do antimicrobiano: Hidrlise poresterases bacterianas (enterobactrias);

o Alterao do alvo: Proteo ribossmica poralterao da subunidade 50S por ao de umametilase; ou mutaes cromossmicas quealteram a subunidade 50S.Como as lincosamidas, as estreptograminas e o

cloranfenicol tambm atuam na subunidade 50S, podehaver resistncia cruzada entre esses antibiticos e osmacroldeos.

Farmacocintica:o Via de administrao: VO e IV;o As caractersticas farmacocinticas so bastante

variveis entre os macroldeos, sendo analisadasseparadamente.

Efeitos Adversos:

o

Raramente causam efeitos colateraisconsiderveis, e estes so muito mais comunscom a eritromicina;

o Hepatite colesttica (+ comum): Ligada aoefeito do estolato de eritromicina,e raramenteaos demais steres;

o Intolerncia digestiva: Provocada pelo efeitopr-cintico da eritromicina;

o Reaes de hipersensibilidade;o Aumento do intervalo QT (semelhante ao

encontrado em quinolonas);

o

Comprometimento auditivo transitrio;o Superinfeces: por Candida sp. e Clostridium

difficile(colite pseudomembranosa).

2. Classificao e Propriedades Teraputicas dosMacroldeos:

Distinguimos trs tipos principais demacroldeos: eritromicina; claritromicina; azitromicina.

Eritromicina:

Farmacocintica:o Absoro: Sofre absoro incompleta, porm

adequada, na parte superior do intestinodelgado. inativada por cidos gstricos, sendonecessria sua administrao em forma decomprimidos de revestimento entrico. Foramformulados steres de eritromicina, quemelhoram sua estabilidade em meio cido eaumentam sua absoro.

o Distribuio: Distribui-se amplamente por

todos os tecidos, exceto crebro e LCR.Atravessa a barreira placentria em quantidadeconsidervel, e tambm eliminada pelo leitematerno. Apresenta ampla ligao comprotenas plasmticas (75%).


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o Eliminao: A eritromicina eliminada em suaforma ativa pela bile, no sendo necessrio oajuste dose em nefropatas.

Usos Clnicos:o Infeces por Mycoplasma pneumoniae;o Coqueluche: Tratamento e profilaxia dos

contactantes;o Difteria;o Infeces por clamdias (preferir azitromicina);o Legionelose (preferir azitromicina);o Sfilis: alternativa penicilina;o Ttano: alternativa penicilina;o Infeces estreptoccicas e estafiloccicas:

alternativa penicilina.Obs.: Apresenta um efeito adicional pr-cintico, queaumenta o esvaziamento gstrico, utilizada em algunscasos de gastroparesia.

Claritromicina:

Farmacocintica:o Absoro:Apresenta rpida absoro intestinal,

no sofre ao do suco gstrico e neminterferncia pela alimentao.

o Distribuio: Sofre rpido metabolismo de 1passagem no fgado, mas seu metablitotambm ativo e se distribui amplamente assimcomo a molcula no-metabolizada. Apresenta

ligao plasmtica protica de 40-70%. Atingeconcentraes intracelulares superiores splasmticas, principalmente em clulasfagocticas.

o Eliminao: Excreo predominantementerenal, mas tambm apresenta eliminaoheptica considervel. Suas doses devem serajustadas em pacientes nefropatas, mas no necessrio o ajuste em hepatopatas.

Diferenas de espectro:

Em comparao com a eritromicina, aclaritromicina mais ativa contra bactrias atpicas,como clamdias, micoplasmas e legionelas, e tambmcontra cocos gram-positivos (estreptococos eestafilococos).

Apresenta maior atividade contra H. influenzae,Moraxella. catarrhalis, Chlamydia pneumoniae eMycoplasma pneumoniae, e mantm atividade contraStreptococcus pneumoniae, justificando seu empregoem infeces de vias areas superiores e inferiores.

Boa atividade contra M. leprae, M. avium-

intracellulare e outras micobactrias atpicas, etambm contra alguns protozorios (T. gondii;Cryptosporidium sp.; Plasmodium sp.), assim como aazitromicina.

Usos Clnicos:o Infeces de VAS e VAI;o Piodermites: Impetigo, furunculose e celulite

(por estreptococos e estafilococos);o Infeces por clamdias (preferir azitromicina);o Legionelose (preferir azitromicina).

Azitromicina:

Farmacocintica:o Absoro:Apresenta rpida absoro intestinal,

mas no deve ser administrada com alimentos eanticidos.

o Distribuio:Distribui-se amplamente em todosos tecidos, exceto LCR. Atinge altasconcentraes intracelulares, inclusive emfagcitos, apresentando maior comodidadeposolgica. No apresenta ligao a protenas

plasmticas to grande quanto os outrosmacroldeos (51% em baixas concentraes).

o Eliminao:Sofre algum metabolismo heptico,sendo seu metablito inativo, e a principal via

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Antibioticoterapia - Resumo Do Eduardo