ANTIDEPRESSIVOS TRICCLICOS
Antidepressivos
1 Introduo
A introduo de frmacos relativamente eficazes e seletivos para o
tratamento dos pacientes portadores de esquizofrenia favoreceu a
formulao de concepes biolgicas para a patogenia de algumas doenas
mentais. Uma das principais hipteses biolgicas geradas a partir
dessas consideraes era a de que os antidepressivos aumentariam a
atividade biolgica das monoaminas neurotransmissoras no SNC e que
os compostos antiadrenrgicos poderiam causar depresso. Essas
observaes levaram especulao de que a deficincia na transmisso
aminrgica no SNC poderia causar depresso, enquanto a ativao
excessiva poderia acarretar a mania.
A depresso maior caracteriza-se por sentimentos de tristeza
profunda, desespero, lentido dos processos mentais, perda da
concentrao, preocupao pessimista, falta de prazer, autodepreciao e
agitao ou hostilidade.
H dois tipos distintos de sndrome depressiva, a depresso
unipolar, na qual as oscilaes de humor vo sempre na mesma direo e o
distrbio afetivo bipolar, no qual a depresso alterna-se com mania.
Mania em muitos aspectos exatamente o oposto, com entusiasmo e
autoconfiana excessiva, acompanhados por aes impulsivas, estes
sinais com freqncia combinando com irritabilidade, impacincia e
agresso (RANG et al., 2004).
1.1 Hiptese de monoaminasA hiptese das monoaminas sugere que a
depresso um resultado da deficincia de 5-HT e NA e a terapia com
antidepressivos tem o objetivo de corrigir esta deficincia. O papel
da dopamina na depresso ainda no foi esclarecido (WILLIAMS,
2008).1.2 Hiptese da sensibilidade do receptor
Esta hiptese prope que no s a concentrao de NA e 5-HT na sinapse
que importa, mas a sensibilidade do receptor ps sinptico a estes
neurotransmissores. Pessoas que possuem depresso, especulado que
possuem uma hipersensibilidade a NA e 5-HT. O aumento da
sensibilidade ao receptor e um aumento no nmero dos receptores
podem estar relacionados com o incio da depresso. Esta teoria um
passo importante para entender o perodo de espera entre o incio do
tratamento e a resposta clnica. De acordo com esta hiptese, alvio
dos sintomas de depresso aps a administrao crnica do frmaco vem da
normalizao da sensibilidade do receptor (reduo da
hipersensibilidade) e pelo aumento da concentrao de NA e 5-HT na
fenda sinptica. Portanto, o uso de inibidores da recaptao e
inibidores da MAO como antidepressivos aumenta a concentrao de NA
e/ou 5-HT na fenda sinptica, e aps um perodo, o neurnio ps-sinptico
compensado pelo decrscimo da sensibilidade e do nmero de receptores
(WILLIAMS, 2008).1.3 Hiptese permissiva
A hiptese permissiva salienta o fato da importncia do balano na
concentrao de NA e 5-HT na regulao do humor. Se o nvel de 5-HT
baixo, o controle do balano de NA no sistema perdido, o nvel
anormal de NA pode causar mania e desordens bipolares. Se o nvel da
NA abaixa, o controle do balano de 5-HT perdido e nveis anormais de
5-HT podem causar depresso (WILLIAMS, 2008).2 HistriaAntes de 1950
no existia frmacos para a depresso. Os dois tratamentos disponveis
eram o uso de anfetaminas (estimulantes) ou terapia eletro
convulsiva. Em 1958, Kuhn descobriu casualmente que, ao contrrio
das fenotiazinas, o imipramina (antidepressivo tricclico-TCA) era
relativamente ineficaz para acalmar pacientes psicticos agitados,
mas exercia efeito notvel sobre pacientes deprimidos. Em 1951, a
iproniazida (inibidor da MAO) demonstrou ter efeitos na elevao do
humor em pacientes com tuberculose. Depois destes frmacos, foram
desenvolvidos inibidores ainda mais seletivos da recaptao de 5-HT
no incio da dcada de 1970, em decorrncia das observaes realizadas
por Carlsson de que os anti-histamnicos, incluindo a feniramina e
difenidramina, inibiam o transporte de NA ou 5-HT. A realizao de
modificaes qumicas levou ao primeiro inibidor seletivo da recaptao
de 5-HT, a zimelidina (uso abandonado devido a associao com casos
de paralisia ascendente), logo seguido pelo desenvolvimento da
fluoxetina e fluvoxamina. (HARDMAN; LIMBIRD, 2008).
Entre 1960 e 1980, os TCAs eram os frmacos utilizados no
tratamento da depresso. Entretanto eles apresentam uma srie de
efeitos colaterais entre eles efeitos anticolinrgicos,
anti-histamnicos e efeitos cardiotxicos devido a interao com
receptores muscarnicos, histamnicos e 1-adrenrgicos.
Os antidepressivos tricclicos (TCAs) so frmacos utilizados no
tratamento da depresso, sendo quimicamente semelhantes aos agentes
antipsicticos da classe das fenotiazinas. Aminas secundrias como a
desipramina e nortriptilina inibem predominantemente a recaptura de
NA. A recaptura de 5-HT inibida, predominantemente, por aminas
tercirias. (ex: clomipramina). importante salientar que nem todos
os inibidores da recaptao de monoaminas so antidepressivos (ex:
cocana-inibe a recaptao de DA e NA)1.
Segundo Kielholz (apud WILLIAMS, 2008) os inibidores da recaptao
de NA pode levar o paciente a cometer suicdio, enquanto os
inibidores seletivos da recaptao de 5-HT menos provvel de levar uma
pessoa a cometer suicdio. Estas observaes conduziram as pesquisas
no desenvolvimento de inibidores seletivos da recaptao de 5-HT.
Mudanas na concentrao de NA e 5-HT no afetam o humor. Algumas
evidncias sugerem que em alguns pacientes a dopamina desempenha um
papel na depresso, pois nestes casos substncias dopaminrgicas foram
utilizadas quando as outras falharam.
O efeito teraputico de um antidepressivo quase sempre observado
depois de um perodo de 3 a 6 semanas de tratamento, muitas vezes os
efeitos colaterais aparecem antes dos efeitos antidepressivos. Isto
sugere que certas mudanas adaptativas esto ocorrendo na administrao
crnica destes frmacos (WILLIAMS, 2008).
Comparado com os TCAs (antidepressivos tricclicos), os SSRIs
(inibidores seletivos da recaptao de 5-HT) causam significantemente
mais nuseas, diarria, disfuno sexual, anorexia, insnia, nervosismo
e ansiedade, enquanto os TCAs causam mais cardiotoxicidade, boca
seca, constipao, tontura, sudorese e viso borrada. Freqentemente
uma variedade de antidepressivos ser prescrita e a dosagem ajustada
antes de uma resposta antidepressiva efetiva ou at mesmo uma
combinao de antidepressivos. Apesar das diferenas farmacolgicas e
dos diferentes mecanismo de ao, o consenso e que todos apresentam
eficcia semelhante (WILLIAMS, 2008).
2.1 ANTIDEPRESSIVOS TRICICLICOS2.1.1 Mecanismos de ao
O principal efeito dos TCAs bloquear a recaptao das aminas pelos
terminais nervosos, por competio pelo stio ligante da protena de
transportes. A sntese das aminas, o armazenamento em vesculas
sinpticas e a liberao no so diretamente afetados. A maioria das
TCAs inibe a recaptao de NA e 5-HT, mas tem muito menos efeito
sobre a recaptao de dopamina (RANG et al., 2004).2.1.2 Qumica e a
relao entre a estrutura e a atividade
A pesquisa procura de compostos quimicamente relacionados
imipramina levou ao desenvolvimento de mltiplos anlogos.
Como abordado anteriormente, o principal efeito dos TCAs
bloquear a captao de aminas nos terminais nervosos, por competio
pelo stio ligante da protena de transporte. A maioria dos TCAs
inibe a captao de noradrenailina e 5-HT pelos sinaptossomos
cerebrais em um grau semelhante, mas tm muito menos efeito sobre a
captao de dopamina. Alm dos seus efeitos na captao das aminas, a
maioria dos TCAs afeta um ou mais receptores de neurotransmissores,
incluindo os receptores muscarnicos, os receptores da histamina e
receptores (1-adrenrgicos. Os efeitos antimuscarnicos dos TCAs no
contribuem para seus efeitos antidepressivos, mas so responsveis
pelos vrios efeitos colaterais (RANG, et al., 2004).
Sua atividade antidepressiva dependente do ncleo tricclico, da
cadeia lateral ligada ao anel central e da presena de um grupo
amino tercirio ligado cadeia lateral.
Os TCAs so metabolizados no fgado por duas vias, a N-desmetilao,
portanto aminas tercirias so convertidas em aminas secundrias e
hidroxilao do anel. A formao das aminas secundrias diminui a
afinidade pelos transportadores de 5-HT, levando a uma certa
seletividade na recaptao de NA (noradrenalina). Portanto,
importante salientar que a presena da amina terciria faz com que
estes frmacos sejam capazes de bloquear os transportadores de
noradrenalina e serotonina exibindo a mesma afinidade por ambos
receptores, portanto, as aminas tercirias no apresentam
seletividade na recaptao, ou seja, impedem a recaptao tanto de 5-HT
como de adrenalinaA estrutura tricclica pode ser encontrada em
diferentes frmacos, e na maioria das vezes, esta estratgia
utilizada para restringir a mobilidade conformacional dos dois anis
aromticos ligados a um carbono comum ou a um heterotomo. Pequenas
modificaes moleculares, tais como: flexibilidade do anel,
substituintes ou heterotomos na estrutura tricclica podem acarretar
mudanas significantes nas propriedades fsico-qumicas,
eletronegatividade (momentos dipolos) e propriedades
farmacodinmicas. Isto sugere que a estrutura tricclica
(anti-histamnicos, muscarnicos, antipsicticos e antidepressivos),
no est associada com a afinidade por um receptor em particular, mas
contribui para vrios efeitos colaterais no sistema nervoso central
por causa do aumento da lipofilicidade. O sistema tricclico parece
ter pouco efeito na seletividade para a inibio da recaptao de NA e
5-HT, mas ele parece ser importante para a inibio da recaptao de
dopamina.
As aminas secundrias e tercirias diferem na seletividade e
propriedades farmacocinticas e farmacodinmicas.
Estudos correlacionando a ligao dos antidepressivos tricclicos
com os ISRS, mostrou que os TCAs e ISRS ligam a diferentes stios
nos transportadores, os TCAs podem agir como um modulador da
recaptao de monoaminas pela produo de mudanas conformacionais no
transportador, afetando a afinidade pelo neurotransmissor.
2.1.3 EFEITOS COLATERAIS
Sedao (bloqueio de H1)
Hipotenso postural (bloqueio do receptor (-adrenrgico)
Boca seca, viso turva, constipao e reteno urinria (bloqueio
muscarnico)
Ocasionalmente mania e convulses
Risco de disritmias cardacas
Confuso
Incoordenao motora
Os TCAs causam uma forte potenciao dos efeitos do lcool, por
motivos que no so bem entendidos e ocorreram mortes como resultado
disto, quando seguiu-se uma depresso respiratria severa aps uma
rodada de bebida. Os TCAs tambm interagem com vrios frmacos
anti-hipertensivos com conseqncias potencialmente perigosas, de
modo que seu uso em pacientes hipertensivos necessita de
monitoramento cuidadoso. (RANG et al., 2004).
Algumas consideraes podem ser feitas sobre as diferenas
estruturais dos antidepressivos tricclicos:
A clomipramina considerada o antidepressivo mais potente devido
farmacocintica deste frmacos, utilizada tambm no tratamento de
distrbios obsessivos compulsivos.
Todos os TCAs que so aminas tercirias depois de sofrerem a
N-desmetilao pela via metablica geram aminas secundrias que so mais
seletivas para a recaptao de NA.2.2 Inibidores seletivos da
recaptao de NAFrmacos desta classe: Protriptilina, Nortriptilina,
Desipramina, Maprotilina, Amoxapina, S, S-Reboxetina, (()
Nisoxetina, R(-)-Atomoxetina.
Efeitos indesejveis: efeitos anticolinrgicos (boca seca,
constipao, viso turva, reteno urinria, etc.), hipotenso postural,
impotncia, interao com depressores do SNC (especialmente lcool e
inibidores da MAO).
A afinidade in vitro para inibir os transportadores de NA
espelha mais ou menos sua eficcia clnica como inibidor seletivo:
desipramina > protiptilina > amitriptilina-nortriptilina >
reboxetina > maproptilina > amoxapina > imipramina >
paroxetina.
As aminas secundrias so rapidamente absorvidas aps a administrao
oral. A farmacocintica entre as aminas secundrias e tercirias so
diferentes entre os dois grupos. As aminas secundrias tem alta
biodisponibilidade. Sua rota primria de metabolismo a N-desmetilao
para a amina primria inativa e hidroxilao aromtica.
As aminas secundrias no tm afinidade para inibir a recaptao de
DA.
O mecanismo exato da ao das aminas secundrias ainda no foi
esclarecido, mas as aminas secundrias apresentam substancialmente
mais afinidade pelos transportadores da recaptao de NA do que os
transportadores da recaptao de 5-HT. Portanto, estes frmacos
aumentam a concentrao de NA na fenda sinptica.
As aminas secundrias foram frmacos de primeira escolha para o
tratamento da depresso por causa da sua eficcia no tratamento de
vrios tipos de distrbios depressivos. Hoje estes frmacos so de
segunda linha devido aos efeitos colaterais que causam mesmo em
doses teraputicas (arritmias, convulses e confuso).e podem ser
fatais em caso de overdose.
A associao destes frmacos com inibidores da MAO pode causar
vrios efeitos adversos relacionados com a hipertenso.
A desipramina a amina secundria mais seletiva para a recaptao de
NA e no interfere com o metabolismo de outros frmacos.
A reboxetina, nisoxetina e atomoxetina no so mais considerados
antidepressivos triciclicos e podem ser associados com inibidores
da MAO. A reboxetina vendida na forma racmica de R,R-reboxetina e
S,S-reboxetina. A atividade antidepressiva se deve ao enantimero
S,S (+) o qual 2x mais potente que o enantimero R,R (-). Este
frmaco inibe preferencialmente a recaptao de NA (5-HT:NE, proporo
8). A reboxetina uma alternativa promissora para pacientes que
falharam ou no toleraram o tratamento com antidepressivos
serotoninrgicosA atomoxetina foi lanada em 2003 para o tratamento
de dficit de ateno e hiperatividade em adultos e crianas, o
substituinte na posio ORTO que confere seletividade para a recaptao
de NA.A amoxapina o inibidor da recaptao neuronal de NA menos
potente quando comparado com outras aminas secundrias, apresentam
tambm efeitos anti-psicticos.
A maprotilina exibe a maior afinidade e seletividade para os
transportadores de NA.
2.3 Inibidores seletivos da recaptao de 5-HTA descoberta de que
certos agentes anti-histamnicos sem o anel aromtico condensado so
inibidores seletivos da recaptao de 5-HT e possuem baixa afinidade
por outros receptores e quase no exibem cardiotoxicidade levou ao
questionamento da necessidade do etileno ligando os anis. Desse
modo, a pesquisa para a inibio seletiva da recaptura de 5-HT sem o
anel central resultou na sntese da diarilpropilaminas, anlogos dos
TCAs. Deste modo, no final de 1960 e incio de 1970, molculas
anti-histamnicas foram manipuladas estruturalmente na pesquisa de
composto que inibem seletivamente a recaptura de 5-HT, sem os
efeitos adversos da interao com vrios receptores dos TCAs. O
primeiro avano foi feito com a sntese de Z-zimeldina, o primeiro
inibidor seletivo da recaptao de serotonina (ISRS). As mudanas
estruturais que aumentaram sua potncia foi a mudana do anel
2-piridil para 3-piridil e a presena do halognio na posio 4 do
fenil (substituio na posio 2 bloqueia seletivamente a recaptao de
NA). A amina secundria e o metablito primrio, norzimeldina, foi 15
vezes mais potente do que a zimeldina. Por outro lado, a
E-zimeldina um inibidor no seletivo da recaptao de NA e 5-HT e a
amina secundria correspondente um inibidor seletivo da recaptao de
NA. Assim, a zimeldina tornou-se o primeiro ISRS a ser
comercializado como antidepressivo, infelizmente vrios casos da
sndrome de Guillain-Barre (uma doena auto-imune que ataca o sistema
nervoso perifrico) foi associada com o uso deste frmaco e o mesmo
foi retirado do mercado em 1983. Durante estudos clnicos aps ser
retirado do mercado, a zimeldina mostrou um aumento nmero de
tentativa de suicdio, este efeito colateral tornou-se o principal
problema com os ISRS.
O sucesso a zimeldina como ISRS, levou a descoberta e
comercializao de vrios ISRS por vrias indstrias farmacuticas. Outra
modificao de anti-histamnicos levou a descoberta da Indalpina
(patenteada em 1977 pela (Rhne Poulenc). Este frmaco produziu
resultado em pacientes que no tinham respondido ao tratamento com
inibidores da MAO ou TCAs, mas depois surgiu o problema, porque
testes clnicos sugeriram que este frmaco poderia causar
agranulocitopenia (diminuio de glbulos brancos), foi removida do
mercado europeu em 1985 e nunca foi comercializada nos Estados
Unidos.
Outros frmacos que foram desenvolvidos nesta poca foram: a
paroxetina (patenteada em 1975 pela Ferrosan para a
SmithKlineBeecham para GlaxoKline), o citalopram (patenteado em
1979-Lindberg, licenciado para Forest Labs)), fluoxetina
(patenteado em 1982-Lilly)) e a sertralina (patenteado em
185-Pfizer).Os pesquisadores dos laboratrios de pesquisa da Lilly
sintetizaram mais de 50 fenoxipropilaminas derivados do
anti-histamnico difenidramina antes de descobrir a fluoxetina.
Estes frmacos inibem com seletividade a recaptao de 5-HT. A
substituio na posio PARA do grupo fenxi por um grupo retirador de
eltrons que responsvel pela inibio seletiva da recaptao de
5-HT.
A fluoxetina atualmente o frmaco mais prescrito. Assim como
mostra seletividade para a recapatao de 5-HT, eles causam menos
efeitos colaterais anticolinrgicos que os TCAs e so menos perigosos
em doses excessivas, entretanto so menos eficazes do que os TCAs no
tratamento da depresso severa e so to eficazes quanto os TCAs e os
IMAOS no tratamento da depresso de grau moderados.
Os efeitos colaterais incluem nusea, insnia e disfuno
sexual.
A transformao da amina secundria da paroxetina em uma amina
terciria reduz a afinidade pelos transportadores da 5-HT em cerca
de 100 vezes.2.4 Antidepressivos de amplo espectro
Baseado no papel negligenciado da dopamina na depresso, foi
lanada a hiptese que antidepressivos de amplo espectro produzir um
incio de ao mais rpido e maior eficcia do que os agentes que inibem
a recaptao de NA e 5-HT. Antidepressivos de amplo espectro so
compostos que inibem a recaptao de NA, 5-HT e dopamina, as trs
aminas biognicas relacionadas com a depresso. O modelo de tal
composto, DOV 21947, foi recentemente descrito e est em fase 3 de
testes clnicos. Este composto um potente inibidor da recaptao de
NA, 5-HT e dopamina.
2.5 Efeito das propriedades fsico-qumica e estereoqumica na
eficcia dos antidepressivos.Pequenas modificaes na estrutura
molecular podem afetar a farmacocintica e farmacodinmica dos
antidepressivos. Por exemplo, a diferena do tomo de Cl na
imipramina (no seletivo- t1/2 4-18h) e clorimipramina (no seletivo-
t1/2 18h-24h), entre a fluoxetina (seletivos 5-HT)e tomoxetina
(seletivo NA)
2.6 INIBIDORES DA MAOA descoberta dos inibidores da MAO resultou
da pesquisa para derivados da isoniazida (frmaco utilizada no
tratamento da tuberculose-inibidora da sntese do cido miclico,
componente importante da parede celular da micobactria). Durante
testes clnicos com os derivados da hidrazina, notou-se um efeito
benfico e consistente de elevao de humor em pacientes tuberculosos
com depresso. Embora no seja mais utilizada clinicamente a
iproniazida foi o primeiro derivado sintetizado e apresentou
efeitos hepatotxicos na dose teraputica usada no tratamento da
tuberculose e como antidepressivo.
Figura : Antidepressivos inibidores da MAO
Os inibidores da MAO podem ser classificados como hidrazinas
(ex: fenelzina) e no hidrazinas (ex: tranilcipromina (PARNATE
(GlaxoSmithkline)) e moclobemida (Aurorix (Roche)).Os IMAOs causam
um aumento rpido e mantido no contedo cerebral de 5-HT, NA e DA,
sendo mais afetada a 5-HT e menos a DA (RANG, et al., 2004).A MAO
(monoamina oxidase) uma enzima encontrada principalmente tecido
nervoso, fgado e pulmo, esta enzima responsvel pelo metabolismo de
vrias aminas como a noradrenalina, dopamina e serotonina. H pelo
menos duas isoformas da MAO: MAO-A e MAO-B, com diferenas na
preferncia de substrato e distribuio nos tecidos. Os substratos da
MAO-A incluem a 5-HT e da MAO-B a feniletilaminas. A tiramina,
adrenalina, noradrenalina e dopamina so substratos para a MAO-A e
MAO-BOs IMAOs no so em regra bem tolerados, possuindo alguns
efeitos colaterais importantes so tambm relativamente freqentes,
estes incluem: insnia, sedao, confuso, perda da coordenao motora
precisa, tremores, excitao, convulses, ganho de peso, hipotenso
postural, boca seca, reteno urinria (em menor grau que
tricclicos).
A interao com outros frmacos e alimentos o problema mais srio
com os IMAOs e o principal fator que causou o declnio do seu uso
clnico. A vantagem especial alegada para os novos IMAOs reversveis,
como a moclobemida, que estas interaes so reduzidas (RANG, et al.,
2004). As interaes mais comuns com inibidores da MAO so com
alimentos causando uma crise hipertensiva severa por causa do
aumento de catecolaminas. Crises de hipertenso ocorreram com alguns
pacientes que ingeriram alimentos contendo tiramina ou tiptofano. A
reao do queijo uma conseqncia direta da inibio da MAO e ocorre
quando normalmente aminas incuas produzidas durante a fermentao so
ingeridas (principalmente tiramina). A tiramina normalmente
metabolizada pela MAO na parede do intestino e no fgado assim pouca
tiramina da alimentao alcana a circulao sistmica. Os IMAOs permitem
que a tiramina seja absorvida e tambm potencializam seu efeito
simpatomimtico, o resultado hipertenso aguda dando surgimento a uma
cefalia em pulsao severa e ocasionalmente uma hemorragia
intracraniana.Os inibidores da MAO interferem com o metabolismo
heptico de vrios frmacos (ex: descongestionantes nasais, aminas
simpatomimticas, anestsicos gerais, barbitricos, morfina,
etc).Estes frmacos raramente so frmacos de primeira escolha,
geralmente so indicados para pacientes que no responderam a outros
antidepressivos.
3 Obras Citadas
RANG, H. P. et al. Frmacos usados nos distrbios afetivos.
In:______. Farmacologia. 5.ed. Rio de Janeiro: Elsevier. 2004.
Cap.38
WILLIAMS, D. A. Antidepressants. In: LEMKE, T. L.; WILLIAMS, D.
A.(Ed) Foye's principles of medicinal chemistry. 6. ed.
Philadelphia: Wolters Kluwer, Lippincott Williams &
Wilkins.2008. Cap. 21.
ROTEIRO DE ESTUDOS - ANTIDEPRESSIVOS
ROTEIRO DE ESTUDOS:
1) Quais as classificaes dos frmacos antidepressivos?
2) Ver a relao estrutural destes frmacos com os inibidores no
seletivos que foram mostrados anteriormente (presena da amina
secundria no lugar da terciria)
3) Ver que a reboxetina, nisoxetina e atomoxetina no so mais
considerados antidepressivos triciclicos. Comparar estes frmacos
com os inibidores seletivos da recaptao de 5-HT ver que a presena
de substituinte na posio ORTO do anel aromtico que confere
seletividade para a recaptao de NA.
ROTEIRO DE ESTUDOS:
1) Estes frmacos inibem a recaptao de quais
neurotransmissores?
2) Quais so os efeitos colaterais? Estes efeitos colaterais so
decorrentes da interao com quais receptores?
3) Quanto a seletividade qual a importncia da amina
terciria?
4) O que acontece com a seletividade destes frmacos depois que
ocorre a N-desalquilao?
5) Estes frmacos podem ser considerados antidepressivos
tricclicos?
ROTEIRO DE ESTUDOS:
1) Ver a semelhana estrutural da fluoxetina com os inibores
seletivos da recaptao de NA. Ver o que confere a seletividade para
a recaptao de 5-HT.
2) Ver a presena de grupos que retiram na posio PARA do anel
aromtico.
3) Ver que estes compostos no do efeitos colaterais
anticolinrgicos.
4) A vantagem destes frmacos em relao aos IMAOS, TCA e
Inibidores da recaptao de NA a toxicidade aguda que menor, portanto
reduzido o risco no caso de dose excessiva.
WILLIAMS, D. A.; LEMKE, T. L. (Eds.) Foyes principles of
medicinal chemistry. 6 ed. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins, 2008. p.576.
1
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