Pré-eclâmpsia é um fator independente para perfuração intestinal espontânea nos recém-

nascidos muito pré-termosPreeclampsia is an independent risk factor for spontaneous intestinal

perforation in very preterm infants Yavuy Yilmaz, H. Gözde Kanmaz Kutman, Hülya Özkan Ulu, F. Emre Canpolat,

Nurdan Uras, S.Suna Oguz e Ugur Dilmen (Ankara, Turkey, Turquia)J Matern Fetal Neonatal Med, Early Online, 2013 Nov 7

(publicação online)/Novembro de 2013

Apresentação: Marina Lima e Nubia KatiaEscola Superior de Ciências da Saúde

Internato em Pediatria GeralHospital Regional da Asa Sul/Hospital Materno Infantil de Brasília

Coordenação: Márcia Pimentel de Castro/Paulo R. Margottowww.paulomargotto.com.br

Brasília,6 de abril de 2014

Introdução

• Há um aumento de sobrevida de recém nascidos (RN) de extremo baixo peso devido ao avanço rápido do Cuidado Intensivo Neonatal1.

• A perfuração intestinal neonatal é uma condição séria que afeta os recém-nascidos (RN) de muito baixo peso.

• Perfuração intestinal espontânea (PIE) sem evidência clínica, cirúrgica ou histológica de enterolite necrosante (ECN) tem aumentado nestes RN2-6.

• Conhecer a etiologia da PIE é importante para a sua prevenção.• A etiologia da PEI permanece obscura: esteróide pósnatal, indometacina,

cateteres arteriais umbilicais, isquemia intestinal, candidíase sistêmica, Staphylococcus coagulase negativo e severa desaceleração intraparto são fatores conhecidos que contribuem7-9.

• No entanto, dados maternos e obstétricos para etiologia da PIE são insuficientes

(padrão de frequência cardíaca fetal, pH umbilical, etc) 7-9.

• Entre os prematuros a s PIEs tem sido categorizadas como “ECN”,mas no entanto representam, provavelmente, outra entidade de doença com diferente espectro patogênico7,10-12. A Perfuração intestinal espontânea ocorre primariamente nos RN muito pré-

termos nos primeiros dias de vida após o nascimento, não é associado com dieta enteral, ocorre mínima necrose intestinal e está associado com administração de

indometacina e dexametasona13,14.• Pouco se conhece a respeito dos fatores de risco pré-natal.• Cetinkaya et al15 demonstraram associação entre pré-eclâmpsia e ECN

• Assim, os presentes autores especulam se a pré-eclâmpsia estaria associada a perfuração intestinal espontânea, sendo então conduzido este estudo em um único Centro em uma coorte restrospectiva

Introdução

Introdução• Pré-eclâmpsia16-18:

- É uma doença hipertensiva específica da gravidez (DHEG) caracterizada por hipertensão, proteinúria e edema

-Está associada à alta morbimortalidade materna, morte perinatal, prematuridade e restrição do crescimento intrauterino.

-Existe relação entre pré-eclâmpsia e PIE em prematuros de baixo peso? -efeito da pré-eclâmpsia no feto: redução da perfusão placentária, isquemia e

prematuridade -a redução do fluxo uteroplacentário leva à hipoxia fetal constiui importante

papel patogênico na restrição do crescimento intrauterino19.

Objetivo

Determinar o efeito da pré-eclâmpsia materna no desenvolvimento de PIE em RN pré-termos.

Método• Tipo de estudo: coorte retrospectiva unicêntrica.

– Grupo de estudo: 160 prematuros cujas mães possuíam pré-eclâmpsia – Grupo controle: 291 prematuros cujas mães eram normotensas.

• Pacientes, local e tempo de duração: – RN admitidos na UTI neonatal da Maternidade e Hospital de Ensino Zekai Tahir

Burak, Ankara, Turquia.– 451 prontuários de RN prematuros durante 3 anos (06/2009 a 07/2011).

• Critérios de Inclusão: – IG ≤ 32 semanas e– Peso do RN ≤ 1500g.

• Critérios de exclusão: RN prematuro com anomalias gastrointestinais congênitas

Método• Dados obtidos: História materna e do RN detalhada.

• Definição de pré-eclâmpsia16:

– PA materna ≥ 140 X 90 mmHg,

– albuminúria > = 300 mg/24h e

– idade gestacional > 20 semanas.

• IG avaliada pela historia obstétrica e confirmada pelo New Ballard.

• O peso ao nascer < P10 - considerado como pequeno para a idade gestacional (PIG)

Método• Dados estatísticos:

– Nível de significância estatística: p<0,05– Intervalo de confiança: 95%– Dados analisados pelo SPSS versão 19.0– Teste de Normalidade para testar a distribuição normal dos dados– Teste de Qui-quadrado: para analisar os dados categóricos– Teste de Mann-Whitney e Student ´s t test: para comparação entre os grupos de acôrdo

com a distribuição das variáveis.– Análise de regressão multinominal logística e odds ratio para os fatores de risco

incluídos no modelo.

• Aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa local

• Autores sem conflito de interesse

Resultados• Não houve diferença significativa em relação aos dados demográficos nos grupos

do estudo (Tabela 1).

• Diagnóstico de perfuração intestinal espontânea: 22, sendo 18 no grupo estudado e 4 no grupo controle.

• Incidência de morbidades neonatais similar em ambos os grupos.

• No modelo de regressão logística múltipla:pré-eclâmpsia (OR=13,5;IC a 95%:2,8-65;p=0,0001);uso de

esteróide pré-natal (OR=7;IC a 95%:1,3-37;p=0.002) e restrição do crescimento intrauterino (OR=11.7;IC a 95%:2,2-33.8;p=0,001) foram associados ao desenvolvimento de PIE.

Resultados

Discussão• Incidência de PIE foi significativamente maior em prematuros que nasceram de

mães com pré-eclâmpsia comparado aos prematuros cujas mães eram

normotensas (13 vezes mais!) , além da associação significativa com esteróide pré-natal e restrição do crescimento intrauterino (RCIU).

• Revisão de literatura:

-Principais determinantes de PIE: uso pós-natal precoce de esteróide26, uso precoce de indometacina27 (tem efeitos vasoconstrictores renais e mesentéricos) e combinação de ambos. Desempenham papel causal através dos seus efeitos no trofismo ileal e motilidade

-Candida sp e Staphylococcus epidermidis: comumente crescem nas culturas peritoneais de pacientes com PIE28. Não está claro se causam a PIE ou resultam de complicações da PEI.

-Corioamnionite: pensado ser um fator de risco, assim como o estresse e o elevado nível de cortisol31 que acompanha. O mecanismo é controverso. A funisite pode ser uma causa direta de PIE30.

-Indometacina antenatal, principalmente se dada próximo ao nascimento29. -Ibuprofeno oral profilático para o canal arterial associa-se com aumento da incidência de PIE29.

-Acredita-se que a PIE provém de eventos isquêmicos, mas há pouca evidência que dão suporte a este fato.

Discussão• Explicações para associação pre-eclâmpsia e PIE:• A combinação da hipoxia fetal e o aumento da resistência vascular mesentérica pode

produzir um estado hipóxico-isquêmico no intestino e/ou na sua mucosa no período antenatal.

• Na ausência de uma lesão tecidual direta no intestino, a prolongada exposição à hipoxia pode provê um intestino que é mais susceptível a estase, colonização anormal e supercrescimento bacteriano no período pós-natal31.

• A neutropenia, que é vista na pré-eclâmpsia, pode afetar a susceptibilidade a fatores infecciosos, predispondo à sepse32.

• Desequilíbrio entre endotelina e óxido nítrico vasoconstricção, devido a interrupção da função celular endotelial pela isquemia-reperfusão e estado de baixa perfusão mantido na pré-eclâmpsia pode levar a ocorrência de PIE.

• -Estresses associados, como necessidades metabólicas aumentadas, alterações na integridade da mucosa e infecções cascata de eventos lesão intestinal em prematuros que tiveram trato gastrointestinal imaturo e precário suprimento vascular33,34.

Discussão• Devido a todos estes dados, pode ser proposto que a hipoxia tecidual intestinal

antenatal pode possivelmente levar a lesão da mucosa e facilitar a colonização bacteriana, que resulta na PIE nos RN de mães com pré-eclâmpsia. Este importante achado deve ser avaliada em estudos futuros.

• RCIU foi relacionado com o aumento do risco de PIE como resultado secundário da pré-eclâmpsia.

• Este estudo demonstrou aumento da incidência de PIE com o uso de esteróide antenatal, no entanto Attridge et al35 demonstraram que o uso de esteróide antenatal não se associou com o aumento da PIE. Os resultados conflitantes entre este estudo e o de Attridge et al se deva a grande população estudada por aqueles autores.

ConsideraçõesLimitações do estudo

Aspectos negativos:-Banco de dados retrospectivo-Amostras obtidas de um único centro e não podem ser usado para

testar diretamente causalidade.

Aspectos positivos:– Representa um grupo relativamente grande de casos de PIE, sendo

poderoso para investigação de múltiplas variáveis– Primeiro conjunto de dados para demonstrar uma

coorte de pacientes com PIE distintos de pacientes cirúrgicos com ECN

Conclusão• Primeiro estudo que avaliou o efeito de pré-eclâmpsia materna no

desenvolvimento PIE em prematuros.

• O papel da pré-eclâmpsia materna e o seu mecanismo na ocorrência de PIE precisa ser elucidado por estudos prospectivos futuros

Obrigada

Nota do Editor do site• E-mail enviado aos autores questionamos se a presença de alterações do fluxo

placentário (diástole zero; diástole reversa)não contribuiu com este alto risco de perfuração intestinal espontânea nesta população estudada um a vez que não houve

menção a esta situação.• Dear Kanmaz , thank you for the important paper . For us it was a surprise the high

risk of spontaneous intestinal perforation in newborn preterm infants of mothers with pre-eclampsia . We have many pregnant women with preeclampsia and our incidence of SIP is very low. We concern when gestational age is < 29 weeks pregnant and presents the changes in blood flow ( diastole zero / reverse diastole) umbilical arteries. As recently demonstrated by Kempley et al ( Feeding infants below 29 weeks ' gestation with abnormal antenatal Doppler : analysis from the randomized Dis Child Fetal Neonatal trial.Arch Ed2014 ; 99 : F6 - F11 ) the occurrence of necrotizing enterocolitis was significant in these newborns with intrauterine growth restriction . We have great concern with these newborns about the onset and progression of diet . In their study , it would be interesting to have associated antenatal umbilical artery Doppler study in ? Again , thank you for sending the paper . Paulo R. Margotto, de Brasília, BRAZIL.

• No entanto, não obtivemos respostas

• Trata-se de um recém-nascido pré-termo extremo (IG: 27s+5d; Peso 1000g) que apresentou perfuração intestinal espontânea com 2 dias e a provável causa, corioamnionite (Patogênese:lesão da mucosa intestinal pela aumento da produção de interleucina 1-ß pela corioamnionite translocação de Candida e Staphylococcus para circulação sistêmica)

Caso Clínico:Perfuração intestinal espontânea em um recém-nascido pré-termo extremo

Autor(es): Thales da Silva Antunes, Patrícia B.M. Castro, Helena Araújo Lapa; Danielle Gumieiro, Sarah A. Cardoso, Paulo R. Margotto