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Acta Radiológica Portuguesa, Vol.XXIII, nº 91, pág. 15-24, Jul.-Set., 2011

Recebido a 01/02/2010Aceite a 30/04/2011

Artigo de Revisão

Tumores do Estroma Gastrointestinal: Diagnóstico,Terapêutica e Avaliação RadiológicaGastrointestinal Stromal Tumors: Diagnosis, Therapy and ImagiologicalEvaluation

Cláudia Campos1, José Venâncio2, Maria Manuel Lemos3

1Interna do Internato Complementar de Radiologia, 2Chefe de Serviço de Radiologia- Serviço de Radiologia, Instituto Português de Oncologia de Lisboa Francisco GentilDirector: Dr. Rui Costa3Assistente Hospitalar Graduada de Anatomia Patológica - Serviço de Anatomia Patológica, InstitutoPortuguês de Oncologia de Lisboa Francisco Gentil

Resumo

Os tumores do estroma gastrointestinal (GIST) são raros, contudo representam as neoplasias mesenquimatosas mais frequentes do tubodigestivo. A sua melhor definição é a expressão de um receptor de membrana tirosina kinase (KIT), que é a base do diagnósticohistológico e que permitiu o desenvolvimento de uma terapêutica alvo, o Imatinib.Os GIST são tumores com grande variabilidade morfológica e clínica, com potencial maligno e risco de recidiva dependentes dalocalização, dimensão e índice mitótico.Podem ter origem em qualquer órgão do tubo digestivo e, raramente, no peritoneu e retroperitoneu.A terapêutica de primeira linha na doença ressecável é a cirurgia, estando o Imatinib indicado para a doença irressecável/metastática ecomo adjuvante nos tumores de risco intermédio e alto.A tomografia computorizada (TC) é o exame de escolha no diagnóstico e avaliação da resposta à terapêutica.As características radiológicas permitem o diagnóstico diferencial com tumores mais frequentes, como carcinoma e o linfoma. OsGIST manifestam-se tipicamente como lesões exofíticas, hipervasculares, por vezes com degenerescência quística/necrótica, hemorragiae ulceração. Metastizam para o fígado e peritoneu; e raramente originam adenopatias ou ascite.Na monitorização da resposta à terapêutica devem utilizar-se não só critérios morfológicos (de dimensão e número de lesões) massobretudo de densidade. A redução da densidade das lesões e a resolução de nódulos captantes são indicadores de resposta à terapêutica.A tomografia de emissão de positrões com 18 fluordesoxiglucose (FDG PET) é um exame sensível na doença metabolicamente activa,contudo com custos mais elevados e disponibilidade limitada.Foram revistos os processos clínicos e exames radiológicos de 76 doentes com diagnóstico imunohistoquímico de GIST (60% doestômago, 17% do intestino delgado). Cinco doentes apresentavam inicialmente metastização hepática e peritoneal, 40% eram tumoresde alto risco.

Palavras-chave

Tumores do Estroma Gastrointestinal; GIST; Imatinib.

Abstract

Gastrointestinal stromal tumors (GIST) are rare neoplasms, although the most common mesenchymal tumors of the gastrointestinaltract.The best defining feature of GIST is the expression of KIT, a tyrosine kinase receptor for the stem cell factor, which is a key diagnosticmarker.The clinical manifestations and biological behavior is highly variable, depending on organ of origin, tumor size and mitotic activity.GIST occur mostly in the stomach and small bowel, but can arise anywhere along the gastrointestinal tract and uncommonly in theperitoneal cavity and retroperitoneum.Complete surgical resection is currently the first-line therapy for patients with resectable tumors.Imatinib, a molecularly targeted therapy that inhibits the kinase activity of KIT, is indicated for metastatic, unresectable and recurrentGIST.Computed tomography (CT) is the imaging modality of choice in diagnosis and in response evaluation after imatinib treatment.

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1. Introdução

Os GIST são as neoplasias mesenquimatosas maisfrequentes do tracto gastrointestinal.A sua classificação patológica levantou algumacontrovérsia no passado, pelo facto destas neoplasiasapresentarem um aspecto histológico consistente com ode outros tumores mesenquimatosos, nomeadamenteleiomiomas e leiomiossarcomas [1].Em 1983, Mazur e Clark [2] utilizaram pela primeiravez a designação, para descrever um tipo raro de tumoresgastrointestinais, não epiteliais, que não apresentavamas características tradicionais dos leiomiomas e dosschwannomas.Actualmente, o termo é utilizado para identificar um grupoespecífico de tumores, que inclui a maioria dos tumoresmesenquimatosos gastrointestinais, sendo os termosleiomioma e leiomiossarcoma reservados para os queapresentam diferenciação histológica/imunohistoquímicade músculo liso (ou seja, forte positividade para actina edesmina) [1].A melhor definição de GIST é a positividadeimunohistoquímica para o receptor tirosina kinase (KIT),receptor transmembranar para o factor de crescimentodas células estaminais (SCF), normalmente expresso nascélulas hematopoiéticas estaminais, germinativas,melanócitos e células do plexo mioentérico.A epidemiologia destes tumores é ainda pouco esclarecida[3], pelo facto de se tratar de uma entidade nosológicarelativamente recente e por estarem subdiagnosticados,com lesões pequenas e assintomáticas frequentes emachados de autópsias.São lesões raras, provavelmente não tão raras, secontabilizarmos as assintomáticas de baixo potencialmaligno; contudo são os tumores mesenquimatosos maisfrequentes, estimando-se rondarem cerca de 1/6 a 1/3 dototal de neoplasias mesenquimatosas, dependendo secontabilizamos os achados em autópsias [3].São mais frequentes em adultos, entre a 6ª e 8ª décadasde vida, com cerca de 3% ocorrendo antes dos 21 anos, emuito raros em crianças, onde apresentam característicasespecíficas [3]. Sem predomínio de sexo, a raça negra émais afectada, numa proporção de 3:1.Os GIST originam-se muito provavelmente a partir deum precursor comum com as Células Intersticiais de Cajal,as células pacemaker no intestino, controladoras da

motilidade. A semelhança imunofenotípica, comexpressão do KIT e de uma forma embrionária de cadeiaspesadas de miosina em ambos os tipos celularescorroboram esta hipótese [1].A identificação de um marcador diagnóstico-chave paraos GIST, usando anticorpos para o epitopo CD117presente no KIT, conjuntamente com outros marcadoresimunohistoquímicos e com a caracterização da morfologiacelular, é a base do diagnóstico diferencial e permitiu odesenvolvimento de uma terapêutica alvo [3].

2. Caracterização GenéticaKIT e o Receptor para o Factor de Crescimento Derivadodas Plaquetas (PDGFR) fazem parte de uma famíliade receptores de membrana Tirosina Kinase (classe III) eapresentam uma grande homologia nos domínioscitoplasmáticos (Fig. 1).Mutações de determinados domínios dos genes quecodificam estas proteínas levam a ganhos de função, comactivação independente do ligando (auto-fosforilação) econsequente activação da cascata de fosforilação, comproliferação celular descontrolada e resistência à apoptose.Os GIST benignos e malignos mostram frequentemente,em estudos citogenéticos e por hibridização genómicacomparativa, perdas nos cromossomas 14 e 22 e, menosfrequentemente, perdas no 1p e 15 [1].Os GIST malignos apresentam ganhos e amplificaçõesnos cromossomas 3q, 8q, 5p e Xp.Em 80 a 85% dos GIST existem mutações no gene doKIT; nos exões 11 (66%), 9 (9,8%), 13 e 17. Em 7,1%dos GIST existem mutações no gene do PDGFR; nosexões 18 (6%), 12 e 14 (Fig. 1). Nos restantes casos nãose encontram mutações (Wild-Type) [3].Os GIST em crianças e adolescentes formam um grupomuito heterogéneo de tumores, com predomínio do sexofeminino, mais frequentes no estômago e raramentedemonstram mutações no KIT e PDGFR.A presença de GIST parece associar-se a dois síndromesfamiliares, a Neurofibromatose Tipo 1 e a Tríade deCarney, onde raramente existem mutações do KIT ePDGFR, contudo ainda não dispomos de estudosgenéticos suficientes. A Tríade de Carney é uma entidademuito rara e de etiologia desconhecida, que afectamulheres jovens e consiste na associação de GIST gástricoepitelióide, condromas pulmonares e paragangliomasextra-adrenais [3].

Imaging findings enable differentiation from other more common tumors, such as carcinoma and lymphoma. GIST are typically exophytic,hypervascular lesions and are often heterogeneous due to necrosis, cystic degeneration, hemorrhage or ulceration. Most metastases of GISTinvolve the liver and peritoneum. Unlike adenocarcinomas, lymph nodes metastases and ascites are extremely rare.Response to Imatinib is characterized by a homogeneous hypoattenuating pattern, with resolution of enhancing nodules, decrease in tumorvessels and variable change in tumor size.Fluorine 18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography (FDG-PET) is sensitive and specific for evaluating tumor response in patientswith positive baseline results, however is costly and available at only limited number of institutions.We reviewed clinical files and imagiological exams of 76 patients with immunohistochemical diagnosis of GIST (60% gastric, 17% smallintestine). Five patients presented with metastatic disease to liver and peritoneum, 40% were high risk tumors.

Key-words

Gastrointestinal Stromal Tumors; GIST; Imatinib.

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Alguns estudos sugerem que as características genéticasdos GIST se associam a determinadas localizações e adiferente prognóstico. Assim, mutações do exão 9 parecemexistir preferencialmente em tumores do delgado e amaioria dos GIST com mutação no gene PDGFR sãodo estômago. Mutações no exão 11 parecem associar-se amelhor prognóstico e maior sobrevida aos 5 anos.

3. Diagnóstico Histológico

Macroscopicamente, os GIST são lesões intramurais (Fig.2), com origem na muscularis propria e crescimento endoou exofítico. A consistência é variável, com ulceração emcerca de 20-30% dos casos, podendo conter focos dehemorragia e frequentemente transformação necrótica/quística. Os GIST malignos podem dar sementeiramultinodular no peritoneu, mimetizando carcinomatoseperitoneal.A maioria dos GIST (70%) apresenta padrão morfológicofusocelular, alguns ricos em colagénio e paucicelulares,com vacuolização perinuclear frequente. No padrãoepitelioide (20%), as células são redondas com núcleoscentrais. Podem exibir, alternativamente, um padrão misto(Fig. 3 e 4).O diagnóstico imunohistoquímico é efectuado com omarcador para o epitopo CD117 (existente no KIT),conjuntamente com outros marcadores, CD34 (marcadorde diferenciação fibroblástica), actina, desmina

Fig. 1 – Esquema representativo dos domínios de KIT e PDGFRenvolvidos nas mutações dos GIST e sua prevalência aproximada [4].

Fig. 2 – Peça operatória de GIST da transição ileo-cecal, mostrando tumorcom origem na muscularis propria e crescimento exofítico.

Fig. 3 – Citologia de uma biópsia por agulha, mostra células fusiformes,dispostas em feixes, com citoplasma mal definido.

Fig. 4a – Padrão fusocelular: células fusiformes, com citoplasma vasto,eosinófilo, de limites mal definidos e núcleos em charuto com algunsnucléolos paranucleares; ligeira hialinização.

Fig. 4b – Padrão epitelioide (4b): células com morfologia epitelióide, comcitoplasma eosinófilo, habitualmente de limites bem definidos e núcleosligeiramente excêntricos.

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Parâmetros Tumorais Recidiva(%)/ Risco Grupo Dimensão

(cm) Índice Mitótico/50HPF

Estômago Delgado Duodeno Recto

1 < 2 < 5 0/Nenhum 0/Nenhum 0/Nenhum 0/Nenhum 2 2 a 5 < 5 1.9/Muito

Baixo 4.3/Baixo 8.3/Baixo 8.5/Baixo

3a 5 a 10 < 5 3.6/Baixo 24/Moderado 34/Alto 57/Alto 3b > 10 < 5 12/Moderado 52/Alto 34/Alto 57/Alto 4 < 2 > 5 0/* 50/* ** 54/Alto 5 2 a 5 > 5 16/Moderado 73/Alto 50/Alto 52/Alto 6a 5 a 10 > 5 55/Alto 85/Alto 86/Alto 71/Alto 6b > 10 > 5 86/Alto 90/Alto 86/Alto 71/Alto

(marcadores de diferenciação de músculo liso) e proteinaS-100.A positividade para o CD117 é observada em mais de95% dos GIST [3], com um padrão de acentuaçãotransmembranar, citoplasmático difuso ou perinuclear(Fig. 5).Em 70 a 80% existe imunorreactividade para o CD34 eem 30 a 40% para a actina [1].A malignidade e, por conseguinte, o risco de recidiva oude doença metastática baseia-se na dimensão do tumor eno índice mitótico (IM).Duas tabelas de risco são correntemente usadas parapredizer o risco de recidiva, após ressecção cirúrgicacompleta.Em 2001, o National Institute of Health (NIH) dos EUA,reúne em conferência e apresenta o resultado do consensoacerca do risco de recidiva, que foi posteriormentepublicado por Fletcher em 2002 (Tabela 1).Numerosos estudos confirmaram que a dimensão e o IMsão bons predictores do risco de recidiva, alguns autoresconcluiram mesmo que o IM tinha maior importânciaprognóstica do que a dimensão.Vários autores constataram que o risco de recidiva variatambém com a localização anatómica da lesão primária,sendo os GIST do estômago os menos agressivos.Em 2002, Miettinen propôs um esquema de predição dorisco, separando os tumores gástricos dos intestinais.Mais recentemente, em 2006, Miettinen e Lasota(patologistas do Armed Forces Institute of Pathology),refinaram a sua tabela com base na avaliação de 1900GIST (Tabela 2).Na Tabela 2 pode observar-se que para tumores com amesma dimensão e o mesmo IM, o risco de recidiva émaior para os GIST não-gástricos do que para os gástricos.Outros factores associados a pior prognóstico incluem aexistência de necrose, celularidade e hipervascularização.A extensão a estruturas adjacentes, invasão da serosa,ressecção incompleta e ruptura tumoral intra-operatóriasão aspectos que favorecem a recidiva tumoral.Características genéticas associadas a pior prognósticosão a mutação no exão 9 (versus exão 11), a perda deexpressão dos genes 14q, 1p, 9p, delecções no exão 11(versus substituição ou duplicação) e a expressão detelomerase.

4. Aspectos Clínicos

Os GIST apresentam grande variabilidade morfológica ede potencial maligno, estimando-se que cerca de 30%sejam malignos [1].As manifestações clínicas são variadas e naturalmentedependentes do local de origem do tumor, sendo frequentea hemorragia digestiva e dor abdominal, mais raramente,icterícia, disfagia e sintomas constitucionais como febree astenia. Lesões pequenas são geralmente assintomáticas.O órgão mais frequentemente envolvido é o estômago,em 39 a 60%, seguindo-se o intestino delgado (30-42%),

Fig. 5 – Teste imunohistoquímico para o CD117 (KIT) e CD34, mostramarcação citoplasmática e por vezes nuclear das células tumorais(castanho), indicando imunorreactividade.

Risco Dimensão (cm) Índice Mitótico/50HPF Muito Baixo < 2 < 5 Baixo 2 a 5 < 5 Intermédio < 5 5 a 10 5 a 10 < 5 Alto > 5 > 5 > 10 Qualquer

Tabela 1 - Risco de Recidiva dos GIST (de Fletcher et al,2002).

Tabela 2 - Variação do risco de metastização com o órgão de origem, a dimensão e o índice mitótico.Adaptado de Miettinen e Lasota (2006) [14].

*Categoria de tumores com poucos casos **Ausência de tumores nesta categoria

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cólon-anorecto (5-11%) e esófago (inferior a 5%). OsGIST podem também ter origem no peritoneu, mesentério,epiploon e retroperitoneu [3].A metastização é essencialmente intra-abdominal, porsementeira, para as serosas (peritoneu, mesentério) e porvia hematogénea, para o fígado.Na série de 76 doentes com o diagnóstico de GIST doInstituto Português de Oncologia de Lisboa, 37 erammulheres, a idade média foi de 64,8 anos (com mínimode 43 anos e máximo de 93 anos). A maioria dos tumores(46) eram gástricos, 13 do intestino delgado, 5 do ano-recto, 3 do septo recto-vaginal e 1 do esófago. Cincodoentes apresentaram-se inicialmente com doençametastática (para o fígado e peritoneu).O padrão morfológico mais frequente foi o fusocelular. Odiagnóstico imunohistoquímico foi confirmado para 65doentes, com 90% revelando positividade para o CD117.O risco de recidiva foi avaliado para 67 doentes, dos quais40% apresentavam tumores de alto risco.

5. TerapêuticaTerapêutica CirúrgicaA cirurgia é o tratamento de primeira linha para os GISTressecáveis, ou seja na ausência de metástases ou de altorisco de disfunção orgânica por ressecção da lesão. Oobjectivo é a ressecção completa (R0), sem rupturacapsular, o que se torna difícil nos tumores de grandedimensão e que se associa a pior prognóstico.Contudo, mesmo após ressecção R0, a sobrevida aos 5anos é cerca de 50-65%.Estima-se que 40-90% dos doentes operados apresentemrecidiva, 80% nos dois primeiros anos.

Terapêutica MédicaOs GIST são tumores radiorresistentes e a quimioterapiaé ineficaz. A sobrevida, na doença metastática, na era préImatinib era de 10 a 20 meses.Como primeira linha na doença irressecável, metastáticae recidivante e também como terapêutica adjuvante nostumores de risco intermédio e alto, está preconizado ouso do Imatinib (Glivec®), já utilizado no tratamento detodas as fases da leucemia mielóide crónica (LMC).O Imatinib, derivado 2-fenilaminopirimidina, é uminibidor competitivo (domínio ATP) dos receptorestirosina kinase (classe III): KIT, PDGFR e , c-FMS,BCR-ABL. Este fármaco inibe a actividade kinasedesregulada (impedindo a auto-fosforilação), reduzindoa proliferação celular e aumentando a apoptose [3,7].A primeira referência clínica, sugerindo a eficácia doImatinib no tratamento de doentes com GIST, foi a deuma mulher de 50 anos, com doença metastática extensa,apesar de múltiplas cirurgias e quimioterapia [7]. A estadoente foi administrada uma dose oral de 400 mg /dia deImatinib, tendo-se verificado redução de 50% das lesões,após 1 mês, e desaparecimento de 6 das 28 lesõeshepáticas, após 8 meses (comprovado por ressonânciamagnética [RM]). A doente apresentou melhoria graduale continuada (em RM e FDG PET), com boa tolerânciaao fármaco [8].

O resultado impressionante desta doente e o sucesso daterapêutica com Imatinib nos doentes com LMC, levourapidamente à realização de um estudo para determinaçãode dose, pela European Organization for Research andTreatment of Cancer (EORTC).Os estudos de Oosterom [9,10] incluíram 40 doentes comsarcomas, 35 dos quais com GIST, que receberamdiferentes doses de Imatinib (400 mg, 300 mg (dia) e 400mg, 500 mg (2 vezes por dia)). Após 10 meses, 51%apresentavam resposta parcial e 31% doença estabilizada.Os estudos permitiram confirmar a eficácia do Imatinibno tratamento dos doentes com GIST e estabeleceram adose máxima tolerada de 400 mg, 2 vezes por dia.Assim, a dose diária preconizada é de 400 mg (em tomaúnica), com o máximo de 800 mg por dia. A terapêutica écontínua, em doentes com tolerância e evidência debenefício clínico. Os efeitos adversos são raros e incluemintolerância gastrointestinal, com náuseas, vómitos ediarreia, dor abdominal, edema periorbitário, rashcutâneo, mialgia, fadiga, hemorragia intra-abdominal e,muito raramente, toxicidade hematológica, anemia,leucopénia e trombocitopénia.Seguiram-se estudos de eficácia versus caracterizaçãomolecular.O estudo do US – Finland – Fase II [4] concluiu que ataxa de resposta parcial é significativamente mais elevadaem doentes com mutação no exão 11 do KIT,relativamente à mutação no exão 9 e à ausência demutação do KIT e PDGFR.O estudo do EORTC – Fase I e Fase II [11] revelou quedoentes com mutações no exão 11 do KIT têm maiorprobabilidade de resposta parcial do que doentes commutações nos exões 9 e 13, e no PDGFR (exão 18) ounos casos em que não se identificam mutações. Para alémdisso, doentes com mutações no KIT parecem ter maiorsobrevida e menor probabilidade de progressão da doençadurante a terapêutica com Imatinib.Embora a positividade para o KIT seja considerado omelhor marcador para os GIST, o nível de expressão deKIT não se correlaciona com a resposta ao Imatinib.Bauer et al [12] sugerem que mesmo pequenos níveis deexpressão de KIT podem responder ao Imatinib.Basearam-se num caso de um GIST gástrico metastizado(mutação no exão 11 e positividade para CD34), em queapesar da escassa imunorreactividade das lesões, o doenteapresentou resposta ao Imatinib.O estudo US – Canadian, Fase III [13] comparou um grupode doentes KIT negativos com um grupo KIT positivo emostrou que as taxas de resposta e a sobrevida livre dedoença no primeiro grupo não diferiu significativamentedas do segundo, apesar da sobrevida aos 2 anos ser maiorpara o grupo KIT positivo.Estes e outros estudos permitiram concluir que aterapêutica com Imatinib pode ter beneficio clínico emdoentes KIT negativo; que a elevada incidência demutações kinase nos doentes KIT negativos justifica ouso de Imatinib em todos os doentes, independentementedo nível de expressão de CD117 e comprovaram autilidade de testes mutacionais no caso de GIST KITnegativos, dada a frequência elevada de outras mutaçõeskinase.

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Embora a terapêutica com Imatinib seja eficaz na maioriados doentes com GIST avançado, a resistência (precoceou tardia) é um problema crescente.A resistência precoce, definida como a que ocorre até aos6 meses após início da terapêutica (com 400mg), semresposta inicial, tem uma prevalência estimada em 10-26% e associa-se preferencialmente a mutações no exão9 do KIT, exão 18 do PDGFR e a wild type [7].A maioria dos pacientes (cerca de 85%) com respostainicial irão eventualmente desenvolver progressãosecundária (resistência tardia). Em estudos de fase II/III,o tempo médio para progressão foi de 20 a 24 meses [7].Os mecanismos moleculares envolvidos são variados eincluem aquisição de nova (secundária) mutação do KIT(em mutação no exão 11, pré-Imatinib) ou do PDGFR;amplificação do gene do KIT ou perda da dependênciado KIT (por activação de outros oncogenes).A resistência tardia traduz-se biologicamente com aemergência de um clone resistente no seio de um tumorque respondeu inicialmente ao Imatinib, através dareactivação da actividade kinase, apesar da terapêuticacontinuada ou por interrupção da terapêutica. Amanifestação macroscópica é a do aparecimento de umnódulo sólido numa lesão metabolicamente inactiva.Actualmente estima-se que menos de 15% dos doentescom GIST metastático fiquem curados com Imatinib.Na doença em progressão sob Imatinib (400 mg) começapor se aumentar a dose, para 600 mg/dia (até o máximode 800 mg/dia). Em alternativa, e quando possível,procede-se à ressecção cirúrgica do tumor viável.A ablação por radiofrequência combinada com Imatinibe a quimioembolização da artéria hepática são outrasopções alternativas.A terapêutica médica de segunda linha (para os casos deresistência ou intolerância ao Imatinib) é o Sunitinib,agente multi-alvo, com actividade anti-tirosina kinase eanti-angiogénese, contudo com efeito curto (de cerca de9 meses) e importantes efeitos adversos, entre os quaishipotiroidismo e cardiotoxicidade.Está actualmente em fase de ensaios clínicos um outrofármaco, o Nilotinib, inibidor tirosina kinase selectivode 2ª geração (BCR-ABL, KIT, PDGFR), com actividadeclínica comprovada na LMC.O Nilotinib difere do Imatinib no mecanismo de transportecelular, resultando em níveis intracelulares 5 a 10 vezessuperiores e demonstrou, in vitro, actividadeantiproliferativa em concentrações fisiológicas em célulasresistentes ao Imatinib.A natureza policlonal dos GIST, sugere que parte do tumorpode ainda ser controlada por Imatinib, pensando-se quea combinação dos dois fármacos possa ter efeitosinergístico.

6. Aspectos Radiológicos

6.1 DiagnósticoTomografia ComputorizadaA TC é o exame de primeira linha para a avaliação inicialdos doentes com GIST. A aquisição deve ser efectuadaapós opacificação oral do tubo digestivo e administraçãode contraste iodado endovenoso (150 mL, 3mL/s).

A técnica trifásica, com aquisição nas fases arterial precoce(20 segundos), arterial tardia (40 segundos) e portal (60segundos) aumenta a sensibilidade na detecção dasmetástases hepáticas (frequentemente hipervasculares) edeverá ser feita na avaliação inicial pré terapêutica e,sempre que possível, nos exames de seguimento [6].Alternativamente, pode efectuar-se aquisição antes daadministração de contraste endovenoso e aos 60 segundos.Os aspectos radiológicos são variáveis. Apresentam-segeralmente como lesões sólidas intramurais, comcrescimento exofítico (Fig. 6 e 7), com dimensão variável(Fig. 6 e 8), frequentemente heterogéneas, com áreashipodensas, traduzindo degenerescência quística/necrose(Fig. 6) e sinais de hemorragia, ulceração e fistulização.O padrão de captação de contraste traduz a elevadavascularização destes tumores.A metastização é preferencialmente para o fígado, comlesões hipervascularizadas (Fig. 9), e para o peritoneu,

Fig. 6 – Mulher de 73 anos, com GIST do estômago, de risco intermédio.A TC com contraste endovenoso mostra lesão sólida da grande curvaturagástrica (seta), com crescimento exofítico, heterogénea, com área hipodensacentral, traduzindo necrose/degenerescência quística.

com nódulos que mimetizam carcinomatose. A ausênciade ascite e de adenomegalias é muito característica (Fig.10).

Ressonância MagnéticaAs características radiológicas dos GIST em RM sãovariáveis [5].Esta técnica é muito útil na avaliação de tumores distais,do recto e ânus. Deve incluir sequências ponderadas emT1 e T2, nos planos axial, sagital e coronal, e T1 apósadministração endovenosa de gadolíneo, no plano axial.As lesões apresentam geralmente hipossinal em T1 (Fig.11a) e sinal intermédio em T2 (Fig. 11b e 11c). Os tumoresde grandes dimensões podem conter áreas de necrose oudegenerescência quística, traduzida por hipersinal em T2

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Fig. 7 – Mulher de 73 anos, com GIST do cardia, de alto risco.A TC mostralesão sólida do cardia (seta), com crescimento exofítico, homogénea e bemdelimitada.

Fig. 8 – Mulher de 55 anos, com GIST do septo recto-vaginal, de altorisco.Recidiva local, após terapêutica cirúrgica, comprovada por TC, quemostra uma lesão nodular sólida (seta), com crescimento exofítico, na paredelateral esquerda do recto.

(Fig. 12a). Após administração endovenosa de contrasteparamagnético observa-se captação heterogénea eperiférica (Fig. 12b).

UltrassonografiaA ecoendoscopia é usada para a avaliação dos tumores doesófago e estômago, a ecografia endorrectal está reservadapara os tumores ano-rectais. Os GIST apresentam-se comolesões sólidas, com origem na muscularis propria (Fig.13), e crescimento transmural, predominantementehipoecogénicas.

FDG PETA FDG PET é um exame extremamente sensível eespecífico na avaliação dos GIST [6], contudo comelevados custos e disponibilidade limitada. Só pode serutilizado para tumores com estudo inicialmente positivo.

Fig. 9 – Homem de 64 anos, GIST gástrico (seta), alto risco com múltiplasmetástases hepáticas.

Fig. 10 – Homem de 51 anos, com GIST do delgado, de alto risco. A TCcom contraste endovenoso, pré terapêutica, mostra lesão sólida (seta),expansiva, com origem no íleon, com crescimento exofítico, contornosregulares, com densificação da gordura do mesentério adjacente, semadenomegalias nem ascite.

O estudo consiste na administração endovenosa de FDGmarcada com Flúor 18 e na medição da captação doradiofármaco nas células tumorais (quantificada peloparâmetro SUVmax [maximum standard uptake value]).Baseia-se na expressão aumentada de moléculastransportadoras de glucose nas células tumorais (queapresentam níveis e actividade aumentada da enzimaHexocinase) e consequente acumulação de radiofármacono citoplasma, aspecto que é traduzido pela hipercaptaçãodo tecido tumoral (Fig. 14 e 15).

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Fig. 11 – Homem de 51 anos, com GIST do recto, de alto risco. A RM,com sequências ponderadas em T1 (11a) e T2 (11b), no plano axial e T2no plano coronal (11c), mostra lesão sólida expansiva da paredeposterolateral esquerda do recto, com contornos regulares e crescimentoexofítico, com sinal intermédio em T1 e T2, sem adenomegalias ou asciteassociada.

6.2 Monitorização da resposta à terapêuticaA avaliação dos doentes sob terapêutica com Imatinibdeverá ser feita, inicialmente com intervalos de 4 meses,por TC ou, alternativamente com FDG PET (nos casosde tumores inicialmente positivos em FDG PET).Os critérios de avaliação radiológica, preconizados pelaWorld Health Organization (WHO) e apresentados pelogrupo Response Evaluation Criteria in Solid Tumors(RECIST) baseiam-se exclusivamente nas dimensões daslesões e não reflectem as complexas alterações biológicasque ocorrem durante a terapêutica com Imatinib,conforme comprovou o estudo de Choi et al [6].

Fig. 12 – Mulher de 73 anos, com GIST do estômago, de risco intermédio.A RM, com sequências no plano axial, ponderadas em T2 (12a) e em T1com gadolíneo e saturação da gordura (12b), mostra lesão sólida (seta)com origem na grande curvatura gástrica, com crescimento exofítico,heterogénea, com área central hiperintensa em T2, traduzindo necrose, ecaptação periférica.

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A resposta à terapêutica com Imatinib caracteriza-seessencialmente pela redução da vascularização tumoral,por vezes com degenerescência mixóide/necrótica(traduzidos em TC por redução da densidade das lesões)e pela resolução de nódulos hipercaptantes, para além dodesaparecimento ou redução da dimensão das lesões.Assim, aos critérios dimensionais (de número e dimensão)(Fig. 16 e 17), deverá acrescentar-se a avaliaçãocomparativa da densidade das lesões (Fig. 18).Um aumento das dimensões da lesão poderá traduzirresposta à terapêutica, se ocorrer por degenerescênciaquística/mixóide, neste caso com redução da densidadedo tumor (Fig. 18).O aparecimento de um nódulo captante em lesõespreviamente hipodensas (padrão descrito na literaturacomo “nodule-within-a-mass”) deve fazer suspeitar deresistência à terapêutica (Fig. 19).

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Fig. 13 – Mulher 45 anos, com GIST do septo recto-vaginal, de alto risco.Recidiva rectal, três anos após terapêutica cirúrgica. A ecografia endorectalrevela lesão sólida, da parede anterolateral esquerda do recto, com origemna camada muscularis propria (seta).

Fig. 16 – Mulher de 87 anos, com diabetes mellitus e insuficiência cardíaca.GIST do esófago, de alto risco. A TC (16a) e o FDG PET (16b) préterapêutica, mostram uma lesão do esófago, sólida, heterogénea, comcrescimento endofítico (seta) e provocando estase. Existe derrame pleuralbilateral, por insuficiência cardíaca. O tumor apresentava actividademetabólica (SUVmax 20,62).Por importantes efeitos secundários do Imatinib, iniciou terapêutica comSunitinib. A TC (16c) e o FDG PET (16d) 9 meses após o início de Sunitinib,comprovam resposta parcial, com redução dimensional do tumor do esófagoe redução da captação de glucose (SUVmax 4.27).

Fig. 17 – Mulher de 55 anos, com GIST do septo recto-vaginal, de altorisco. Recidiva local após ressecção cirúrgica. A RM, com sequências noplano coronal, ponderadas em T2, antes (17a) e dois meses após início deImatinib (17b) mostra marcada redução dimensional dos vários nóduloscoalescentes perirrectais (setas).

Fig. 14 – Mulher de 73 anos, comGIST do cardia, de alto risco. Paraalém da captação fisiológica dointestino, rins e bexiga, observa-selesão do cardia (seta) comhipercaptação de glucose (SUVmax11.9), traduzindo lesãometabolicamente activa.

Fig. 15 – Homem de 51 anos, comGIST do delgado, de alto risco. AFDG PET pré terapêutica mostra,para além da captação fisiológica docérebro, glândulas salivares,miocárdio, intestino, rins e bexiga,uma lesão do íleon (seta) comhipercaptação de glucose, comSUVmax de 7.32.

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6.3 Aspectos particulares na avaliação da resposta àterapêuticaA terapêutica com Imatinib pode originar sobrecargahídrica, sob a forma de derrame pleural ou pericárdico,ascite ou edema do tecido celular subcutâneo. Estasalterações radiológicas não deverão ser interpretadascomo progressão da doença [2], nos casos em que as lesõesestão manifestamente estáveis ou respondendo àterapêutica.A hemorragia intratumoral pode ocorrer em cerca de 5%dos doentes com tumores extensos e implicar intervençãocirúrgica urgente [2]. Deve efectuar-se monitorização dosníveis de hemoglobina nas primeiras 4 a 8 semanas deterapêutica. A hemorragia intratumoral pode condicionaraumento das dimensões e da densidade tumoral, e assimser mal interpretada como progressão da doença.O fígado é, como já referido, o principal órgão alvo demetastização. Tal como o tumor primário, as metástaseshepáticas são hipervasculares (Fig. 19) e poderão serirreconhecíveis nos estudos em fase portal. Uma lesão

hepática, de novo, homogénea e hipodensa, sem nóduloscaptantes, durante o tratamento com Imatinib não deveráser interpretada como traduzindo doença em progressão.Para tal deverá analisar-se cuidadosamente os estudos seme com contraste, ou preferencialmente realizar-se estudostrifásicos, como foi anteriormente sugerido no protocolode diagnóstico.

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Fig. 19 – Homem de 64 anos, com GIST gástrico, de alto risco. Recidivalocal e hepática, após ressecção cirúrgica.Após interrupção da terapêuticacom Imatinib, observa-se progressão da doença hepática, com aparecimentode nódulo captante (seta) numa lesão hepática (19b), anteriormentehomogénea (19a).

Fig. 18 – Homem de 64 anos, com GIST gástrico, de alto risco. Recidivalocal e hepática, após ressecção cirúrgica. Os estudos TC durante aterapêutica com Imatinib mostram doença em progressão, com aumentoda densidade da lesão observada ao nível da anastomose cirúrgica (seta),de 26 UH (18a) para 47 UH (18b). A FDG PET comprova a ausência deresposta à terapêutica (18c e 18d), com aumento da captação de glucose(SUVmax aumentou de 11.08 [18c] para 16.70 [18d]). As lesões hepáticasnão mostravam actividade metabólica.

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CorrespondênciaCláudia CamposServiço de ImagiologiaInstituto Português de Oncologia de Francisco Gentil Centro de LisboaR. Prof. Lima Basto1099-023 Lisboa

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