ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS FARMÁCOSFARMÁCOS

Prof. do Curso de Farmácia do CESMAC /AL

Prof. do Curso de Farmácia da Faculdade Maurício de Nassau /PE

PROF. Msc. ALDO CÉSAR PASSILONGO DA SILVA

Fármacos estruturalmente específicos

•interação ligante – receptor •resposta biológica

Fármacos estruturalmente inespecíficos

Ex: diuréticos osmóticos, como manitol, glicerina.

Ex: anestésicos gerais inalatórios, como o halotano, isoflurano.

Ex: antiácidos estomacais: hidróxido de alumínio, bicarbonato de sódio.

Características dos Fármacos estruturalmente inespecíficos

HALOTANOISOFLURANO

Características dos Fármacos estruturalmente específicos

• Sua atividade resulta da interação com sítios bem definidos apresentando assim um alta seletividade.

enzimas, proteínas, ácidos nucléicos ou receptores farmacológicos.

• Os fármacos desse grupo, também apresentam uma relação definida entre sua estrutura e a atividade exercida.

Receptores

a) Sinapse Elétrica

Presença de mediadores químicosControle e modulação da transmissão

Lenta

Sem mediadores químicosNenhuma modulação

Rápida

TIPOS DE SINAPSEb) Sinapse Química

MECANISMO DA NEUROTRANSMISSÃO QUÍMICA

1. Chegada do impulso nervoso ao terminal

2. Abertura de Canais de Ca Voltagem dependentes

3. Influxo de Ca (2o mensageiro)

4. Exocitose dos NT

5. Interação NT- receptor pós-sinaptico causando abertura de canais iônicos NT dependentes

6. Os NT são degradados por enzimas (6)

http://www.blackwellpublishing.com/matthews/nmj.htmlhttp://www.blackwellpublishing.com/matthews/neurotrans.html

Os NT causam excitação (estimulação) ou inibição (desestimulação) nas membranas pós-sinápticas.

NEURÔNIOS EXCITATÓRIOS: NT excitatóriosNEURÔNIOS INIBITÓRIOS: NT inibitórios

NEUROTRANSMISSORES

Aminoácidos -Acido-gama-amino-butirico (GABA) -Glutamato (Glu) -Glicina (Gly) -Aspartato (Asp)

Aminas - Acetilcolina (Ach) - Adrenalina - Noradrenalina - Dopamina (DA) - Serotonina (5-HT) - Histamina

Purinas - Adenosina - Trifosfato de adenosina (ATP)

NEUROMODULADORES

Peptideosa) gastrinas: gastrina colecistocininab) Hormônios da neurohipofise: vasopressina ocitocinac) Opioidesd) Secretinase) Somatostatinasf) Taquicininas g) Insulinas

Gases NO CO

1) Receptor Ionotrópico

O NT abre o canal iônico DIRETAMENTE

Efeito rápido

2) Receptor Metabotrópico

O NT abre o canal iônico INDIRETAMENTE- freqüentemente, presença de 2º mensageiro para modificar a excitabilidade do neurônio pós-sináptico

Efeito mais demorado

MECANISMOS DE AÇAO DOS NT

Há dois tipos de receptores pós-sinápticos

PA

Potencial pós-sinaptico

NT

Por que a sinapse química é o chip do SN?

O NT pode causar na membrana pós:

POTENCIAL PÓS-SINAPTICO EXCITATÓRIO a) Despolarização entrada de cátions

POTENCIAL PÓS-SINAPTICO INIBITORIO a) Hiperpolarizaçâo entrada de ânions saída de cátions

A) PEPS

O NT é EXCITATÓRIOCausa despolarização na membrana pós-sináptica (p.e.entrada de Na)

b) PIPS

O NT é INIBITÓRIOCausa hiperpolarização na membrana pós-sináptica (p.e. entrada de Cl ou saída de K)

PEPS

PA

Os PEPS e PIPS são gerados apenas nos dendritos e no corpo celular que se propagam em direção a zona de gatilho do PA. Se o PEPS atingir o valor limiar haverá PA; se o PEPS for mais intenso que o limiar, haverá mais de um PA gerado pela zona de gatilho.

Esquelética

JUNÇOES NEURO-MUSCULARES: sinapses entre o neurônio e a célula muscular

As sinapses neuromusculares são diferentes das sinapses nervosas.

SINAPSE NERVOSA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR

NTVários excitatórios e

inibitóriosÙnico excitatório

(acetilcolina),

No de vesículas

1 PA: 1vesicula 1 PA: 200 vesículas

PPS 0,1mV 50mV

ExcitabilidadeÉ necessário vários PA

para liberar muitas vesículas e somações

Um único PA causa a resposta motora

Lisa

A maquinaria neuronal realiza suas funções metabólicas e sintetiza substâncias químicas especificas = neurotransmissores, que são armazenadas em vesículas. As vesículas são transportadas e

armazenadas nos terminais nervosos de onde são secretadas.

NT de baixo PM: sintetizados e armazenados nos terminais nervososNT de alto PM: sintetizados no corpo celular, transportados para os terminais onde são armazenados

SecreçãoRecaptaçâo

Acetil CoA

Transportador de colina

AChEColina + Acetato

Colina

AChTransportador

de AChEtapas da biossíntese e degradação

enzimática do NT

Liberação do NT

Sítios receptores pré e pós-sinápticos

Onde as drogas podem agir?

Receptorpós-sinaptico

Princípios de Neurofarmacologia

Muitas substancias exógenas afetam a neurotransmissâo:

Modos de açãoAGONISTAS: mimetizam o efeito do NTANTAGONISTAS: inibem a ação do NT

Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas

Acetilcolina MuscarínicoNicotínico

MuscarinaNicotina

AtropinaCurare

Receptor Nicotínico Ionotrópico Fibras musculares esqueléticas Abertura de canais de Na (despolarização)

Receptor Muscarínico Metabotrópico Fibras musculares cardíacas - abertura de canais de K (hiperpolarizaçâo) Fibras musculares lisas

IMPORTANCIA CLINICA DAS SINAPSES COLINÉRGICAS

Venenos de Cobra (alfa-toxinas): ligam-se a receptores nicotínicos e causam bloqueio da neurotransmissâo. Paralisia muscular (morte por parada respiratória).

Curare: extraída de uma planta tem o mesmo efeito. Usado farmacologicamente como relaxante muscular.

Miastenia grave: uma doença auto-imune em que o corpo produz anti-corpos contra os receptores de Ach.Paralisia muscular

Doença de Alzheimer: degeneração de neurônios colinérgicos do SNC (encéfalo)

da contração

SNA PSSNMS

Acetilcolina: possui 2 tipos de receptores

Músculo Cardíaco

Receptor muscarínico

MúsculoEsquelético

Receptor nicotínico

da Contração da contração da contração

SNA PS

Músculo Liso

Receptor muscarínico

Ach

O canal foi diretamente aberto pela Ach

Receptor nicotínico e ionotrópico

O canal foi indiretamente aberto pela Ach

Receptor muscarínico e metabotrópico

AMINAS BIOGÊNICAS Noradrenalina (Nor)Adrenalina (Adr)Dopamina (DA)

Serotonina (5-HT)

Catecolaminas: compartilham a mesma via de biossíntese que começa com a tirosina.

Neurotransmissor

Receptores Agonistas Antagonistas

Noradrenalina Receptor Receptor

FenilefrinaIsoproteren

ol

Fenoxibenzoamina

Propanolol

Receptores METABOTRÓPICOS

Receptores Excitatório (abre canais de Ca++)

Receptores Excitatório (fecha canais de K+)

Neurotransmissor

Receptores Agonistas Antagonistas

Dopamina D1, D2...D5

Doença de Parkinson: degeneração dos neurônios dopaminergicosTremores e paralisia espástica.

Psicose: hiperatividade dos neurônios dopaminergicos

Todos os receptores são metabotrópicos, acoplados a proteína G, cujo aumento de cAMP causa PEPS

Neurotransmissor

Receptores

Serotonina 5 HT1A, 5 HT1B , 5 HT1C , 5 HT1D, 5HT2, 5HT3 e 5HT4

A 5-HT participa na regulação da temperatura, percepção sensorial, indução do sono e na regulação dos níveis de humor

Drogas como o fluoxetina são utilizados como anti-depressivos.

Agem inibindo a recaptação do NT, prolongando os efeitos do 5HT

Neurotransmissor

Receptores

Agonistas Antagonistas

Glutamato AMPANMDA

Kainato

AMPANMDA

CNQXAP5

IONOTRÓFICO

Receptores não-NMDA (ou AMPA)Excitatório (rápido)Abrem canais de Na e K

Receptores NMDAExcitatório (lento)Abrem canais de Ca, Na e K

METABOTRÓFICO Receptores Kainato

E o mais importante NT excitatório do SNC

Mecanismo de ação do Glutamato

O canal NMDA em repouso está obstruído pelo Mg++.

Mesmo com o Glu em seu receptor, o Mg++ só será removido depois que o canal AMPA tenha despolarizou parcialmente a membrana. O canal NMDA só se abrirá na presença de um co-transmissor, a Glicina.

Na membrana pós-sináptica há receptores AMPA e NMDA para o glutamato.

1) O Glu abre os canais iônicos com receptores AMPA;

2) a despolarização abre os canais com receptores NMDA

Neurotransmissor

Receptor Agonista Antagonista

GABA GABAA

GABAB

MuscimolBaclofen

BicuculinaFaclofen

Ambos são inibitórios

GABAA : ionotrópico Abrem canais de Cl diretamenteCausam hiperpolarizaçâo

GABAB: metabotrópicoAbrem canais de K indiretamenteCausam hiperpolarizaçâo

Benzodiazepinicos e os Barbituricos são potentes agonistas que agem nos receptores GABAA (exacerbam o efeito inibitorio)

Glicina: NT inibitório dos neurônios motores

Estricnina: inibe os receptores da glicina e causa rigidez muscular generalizada.

Neurotransmissor

Receptores

Agonistas Antagonistas

Glicina

Oxido nítrico

Os gases são sintetizados quando receptores do tipo NMDA são acionados. Quando sintetizados difunde-se em todas as direções e por isso não estão contidas em

vesículas. a) Ação pré-sináptica: causa facilitação do NT que estimulou a sua sintese (feedback

positivo)b) Endotélio de capilares cerebrais causando vasodilatação

NEUROPEPTÍDEOS

GASTRINAS gastrina, CCK

HORMÔNIOS DA NEURO-HIPÓFISE vasopressina (ADH), ocotocina

INSULINAS

OPIOIDES encefalinas (Enk), beta endorfinas

SECRETINAS secretina, glucagon, VIP

SOMATOSTATINAS

TAQUICININAS sub P, sub K

ENZIMAS

Mecanismo de Hidrólise da Acetilcolina pelas enzimas

colinesterasesAcetilcolina

Acetato + Colina

Colinesterases

Colinesterases

Degradação da Acetilcolina

Interações Intermoleculares• Determinam o grau de afinidade e a especificidade da ligação

fármaco-sítio receptor. Classificam-se em:

• Forças eletrostáticas: 1-7kcal/mol podem ser reforçadas por pontes de hidrogênio acontecem entre ácidos e bases como, por exemplo, no pH fisiológico (aminoácidos básicos e aminoácidos ácidos com seus respectivos fármacos).

• Forças de dispersão: 0,5-1kcal/mol, também chamadas de London ou Van der Walls acontecem entre carbono-carbono e carbono-hidrogênio. Apesar de fracas, formam-se várias aumentando desta forma a energia de interação.

Interações Intermoleculares

• Ligações hidrofóbicas: 1 kcal/mol, ocorrem com freqüência devido a muitos fármacos se encontrarem nesta categoria.

• Ligações de hidrogênio: 1-7 kcal/mol acontecem em átomos eletronegativos: H, N, O. Exemplo é o saquinavir inibindo a protease.

• Ligações covalentes: 77-80kcal/mol difícil de ser rompida devido à alta energia. Exemplo o AAS inibindo a prostaglandina endoperóxido sintase de forma irreversível.

N CCOVALENTE

N O - C -

O + - IÔNICA

N H O = C HIDROGÊNIO

HIDROFÓBICA

H - C - H H - NH VAN DER WAALSFORÇA DA

LIGAÇÃO DECRESCENTE

FFFCMPA

Interações intermoleculares

• As interações envolvidas na ligação fármaco-bioreceptor são principalmente:

Van der Waals Eletrostáticas Hidrogênio Hidrofóbicas.

• Interações hidrofóbicas são geralmente as forças dirigentes das interações, já as ligações hidrogênio e eletrostáticas são responsáveis pela especificidade ao reconhecimento molecular.

Comparativo entre estruturas

MetoprololpKa = 9,7Log P = 1,88

AtenololpKa = 9,6Log P = 0,16

Fármacos Estruturalmente Inespecíficos

Características dos Fármacos estruturalmente inespecíficos

• Sua ação biológica está diretamente relacionada à atividade termodinâmica significando que atuam em doses relativamente elevadas.

• Apesar de apresentarem estruturas químicas muito variadas sem relação entre si, podem provocar reação biológica semelhantes.

• Pequenas variações estruturais não resultam em alterações acentuadas na ação biológica.