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Metabolismo da Glicose
Profa. Maria Noêmia Martins de Lima
Sugestão de leitura complementar: Produção de ATP a Partir da Glicose: Glicólise (Capítulo 22)
Gliconeogênese e Manutenção dos Níveis Sanguíneos de Glicose (Capítulo 31)
In: SMITH, C.; MARKS, A.D.; LIEBERMAN, M. Bioquímica Médica Básica de Marks. 2 ed. Porto Alegre: Artmed, 2007.
Figura 9. Principais rotas do metabolismo da glicose. As rotas de produção de glicose sanguínea são
apresentadas pelas linhas pontilhadas. FA= Ácidos Graxos (Fatty Acid); OAA=oxaloacetato;
TG=triacilgliceróis; PEP=fosfoenolpiruvato; DHAP=diidroxiacetona fosfato.
Fonte: SMITH, C.S.; MARKS, A.D.; LIEBERMAN, M. Bioquímica médica básica de Marks: uma abordagem clínica. 2 ed. Porto Alegre: Artmed, 2007.
Glicólise
• Degradação da glicose.
• Local: citoplasma
• Estado: alimentado
• Hormônio que ativa: insulina
Gliconeogênese
• Síntese de glicose (a partir de compostos não-glicídicos).
• Locais: mitocôndria e citoplasma no fígado (90%) e rins (10%)
• Estado: jejum
• Hormônio que ativa: glucagon
X
Os níveis plasmáticos de glicose vão regular a liberação de insulina ou glugagon pelo pâncreas.
A glicose não pode se difundir diretamente para dentro das células
Transportadores de Glicose
1. Transporte por difusão facilitada (independente de Na+)
2. Sistema de co-transporte (dependente de Na+)
1. Transporte por Difusão Facilitada (independente de Na+)
Mediado por uma família de transportadores de membrana celulares (glucose transporters - GLUTs).
Os GLUTs apresentam especificidade tecidual e funcional.
GLUT2 (em tecidos insensíveis à insulina)
O = out (lado externo) I = in (lado interno)
membrana celular
Fonte: SMITH, C.S.; MARKS, A.D.; LIEBERMAN, M. Bioquímica médica básica de Marks: uma abordagem clínica. 2 ed. Porto Alegre: Artmed, 2007.
GLUT 4 (em tecidos sensíveis à insulina)
Fonte: SMITH, C.S.; MARKS, A.D.; LIEBERMAN, M. Bioquímica médica básica de Marks: uma abordagem clínica. 2 ed. Porto Alegre: Artmed, 2007.
Transportador Distribuição Insulina
GLUT1 Eritrócitos Barreira hematoencefálica Barreira hematorretina Barreira hematoplacentária Barreira hematotesticular
não
GLUT2 Fígado Rim Células -pancreáticas Epitélio intestinal (superfície serosa)
não
GLUT3 Neurônios não
GLUT4 Tecido adiposo Músculo esquelético Músculo cardíaco
sim
GLUT5 Epitélio intestinal Espermatozóides
não
O GLUT2 apresenta características especiais em relação aos demais GLUTs. Quais são elas?
2. Sistema de Co-transporte (dependente de Na+)
Requer energia.
Transporta a glicose contra um gradiente de concentração.
O movimento da glicose está acoplado ao gradiente de concentração de sódio.
Mediando por uma família de transportadores de sódio e glicose (sodium-glucose transporter: SGLTs)
Ocorre em:
células epiteliais do intestino
túbulos renais
plexo coróide
borda em escova
(GLUTs) (SGLTs)
GLUT5
GLUT2
GLUT2
SGLT1
Fonte: SMITH, C.S.; MARKS, A.D.; LIEBERMAN, M. Bioquímica médica básica de Marks: uma abordagem clínica. 2 ed. Porto Alegre: Artmed, 2007.
GLUT2
Transportador Distribuição
SGLT1 Intestino e rim
SGLT2 Rim
Exercício: Um paciente diabético tipo I (insulino-dependente) nega-se a tomar insulina durante a semana de férias. As células de qual tecido podem ser mais afetadas durante este período?
a) Cérebro
b) Fígado
c) Músculo
d) Células sanguíneas vermelhas
e) Pâncreas
Glicólise
Produção anaeróbica de ATP
(sem oxigênio)
Produção aeróbica de ATP (com oxigênio)
Glicólise
A glicólise consiste em 10 reações subsequentes até a
formação de piruvato (produto final da via). Em seguida, o
piruvato pode ser direcionado para o Ciclo de Krebs ou ser convertido em lactato em células que não possuem
mitocôndria (como as hemácias) ou que estejam com
pouca disponibilidade de oxigênio (exercício intenso ou
acidente vascular).
Reações da Glicólise (a conversão de glicose em piruvato ocorre em duas fases)
com consumo de energia
com produção de energia
Por que é importante investir 2 ATPs nas etapas iniciais da glicólise?
A formação de glicose-6-fosfato destina a glicose a ficar dentro da célula, pois a glicose fosforilada
não é capaz de atravessar a membrana plasmática. Entretanto, observe que a glicose-6-fosfato pode
ser utilizada por diferentes rotas metabólicas (veja a Fig. 22.4).
A formação de frutose-1,6-bisfosfato destina a glicose para a via glicolítica
de forma irreversível!
1 Passo: fosforilação da glicose em glicose-6-fosfato
(reação irreversível)
A glicose-6-fosfato não pode ser transportada para fora da célula através da membrana plasmática!
A glicoquinase nas células do pâncreas, em conjunto com o GLUT2, funciona como uma espécie de “sensor” de glicose que regula a liberação de insulina.
Hexoquinase (músculo)
e Glicoquinase
(fígado e pâncreas)
glicose glicose-6-fosfato
6
Regulação da hexoquinase 1 (músculo):
glicose (substrato)
glicose-6-fosfato (produto)
Regulação da glicoquinase (fígado):
glicose (substrato)
não é inibida pela glicose-6-fosfato (produto), mas sim por uma proteína reguladora;
músculo
fígado e
pâncreas
2 Passo: isomerização da glicose-6-fosfato em frutose-6-fosfato
(reação reversível)
glicose-6-fosfato frutose-6-fosfato
6 6
fosfoglicose
isomerase
C6H13O9P C6H13O9P
3 Passo: fosforilação da frutose-6-fosfato em frutose-1,6-bisfosfato
(reação irreversível)
É o mais importante ponto de controle e o passo limitante da velocidade da rota!
A fosfofrutoquinase-1 é controlada alostericamente.
fosfofrutoquinase-1
1
6
6
Controle da Atividade da Fosfofrutoquinase-1
Ativadores:
Frutose-2,6-bisfosfato
ADP
AMP
Fosfato
K+
+
Inibidores:
ATP
NADH
Citrato
Ácidos graxos de cadeia longa
H+
Ca+
-
Essas substâncias vão indicar o estado energético da célula!
Papel da frutose-2,6-bisfosfato na regulação da glicólise e da gliconeogênese
As ações recíprocas da frutose-2,6-bisfosfato sobre a glicólise e a gliconeogênese asseguram que estas vias não estejam completamente ativas ao mesmo tempo.
Estado alimentado:
glucagon
insulina
frutose-2,6-bisfosfato
glicólise no fígado
gliconeogênese no fígado
Estado de jejum:
glucagon
insulina
frutose-2,6-bisfosfato
glicólise no fígado
gliconeogênese no fígado
() = aumento dos níveis ou estímulo da rota metabólica () = diminuição dos níveis ou inibição da rota metabólica
Papel da frutose-2,6-bisfosfato na regulação da glicólise e da gliconeogênese
fosfofrutoquinase-2 (PFK-2)
sintetiza
frutose-2,6-bisfosfato
frutose-2,6-bisfosfatase-2 (FBPase-2)
degrada
frutose-2,6-bisfosfato
4 e 5 Passo: conversão de frutose-1,6-bisfosfato em gliceraldeído-3-fosfato
e/ou diidroxiacetonafosfato em gliceraldeído-3-fosfato (reações reversíveis)
Substrato da
próxima reação.
6 Passo: oxidação de gliceraldeído-3-fosfato em
1,3-bisfosfoglicerato (reação reversível)
7 Passo: conversão de 1,3-bisfosfoglicerato em 3-fosfoglicerato
(reação reversível)
1,3-bisfosfoglicerato
fosfoglicerato-quinase
3-fosfoglicerato
Síntese de 2,3-Bisfosfoglicerato nos Eritrócitos (desvio de reação)
2,3-bisfosfoglicerato
mutase
fosfatase
2
3
1 1,3-bisfosfoglicerato
fosfoglicerato-cinase
3-fosfoglicerato
O 2,3-bisfosfoglicerato influencia a afinidade da hemoglobina pelo oxigênio.
Fonte: CAMPBELL, M.K.; FARRELL, S.O. Biochemistry. 6 ed. Belmont: Thomson Brooks/Cole, 2009.
8 Passo: conversão de 3-fosfoglicerato em 2-fosfoglicerato
(reação reversível)
1
2
3
1
2
3
2-fosfoglicerato 3-fosfoglicerato
fosfoglicerato-mutase
Mg2+
9 Passo: desidratação de 2-fosfoglicerato em fosfoenolpiruvato
(reação reversível)
10 Passo: conversão de fosfoenolpiruvato em piruvato
(reação irreversível)
Modulação da atividade da piruvato quinase no fígado:
frutose-1,6-bisfosfato = atividade ou
AMPc ativa uma enzima que fosforila a piruvato quinase = atividade
neste caso, o fosfoenolpiruvato vai para a gliconeogênese!
Qual é o hormônio que promove o AMPc? Em que situação ele é liberado?
Resumo: Regulação da Glicólise ativação/inibição alostérica e fosforilação/desfosforilação = curto prazo
Reação irreversível 1:
glicose glicose-6-fosfato
Enzima = hexoquinase 1 (músculo)
Ativada por: glicose / Inibida por: glicose-6-fosfato
Reação irreversível 3:
frutose-6-fosfato frutose-1,6-bisfosfato
Enzima = fosfofrutoquinase-1
Ativada por: F-2,6-P e AMP / Inibida por: ATP, citrato
Reação irreversível 10:
fosfoenolpiruvato piruvato
Enzima = piruvato quinase
Ativada por: F-1,6-P / Inibida por: ATP, glucagon e adrenalina
Regulação Hormonal da Glicólise hormonal (síntese protéica) = longo prazo
Estado Alimentado:
Insulina
Glicoquinase
Fosfofrutoquinase-1
Piruvato-quinase
O aumento dos níveis destas
enzimas favorece a glicólise.
Estado de Jejum (ou diabetes):
Glucagon
Glicoquinase
Fosfofrutoquinase-1
Piruvato-quinase
A diminuição dos níveis destas
enzimas favorece a
gliconeogênese.
( ) = indução da síntese da enzima.
A glicólise consiste em 10 reações que convertem a glicose em piruvato. O
piruvato pode ter 2 destinos principais:
1. Glicólise Aeróbica
2. Glicólise Anaeróbica
Obs.: O piruvato pode ter destinos alternativos em
microorganismos (por exemplo, fermentação alcoólica).
1. Glicólise Aeróbica
Estágio 3
fosforilação oxidativa (formação de ATP) na cadeia de transporte de elétrons (cadeia respiratória) já estudado no semestre passado
Estágio 2
Oxidação da Acetil-CoA no Ciclo de Krebs já estudado no semestre passado
Estágio 1
Geração de Acetil-CoA
1. Glicólise Aeróbica
a conversão de piruvato em Acetil-CoA é a reação que liga a Glicólise ao Ciclo de Krebs
Resumo dos 3 Estágios
2. Glicólise Anaeróbica
A razão NADH/NAD+ regula a produção de lactato:
razão = reduz piruvato a lactato (músculo em exercício)
razão = oxida lactato a piruvato (coração e fígado)
Ciclo de Krebs ou Gliconeogênese
Acúmulo de Lactato (os músculos em exercício produzem ácido
lático que é rapidamente convertido a lactato)
Qual é a consequência do acúmulo de íons H+ no músculo? E no sangue?
Glicólise Aeróbica X Anaeróbica
Glicólise
Anaeróbica
(parcial)
Aeróbica
(completa)
ocorre no citossol
produz: 2 piruvato, 2 NADH, 2 ATP
ocorre no citosol
produz: 2 lactato, 2 ATP
ocorre na mitocôndria
conversão de piruvato em Acetil-CoA (produz 1 NADH)
Ciclo de Krebs
(produz: 12 ATP)
Total = 38 ATPs ou 32 ATPs
Lembre-se de que: 1 NADH = 3 ATPs ou 2,5 ATPs 1 FADH2 = 2 ATPs ou 1,5 ATPs
A quebra de 1 molécula de glicose em piruvato gera:
2 piruvato
2 NADH X 3 ou X 2,5 6 / 5
2 ATP 2
A conversão do piruvato em acetil-CoA gera:
1 NADH X 3 ou X 2,5 3 / 2,5
Como temos 2 piruvatos para cada molécula de glicose, temos que multiplicar por 2:
1 NADH X 3 ou X 2,5 3 / 2,5
A oxidação de cada acetil-CoA no Ciclo de Krebs gera:
3 NADH X 3 ou X 2,5 9 / 7,5
1 FADH2 X 2 ou X 1,5 2 / 1,5
1 GTP (ATP) 1
Como temos 2 acetil-CoA para cada molécula de glicose, temos que multiplicar por 2:
3 NADH X 3 ou X 2,5 9 / 7,5
1 FADH2 X 2 ou X 1,5 2 / 1,5
1 GTP (ATP) 1
Total = 38 ou 32 ATPs
Outras Funções da Glicólise: além de produzir ATP, produz precursores para outras
rotas biossintéticas.
Gliconeogênese
O objetivo da gliconeogênese é manter a glicemia!
Quando ocorre:
Jejum prolongado
Exercício físico Diabetes
descompensado
Alimentado
Jejum
Jejum prolongado Quando o estoque de
glicogênio se esgota, a gliconeogênese passa a
ser a única fonte de glicose para a corrente
sanguínea.
Jejum breve
Jejum prolongado
Alimentado
Substratos para a Gliconeogênese
As 3 maiores fontes de carbono para a gliconeogênese em humanos são:
Lactato Aminoácidos (principalmente alanina)
Glicerol
Produzido a partir da glicólise
anaeróbica.
Liberados a partir da degradação de
proteínas que formam o tecido
muscular.
Degradação dos triacilgliceróis do tecido adiposo.
“Quem” diz para o músculo que é necessário degradar as proteínas para liberar aminoácidos para a gliconeogênese é o cortisol, pois os músculos não possuem
receptores para o glucagon!
As setas em negrito indicam as reações que diferem da glicólise.
Os quadros pontilhados indicam os precursores da gliconeogênese.
Ciclo de Cori circulação de lactato e glicose entre os tecidos
periféricos e o fígado
RBC = red blood cell (hemácia)
Observe que na gliconeogênese as reações
apresentam um sentido oposto às reações da
glicólise, exceto pelas 3 reações irreversíveis (1, 3
e 10) que regulam a velocidade da glicólise. Essas reações precisam ser “contornadas” pela
gliconeogênese.
O “contorno” da reação irreversível n. 10 da glicólise ocorre em 2
etapas.
Contorno da Reação 10 da Glicólise: conversão de piruvato em oxaloacetato
conversão de oxaloacetato em fosfoenolpiruvato
Não existe uma enzima que converta o piruvato diretamente
em fosfoenolpiruvato no citoplasma.
O oxaloacetato produzido na mitocôndria deve chegar ao citoplasma onde as outras
enzimas da gliconeogênese estão localizadas.
O oxaloacetato não pode atravessar a membrana
mitocondrial, mas o malato e o aspartato podem!
OAA = oxaloacetato PEP = fosfoenolpiruvato
glicoquinase (fígado)
hexoquinase (músculo)
glicose-6-fosfatase
frutose-1,6-bisfosfatase fosfofrutoquinase-1
fosfoenolpiruvato carboxiquinase
piruvato
carboxilase
piruvato
quinase
Regulação da Gliconeogênese (curto e longo prazo)
A frutose-2,6-bisfosfato impede que a glicólise e a gliconeogênese estejam
ativas ao mesmo tempo.
( ) = enzima induzida (+) = ativação ( - ) = inibição
Resumo: Regulação da Gliconeogênese Reação irreversível 1 (ocorre em duas etapas)
(em oposição à reação 10 da glicólise)
piruvato oxaloacatato fosfoenolpiruvato
Enzima = piruvato-carboxilase
Ativada por: acetil-CoA
Enzima = fosfoenolpiruvato-carboxiquinase
Ativada por: Glucagon, Adrenalina e Cortisol / Inibida por: Insulina
Reação irreversível 8
(em oposição à reação 3 da glicólise)
frutose-1,6-bisfosfato frutose-6-fosfato
Enzima = frutose-1,6-bisfosfatase
Ativada por: jejum / Inibida por: frutose-2,6-bisfosfato e AMP
Reação irreversível 10
(em oposição à reação 1 da glicólise)
glicose-6-fosfato glicose (livre)
Enzima = glicose-6-fosfatase
Ativada por: jejum