ALTERAÇÕES METABÓLICAS NO CÂNCER

Wilza Arantes Ferreira Peres

Profa Associada INJC/UFRJ

Relembrando:

METABOLISMO OXIDATIVO

DOS

CARBOIDRATOS

METABOLISMO OXIDATIVO DOS CARBOIDRATOS

O metabolismo oxidativo da glicose ocorre em três estágios:

1

- Via glicolítica ;

2

- Ciclo de Krebs;

3

– Cadeia transportadora de elétrons acoplada a fosforilação

oxidativa .

PRIMEIRO ESTÁGIO: VIA GLICOLÍTICA OU GLICÓLISE

SALDO: + 2 ATPs ( saldo líquido )

SEGUNDO ESTÁGIO: CICLO DE KREBS (CK), CICLO DO ÁCIDO

TRICARBOXÍLICO (TCA) OU CICLO DO ÁCIDO CÍTRICO

• TCA:

• Energia dessas reações é armazenada

em GT P , NAD H e H FAD 2 .

• NADH e FADH 2 são coenzima s que

armazenam energia e são utilizadas

na fosforilação oxidativ a .

TCA ocorre

na

mitocôndria

TERCEIRO ESTÁGIO: CADEIA RESPIRATÓRIA OU CADEIA

TRANSPORTADORA DE ELÉTRONS (CTE)

• CTE localiza - se na membrana interna

mitocondrial.

• Produto Total: 38 ATPs

ADP+Pi

ATP

H +

Glicólise = 2 ATP

Ciclo de Krebs = 2ATP

Cadeia respiratória = 34 ATP

O consumo elevado de glicose um dos principais fenótipos das

células malignas;

◦ Células tumorais são capazes de captar 10 a 50 vezes mais

glicose em relação às células normais não transformadas .

Modeling the energetic cost of cancer as a result of altered energy metabolism: implications for cachexia. Douglas E.

Friesen1, Vickie E. Baracos1 and Jack A. Tuszynski1,2, 2015

METABOLISMO AERÓBICO X ANAERÓBICO DA GLICOSE

• Metabolismo aeróbico: ≈15 Xs mais ATP (38 ATPs x 2 ATPs )

HISTÓRICO

◦ 1920:

Otto Warburg * observou que tecidos e células tumorais incubada in vitro

produziam grande quantidade de lactato a partir de glicose, mesmo em

condições normais de oxigênio atmosférico .

* fenótipo metabólico do câncer mais reconhecido

Observa - se muitos Tu tem alta taxa de glicólise independente

de seu suprimento de O2 ser apropriado

Drivers of the Warburg phenotype , 2015

Tomografia por emissão de positrons ou PET - SCAN:

Exame de imagem que utiliza uma substância radioativa (18 - Fluordesoxiglicose )

para rastrear células tumorais no organismo;

• Baseia - se na alta captação de glicose pelas células tumorais;

Clinical Applications of PET in Oncology , 2004

Tomografia :

Glicose injetada

foi intensamente mais

captada pelas células

malignas;

Efeito Warburg (1924):

“ glicólise é uma propriedade

universal do câncer, podendo

ser sua principal causa...”

Atualmente existem evidências

unindo 2 teorias:

Câncer é uma doença genética

( causada pelo acúmulo

mutações somáticas)

X

Bioenergética ( desarranjo no

processo energético e de

macronutrientes, favorecendo

crescimento tumoral)

HIPÓTESE DE WARBURG:

( Palavras do prefácio de seu livro sobre metabolismo tumoral, 1926)

“ Enquanto a maioria das células normais morrem se foram mantidas em

glicólise anaeróbica, as células tumorais não somente continuam a

existir, mas são capazes de crescer a uma extensão sem limite, com

energia química proveniente da glicólise.”

HIPÓTESE DE WARBURG:

Warburg atribuia essa alteração metabólica a “ mitonchondrial

respiratory injury ” e considerava isso como fundamental para

transformação maligna, “ the origin of cancer cells ”

( Warburg , 1956)

Porém:

Mutações podem levar a disfunção mitocondrial de enzimas chave no

metabolismo do CK e CTE;

Reprogramação celular: favorece o crescimento tumoral.

( Gaude e Freeza , 2014)

A hipótese foi negligenciada posteriormente:

Alguns tumores não tem defeito na respiração celular...

Enzimas mitocondriais envolvidas no

câncer:

Vermelho: upregulated

Azul: downregulated

Preto: mutado

CS citrate synthase , Aco aconitase , IDH isocitrate

dehydrogenase , IDH* mutant IDH, OGDH

oxoglutarate dehydrogenase , SDH succinate

dehydrogenase , FH fumarate hydratase , ME malic

enzyme , MDH malate dehydrogenase , PDH pyruvate

dehydrogenase

Defects in mitochondrial metabolism and cancer, 2014

CI – CV: complex I – V,

Cyt c cytochrome c,

UQ ubiquinone ,

UQH 2 ubiquinol , ROS reactive

oxygen species ,

CADEIA RESPIRATÓRIA E

ATPsintase

Defects in mitochondrial metabolism and cancer, 2014

DESREGULAÇÃO

ENERGÉTICA

WCFR, 2018

Incluido nos

Hallmarks em

2018

FATOR INDUZIDO POR

HIPÓXIA

( HIF 1 - α )

Câncer: células tem baixos níveis de O2 (hipóxia);

Tumores de rápida proliferação, grandes massas: obstrução/ compressão dos vaso sg

circunvizinhos

Regiões de hipóxia se adaptam a baixa tensão de O2 ativando HIF - 1*( fator induzível por

hipóxia)

* Pode ser ativado em normóxia por mutação em genes supressores tumorais

HIF - 1

Importante regulador do Glicólise – responsável pela

ativação de enzimas glicolíticas

Iyer et al, 1998; Seagroves et al., 2001; HIF - 1 α pathway: role, regulation and intervention for cancer therapy, 2015

RESPOSTAS

CELULARES

MEDIADAS

PELO HIF 1 - α

PIRUVATO

Acetil_Co A

Piruvat o

PD H

K PD

HIF

LACTATO

PDK – Piruvato desidrogenase

quinase

PDH – Piruvato desidrogenase

SUPRESSÃO DO CATABOLISMO DO

PIRUVATO PELO TCA

Vantagem da redução na

respiração mitoncondrial

Reduzir produção de Espécies

Reativas de Oxigênio (EROs)

mitocondrial: Aumento da sobrevivência

da célula maligna

HIF

X

ANGIOGÊNESE

HIF – 1

α regula diretamente genes:

❑ Proliferação de células endoteliais;

❑ Vasodilatação;

❑ Permeabilidade vascular;

Weidemann & Johnson, 2008

HIF

X

TRANSPORTADORES DE

GLICOSE

HIF ativa genes codificadores do:

GLUT 1 e GLUT 3

captação da glicose ;

Diretamente relacionado com grau de malignidade e

poder de invasão celular .

Brahimi - Horn et al., 2007

LACTATO TUMORAL

Gasto de 6

ATPs

Common Responses of Tumors and Wounds to Hypoxia, 2015

Modeling the energetic cost of cancer as a result of altered energy metabolism: implications for cachexia, 2015

Benefícios da glicólise para

célula tumoral:

Lactato:

◦ ↓pH facilitando a motilidade da cels

tumorais;

◦ Acidificação do meio extracelular

facilitando a metástase

RESISTÊNCIA A INSULINA:

Contribuinte para a

carcinogênese

RESISTÊNCIA A INSULINA(RI)

Concentrações suprafisiológicos de

insulina :

efeito mitogênico e proliferativo

Obesidade :

RI e hiperinsulinemia

RESISTÊNCIA A INSULINA(RI)

Hiperinsulinemia :

Inicia transdução de sinal – ativação de vias de

proliferação celular :

Zechini et al., 2004

Fator de Crescimento Insulina

Símile ( IGF - 1) e oncogênese na

obesidade

◦ Estímulo da produção hepática do

IGF - 1

Harvey et al., 2011

HIPERINSULINEMIA:

◦ ↓ Produção Hepática da proteína ligadora da IGF - 1

( IGFBP)*;

◦ Induz Proteólise IGFBP ;

↑ Fração livre

* Principal moduladora de sua ligação ao receptor

HIPERINSULINEMIA:

Estudos em cultura de célula :

IGF - 1

aumenta crescimento de várias linhagens

celulares

Associação entre restrição calórica e Inibição da

carcinogênese :

Relacionada a ↓ [ IGF - 1] ;

Wang & Ye , 2015

As concentrações circulantes de IGF são

influenciadas por fatores genéticos e estilo de

vida, em especial, pela quantidade de alimento

ingerido .

Meyts & Whittaker, 2002

Novosyadlyy et al , 2009

Figura : Ação proliferativa do IGF - 1

GLICOSILAÇÃO X CÂNCER

PRODUTOS FINAIS DE GLICOSILAÇÃO

AVANÇADA (PGA/AGE)

Mecanismos através dos

quais a produção

intracelular de

precursores de PGAs

produz dano

nas células endoteliais e

inflamação

PGA: produto de

glicação avançada

O Papel dos Produtos Finais de Glicosilação Avançada na Nefropatia Diabética

Hallmarks of glycosylation in cancer, 2016

O QUE OS ARTIGOS NOS DIZEM SOBRE GASTO

ENERGÉTICO E METABOLISMO DA GLICOSE

NO CÂNCER ?

DISCUSSÃO DE ARTIGOS

ObesidadeX

RI X Risco de

câncer

TRANSPORTADOR DE GLICOSE:

Glicólise:Expressão da

hexoquinase , fosfofruto

quinase , piuvato

quinase e lactato

desidrogenase ↑

Câncer X

Ingestão

Restrição de CHO na

dieta???

↑ Fígado x Gasto

Energético

GER no Câncer

O metabolismo celular no tumor objetiva prover suporte para 3

necessidades básicas da célula em divisão:

a) Rápida geração de ATP (glicólise aeróbica);

b) Manutenção do balanço REDOX:

ROS causa dano a macromoléculas ( senescência e apoptose ) ;

As células tumorais produzem moléculas AOX, tais como glutationa

reduzida ( GHS) e tiorredoxina , que utilizam NADPH para manter sua

atividade .

c) Aumento da biossíntese de macromoléculas (nucleotídeos e AG);

Regulation of cancer cell metabolism, 2011, Alternative Fuels for Cancer Cells , 2015

GLICÓLISE

X

SÍNTESE DE NUCLEOTÍDEOS

( Biossíntese de macromoléculas )

Atividade

aumentada

no Ca

• Relação ATP/ADP alta:

- Inibição da via glicolítica ;

- Carga energética das células é alta ► consumo de glicose - 6 - fosfato pela via das pentoses é favorecida: ↑ da

produção de nucleotídeos.

Understanding the Warburg Effect: The Metabolic Requirement of Cell Proliferation, 2009

Células tumorais :

Alta especificidade na utilização da

glicose pelo ciclo da pentose ;

Relembrando :

Ciclo da Pentose : via metabólica não

oxidativa, que libera substratos ( Ribose - 5 - P)

para síntese de nucleotídeos .

ESSES NUCLEOTÍDEOS VÃO

SER UTLIZADOS PARA QUE?

Produção de DNA e RNA;

Possibilita às células tumorais

síntese de purinas e pirimidinas de

novo , capacitando - as à rápida

proliferação , mesmo em condição de

hipóxia .

Thong et al., 2009

GLICÓLISE

X

SÍNTESE DE LIPÍDIOS

( Biossíntese de macromoléculas )

• Biossíntese de ácidos graxos ocorre no citosol ;

• Acetil - CoA empregado na síntese de AG é proveniente da oxidação do piruvato , e do

carbono de aminoácidos, na matriz da mitocôndria;

• Maior parte dos carbonos para síntese de AG é derivado da glicose.

• Membrana mitocondrial interna é impermeável a acetil - CoA – sai via transporte indireto

( transformando - se em CITRATO).

Inibição da

Citrato Liase (3)

↓ tumorigênese

Understanding the Warburg Effect: The Metabolic Requirement of Cell Proliferation, 2009

VANTAGENS DA VIA GLICOLÍTCA

PARA O TUMOR

1) Possibilidade de proliferar em hipóxia;

2) Rápida produção de energia - células em alta taxa proliferativa;

3) Evita a produção de ROS pela fosforilação oxidativa ( OXPHOS);

4) Favorece biossíntese de nucleotídeos e lipídios ;

5) Alta atividade glicolítica leva a alta concentração de lactate e íons

H+, facilitando invasão e metástase .

Regulation of cancer cell metabolism, 2011, Alternative Fuels for Cancer Cells , 2015

METABOLISMO DAS

PROTEÍNAS

NO

CÂNCER