FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO E PERIFÉRICO

Profa. Pollyanna Farias

Organização geral e funções do sistema nervoso

O sistema nervoso periférico consiste em todos os neurônios aferentes (sensoriais) que transportam impulsos nervosos para o SNC provenientes dos órgãos finais sensoriais nos tecidos periféricos , e de todos os neurônios eferentes (motores), que transportam impulsos nervosos do SNC para as células efetoras nos tecidos periféricos

O sistema nervoso periférico eferente ainda se subdivide em Sistema Nervoso Autônomo e Somático

As células efetoras inervadas pelo SN somático são células esqueléticas

O SN autônomo inerva 3 tipos de células efetoras: (1) músculo liso, (2) músculo cardíaco, (3) glândulas exócrinas

O SNA contém fibras nervosas que conduzem impulsos do sistema nervoso central aos músculos lisos das vísceras e à musculatura do coração.

O corpo celular do neurônio pré-ganglionar fica localizado dentro do SNC e seu axônio vai até um gânglio, onde o impulso nervoso é transmitido sinapticamente ao neurônio pós-ganglionar.

O corpo celular do neurônio pós-ganglionar fica no interior do gânglio nervoso e seu axônio conduz o estímulo nervoso até o órgão efetuador, que pode ser um músculo liso ou cardíaco.

Organização geral e funções do sistema nervoso

Organização geral do sistema nervoso autônomo

Os neurônios pré-ganglionares do SN simpático têm seus corpos celulares nas regiões torácica e lombar da medula espinhal, denominada divisão toracolombar

Os neurônios pré-ganglionares da divisão parassimpática têm seus corpos celulares no tronco cerebral e região sacra da medula espinhal, denominada divisão craniosacral

A parte cranial do SN parassimpático inerva estruturas da cabeça, pescoço, tórax e abdome (estômago, intestinos, pâncreas).

As fibras parassimpáticas cranianas deixam o SNC nos nervos oculomotor, facial, glossofaríngeo e vago. A divisão sacra do SN parassimpático inerva o restante dos intestinos e as vísceras pélvicas

Uma das principais diferenças entre os nervos simpáticos e parassimpáticos é que as fibras pós-ganglionares dos dois sistemas normalmente secretam diferentes hormônios

O hormônio secretado pelos neurônios pós-ganglionares do sistema nervoso parassimpático é a acetilcolina, razão pela qual esses neurônios são chamados colinérgicos.

Os neurônios pós-ganglionares do sistema nervoso simpático secretam principalmente noradrenalina, razão por que a maioria deles é chamada neurônios adrenérgicos.

Os neurônios pré-ganglionares do SNA são colinérgicas, ou seja agem por liberação de acetilcolina.

Sistema nervoso autônomo: simpático e parassimpático (neurotransmissores)

Os sistemas simpático e parassimpático possuem ações opostas em algumas situações. Por exemplo, controle da freqüência cardíaca, músculo liso gastrointestinal, mas não em outros (como glândulas salivares, músculo ciliar).

A atividade simpática tende a predominar no estresse - resposta de luta ou fuga -enquanto a atividade parassimpática predomina durante a saciedade e o repouso.

Entretanto, ambos os sistemas funcionam continuamente, quando o corpo não está em nenhum extremo.

O Simpático tem ação essencialmente vasoconstritora, mediante a libertação do neurotransmissor noradrenalina pelos seus botões terminais.

Já o parassimpático estimula principalmente atividades relaxantes, como as reduções do ritmo cardíaco e da pressão arterial.

O Parassimpático tem ação vasodilatadora mediante a libertação de acetilcolina.

Sistema nervoso autônomo: simpático e parassimpático (neurotransmissores)

Neurotransmissão do SNA e Periférico

Vasos sangüíneos: A maior parte da musculatura lisa vascular é inervada

unicamente pelo SN simpático (noradrenérgico) mas existem exceções.

Alguns vasos sangüíneos da face, língua e vias urogenitais (especialmente o pênis) são inervados por neurônios parassimpáticos (colinérgicos) bem como simpáticos (noradrenérgicos)

A inervação parassimpática dos vasos sangüíneos tem apenas importância regional, p.ex., nas glândulas salivares, a atividade parassimpática causa vasodilatação que dá suporte à salivação

O controle primário da resistência periférica total ocorre através dos nervos simpáticos. O diâmetro dos vasos sangüíneos é controlado pela atividade tônica dos neurônios noradrenérgicos

Inervação de alguns órgãos pelos sistema nervoso simpático e parassimpático

Coração: O coração é inervado tanto pelos neurônios simpáticos

quanto pelos parassimpáticos. Todavia, sua distribuição no coração é diferente.

As fibras noradrenérgicas pós-ganglionares inervam os tecidos miocárdico dos átrios e dos ventrículos e o nodo sinoatrial (SA). A ativação do fluxo simpático para o coração resulta em freqüência cardíaca, força de contração e condutividade do tecido de condução atrioventricular

As fibras colinérgicas pós-ganglionares do SN parassimpático terminam no nodo AS, nos átrios e no tecido de condução AV. As fibras colinérgicas não inervam o músculo ventricular em qualquer grau significativo.

A ativação do fluxo parassimpático para o coração resulta em freqüência cardíaca e no prolongamento do tempo de condução AV. Existe uma diminuição na força contrátil dos átrios, porém pouco efeito sobre a força contrátil ventricular

Inervação de alguns órgãos pelos sistema nervoso simpático e parassimpático

Medula supra-renal: As células da medula supra-renal chamadas células

cromafins, são homólogas aos neurônios pós-ganglionares simpáticos. A medula adrenal pode ser considerada um gânglio simpático modificado

A medula adrenal secreta noradrenalina e adrenalina A ativação geral do sistema simpático durante o

estresse e medo p.ex. é acompanhada do aumento dos hormônios medulares da adrenal

Inervação de alguns órgãos pelos sistema nervoso simpático e parassimpático

Ach

Adrenalina

Noradrenalina

Feniletanolamina N-metiltransferase

Adrenalina Noradrenalina

vago

Estimula a salivação

Acetilcolina

Acetilcolina:

É um efetor da contração muscular na junção neuromuscular

Neurotransmissor das junções pré-galglionares do SNA

Atua por meio de 2 tipos de receptores: nicotínicos e muscarínicos

transportador

de colina

Fibra colinérgica

acetilcolinesterase

Acetilcolina: receptores

1- Receptores nicotínicos: São assim chamados porque são ativados pela nicotina É um receptor ionotrópico excitatório, funcionando

como canal iônico de Na+ e K+ Possui dois subtipos: Nm e Nn Localização: está presente na placa motora, gânglios

autônomos (medeiam a transmissão sináptica excitatória rápida), medula adrenal e SNC (.

Acetilcolina: receptores

2- Receptores muscarínicos:

São assim chamados porque são ativados pela muscarina (um alcalóide isolado do cogumelo Amanita muscaria

Todos são receptores metabotrópicos ligados a uma proteína G; possui cinco subtipos: excitatórios-M1, M3 e M5 (Gs) e inibitórios-M2 e M4 (Gi)

Localização: estão presentes no SNC e mucosa gástrica (M1), coração (M2) e glândulas e músculo liso (M3)

Acetilcolina: receptores

Funções:

Atuam como mediadores dos efeitos da Ach nas sinapses parassimpáticas pós-ganglionares no coração, na musculatura lisa e nas glândulas

São encontrados nas células endoteliais vasculares que não apresentam inervação colinérgica

Apresentam ampla distribuição no SNC, desde os gânglios da base até o neocórtex

M1 Cérebro, gânglios autônomos e músculo liso

(intestinos)

M2 Coração e cérebro

M3 Músculo liso, glândulas exócrinas, cérebro, células endoteliais

M4 e M5 SNC

Receptores muscarínicos: ações moleculares

Receptores M1 e M3:

Sua ativação pela Ach e colinomiméticos leva à liberação de cálcio intracelular mediada pela inosina trifosfato (IP3), liberação de diacilglicerol (que pode ativar uma proteína quinase C), e estimulação da adenilato ciclase

Esses receptores são responsáveis pela ativação das respostas cálcio-dependentes, como a secreção glandular e a contração do músculo liso

Ativação da adenilato ciclase gera AMPc a atividade dos canais de Ca2+ Ativação da Fosfolipase C gera IP3 e DAG de Ca2+ intracelular pela ação do IP3

M1 e M3

Receptores muscarínicos: ações moleculares

Receptores M2 (localizados no coração):

Sua ativação pela Ach e colinomiméticos inibe a adenilato ciclase e promove a abertura de canais de K+. A abertura de canais de K+ hiperpolariza o potencial de membrana e diminui a excitabilidade das células nos nodas sino atrial (AS) e atrioventricular (AV) no coração.

A inibição de adenilato ciclase diminui os níveis celulares de AMPc e conseqüentemente reduz a atividade dos canais de Ca2+

Inibição da adenilato ciclase AMPc a atividade dos canais de Ca2+

M2

Abertura de canais de K+ hiperpolarização da célula

M1: São os receptores muscarínicos “neurais” Produzem excitação lenta dos gânglios. São encontrados principalmente nos neurônios do sistema nervoso central e periférico e nas células parietais gástricas.

M2: Receptores muscarínicos “cardíacos” Localizam-se no coração e nas terminações pré-sinápticas em neurônios centrais Promovem redução da freqüência cardíaca e força de contração (principalmente dos átrios).

M3: Receptores muscarínicos “glandulares/musculares lisos”

Excitatórios: estimulam as secreções glandulares (salivares, brônquicas e sudoríparas) e contração dos músculos lisos viscerais. Também atuam como mediadores no relaxamento vascular promovendo a liberação de óxido nítrico (NO) pelas células endoteliais, que é vasodilatador

Receptores muscarínicos: efeitos celulares

Órgãos

Ações

Olhos: Íris (músculo liso da pupila) Músculo ciliar Glândulas salivares e lacrimais e sudoríparas Brônquios Coração Endotélio vascular Estômago e intestinos Bexiga

Mediação do receptor muscarínico: Contração (miose) Contração Aumento das secreções Contração e aumento das secreções Redução da frequência cardíaca e da força de contração cardíacas Liberação de óxido nítrico e vasodilatação Aumento do paristaltismo e das secreções gástricas Contração da musculatura lisa da bexiga e relaxamento dos esfícteres

Musculatura esquelética Supra-renais Gânglios simpáticos periféricos

Mediação do receptor nicotínico: Contração Liberação de adrenalina e noradrenalina Ativação do sistema simpático com liberação de noradrenalina

Ações muscarínicas e nicotínicas da acetilcolina nos órgãos periféricos:

Fármacos que afetam a transmissão colinérgica

1- Substâncias que afetam os receptores muscarínicos:

Antagonistas muscarínicos (atropina, hioscina e ipratrópio) Agonistas muscarínicos (betanecol e pilocarpina)

2- Substâncias que intensificam a transmissão colinérgica:

Anticolinesterásicos (fisostigmina, edrofônio e pirostigmina) 3- Substâncias que bloqueiam a transmissão neuromuscular:

Bloqueadores não-despolarizantes (pancurônio, atracúrio e vecurônio)

Bloqueadores despolarizantes (suxametônio)

Colinomiméticos: agonistas muscarínicos

São também chamados de parassimpaticomiméticos, porque seus efeitos se assemelham à estimulação parassimpática.

São agonistas dos receptores muscarínicos. Atuam nos receptores muscarínicos, ativando-os e promovendo os mesmos efeitos provocados pela acetilcolina

Ex: metacolina, carbacol e betanecol (derivados de Ach), pilocarpina e acetilcolina.

Efeitos Fisiológicos: Efeitos cardiovasculares:

Reduzem a freqüência cardíaca e reduzem a velocidade de condução átrio ventrículo (AV). Além disso, podem reduzir o débito cardíaco (porque diminuem a força de contração dos átrios)

Produzem vasodilatação generalizada mediada pelo óxido nítrico (NO), contribuindo para pressão arterial

NO

Célula endotelial M3

Acetilcolina

(+)

L-arginina

NO-sintetase

Citrulina + NO

NO

Mecanismo de vasodilatação induzido pela acetilcolina:

Colinomiméticos: agonistas muscarínicos Musculatura lisa:

Promove contração Trato respiratório: Produzem broncoconstrição e aumento da secreção de

muco através do trato respiratório (devem ser usados com precaução em indivíduos com asma ou outra doença que obstrua os pulmões)

Trato gastrintestinal : Aumentam o peristaltismo (podendo causar dor e

cólicas) e as secreções Bexiga : Contração da bexiga e relaxam o esfíncter interno da

bexiga, promovendo a mictúria Glândulas:

Promove estimulação das glândulas exócrinas (sudorese, lacrimejamento, salivação e secreção brônquica)

Colinomiméticos: agonistas muscarínicos Efeitos oculares:

Aumentam a secreção da glândula lacrimal Contração do músculo constritor da pupila (miose).

regulação da pressão intra-ocular. Contração do músculo ciliar - acomodação do olho para visão de perto

Obs: Altas doses (tóxicas) podem produzir excessiva salivação, diarréia, cólicas intestinais e incontinência urinária.

Usos Clínicos:

Pilocarpina: Usada para produzir miose e aliviar a pressão ocular; Composto estável cuja duração de ação é cerca de um dia; Efeitos adversos: diminuição da visão noturna e dificuldade

de focar objetos à distância

Betanecol (Liberan® ) Tratamento da distensão abdominal pós-operatória (

motilidade gastrintestinal), retenção urinária e retenção gástrica;

Pode ser administrado por via oral ou subcutânea Contra-indicações: paciente com obstrução mecânica das

vias urinárias ou TGI (a contração dos músculos lisos pode ser prejudicial), asma brônquica, úlcera péptica, coronariopatia, hipermotilidade ou doença inflamatória intestinal, hipotensão ou acentuada bradicardia)

Precauções: a pilocarpina deve ser usada com cautela em idosos pois mesmo a aplicação tópica no olho pode ganhar a circulação e provocar excitação no SNC (ela atravessa a barreira hematoencefálica)

Acetilcolina

Rapidamente hidrolizada pela aceticolinesterase e, portanto apresenta uma ação extremamente curta.

Devido a sua limitada absorção, curta duração da ação e falta de especificidade aos receptores colinérgicos, apresenta uma limitada aplicação clínica.

Pode ser utilizada em cirurgia de catarata, onde irá produzir miose

Pode ser utilizada na angiografia coronariana como vasodilatador

Antagonistas muscarínicos

São também chamados de parassimpaticolíticos, porque bloqueiam seletivamente os efeitos da estimulação parassimpática.

São antagonistas dos receptores muscarínicos. Ligam-se aos receptores muscarínicos (tem afinidade), mas não os ativam, impedindo assim, a ação da acetilcolina

Alguns são alcalóides obtidos de plantas (atropina e hioscina) e outros são sintéticos (ipratrópio e piperazina)

Efeitos Fisiológicos:

Efeitos cardiovasculares:

Provocam taquicardia, devido ao bloqueio dos receptores muscarínicos cardíacos (M2), assim inibe o tônus parassimpático existente.

Antagonistas muscarínicos

Inibição das secreções: • As glândulas salivares, lacrimais, brônquicas e

sudoríparas são inibidas por doses muito baixas de atropina. A secreção gástrica sofre ligeira redução;

• A depuração mucociliar nos brônquios é inibida.

Efeitos oculares • A pupila é dilatada (midríase) e passa a não responder à

luz. O relaxamento do músculo ciliar provoca paralisia da acomodação, e assim a visão de perto fica prejudicada.

Trato gastrintestinal • A motilidade gastrintestinal é inibida

Músculo liso • Relaxam a musculatura lisa das vias brônquicas, biliares e

urinárias

Antagonistas muscarínicos: usos clínicos

Atropina – antagonista não-seletivo

• Utilizada como adjuvante em anestesia (redução das secreções e broncodilatação), no tratamento da bradicardia sinusal (após infarto do miocárdio); utilizada para induzir o cronotropismo positivo em reanimação cardiopulmonar e como antiespamódico;

• Efeitos adversos: ressecamento da boca, retenção urinária e visão embaçada.

Atropa belladonna

retenção urinária, pele seca e quente, agitação e fadiga

boca seca e sudorese diminuída

freqüência cardíaca, boca muito seca e sede

visão turva, taquicardia palpitações

pulso rápido e fraco, ataxia, alucinações, delírios e coma

10 mg

5 mg

2 mg

1 mg

0,5 mg

do

se d

e at

rop

ina

Antagonistas muscarínicos: usos clínicos

Hioscina ou Escopolamina (Buscopan®)-antagonista não-seletivo

• Utilizado para tratamento de cinetose (tonturas, náuseas e vômitos) e como antiespamódico;

• Efeitos adversos: ressecamento da boca, retenção urinária e visão embaçada.

Datura stramonium

Antagonistas muscarínicos: usos clínicos

Propantelina; oxibutinina (Incontinol®, Retemic® , diciclomina (Bentyl ®) e tolterodina (Detrusitol ®)- antagonistas não-seletivos

• São drogas de escolha para a incontinência urinária • Utilizados para tratamento de incontinência urinária,

síndrome da bexiga desinibida, espasmo vesical, enurese e incontinência de urgência

• A tolterodina tolterodina (Detrusitol ®), é não-seletiva mas apresenta uma preferência funcional para bloqueio dos receptores muscarínicos da bexiga, com menos efeitos colaterais que os demais.

Antagonistas muscarínicos: usos clínicos

Ipratrópio (Atrovent®) – antagonista não-seletivo

• Utilizado no tratamento da asma e bronquite (inalação) • Promovem brocodilatação ao inibirem os receptores

muscarínicos M3, que são ativados pela acetilcolina. • Inibe o aumento da produção de muco • Não exerce nenhum efeito sobre a fase inflamatória tardia

da asma, utilizado em crises agudas • Farmacocinética: Administrados por inalação, na forma de

aerossol • Não é bem absorvido na circulação sistêmica e, portanto,

não exerce efeitos adversos sistêmicos; • O efeito máximo é observado em 30 min ou mais e tem

duração de 3-5 h;

luz brônquica estreitada

contração muscular

inflamação e espessamento da membrana basal

descamação das células epiteliais

produção de muco espesso

vias aéreas desobstruídas

tônus muscular normal

membrana basal normal

paredes das vias aéreas intactas

ASMÁTICO NORMAL

Antagonistas muscarínicos: usos clínicos

Usos no parkinsonismo: atropina, benztropina, triexfenidil (Artane®) e biperideno ( akineton®)

• Os antagonistas muscarínicos podem ser usados no tratamento do parkinson , pois nessa patologia ocorre um aparente excesso de atividade colinérgica no estriado (área do SNC) dos pacientes.

• Embora a terapia básica do parkinson consiste em repor a deficiência dopaminérgica, mais do que bloquear o excesso colinégico, os antimuscarínicos são algumas vezes utilizados para casos leves ou em associação com outroa agentes (levodopa) em casos graves

• O uso é indicado para bloqueio muscarínico central, mas devido ao bloqueio periférico, podem ocorrer sintomas anticolinérgicos periféricos como boca seca, constipação etc)

Pessoas com parkinson possuem um desequilíbrio nesses neurotransmissores:

Dopamina inibitória no

encéfalo Acetilcolina excitatória

Normalmente a dopamina é moduladora

da acetilcolina nesses núcleos cerebrais.

A redução de DA aumenta a atividade colinérgica nessas regiões