Autor: Roberta Casanovas Tavares Bello DOADOR RENAL VIVO ... · DOADOR RENAL VIVO: Avaliação da função renal e identificação de fatores de risco cardiovascular em um período

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Autor: Roberta Casanovas Tavares Bello

DOADOR RENAL VIVO: Avaliação da função renal e identificação de fatores de risco

cardiovascular em um período de doação superior a cinco anos

Dissertação submetida ao curso de pós-

graduação em Ciências Médicas da

Universidade de Brasília – Unb como parte dos

requisitos necessários para obtenção do grau

de mestre.

ORIENTADOR: Professor Doutor Joel Paulo Russomano Veiga

Brasília-DF

-2008-

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Roberta Casanovas Tavares Bello

DOADOR RENAL VIVO: Avaliação da função renal e identificação de fatores de risco

cardiovascular em um período de doação superior a cinco anos

Aprovada em ___/___/___

BANCA EXAMINADORA

Professor Dr. Joel Paulo Russomano Veiga

Presidente da banca

Professor Dr. Maurício Gomes Pereira

1º Examinador

Professor Dr. Luís Fernando Junqueira júnior

2º Examinador

Professor Dr. Daniel França Vasconcelos

Suplente

Brasília-DF

-2008-

3

Dedico este estudo:

Ao meu marido

Aos meus pais

Ao meu filho

4

AGRADECIMENTOS

Foram muitos que me ajudaram a concluir este estudo.

Meus sinceros agradecimentos...

...Ao Professor Dr. Joel Paulo Russomano Veiga por aceitar a orientação desta tese e

conduzir com muita sabedoria e paciência, além do incentivo permanente.

...Ao Dr. Vilber Bello pelo auxílio na localização dos pacientes para a pesquisa e pela

presença, incentivo e apoio constante em todos os momentos.

...A Professora Dra. Tânia Rosa Torres, pelo seu apoio incondicional enquanto diretora do

Hospital Universitário.

...A Professora Glaucia, Chefe do laboratório de análises clínicas do Hospital Universitário

de Brasília, pelo pronto atendimento e prioridade nos exames laboratoriais desta tese.

...A equipe do laboratório de análises clínicas do Hospital Universitário de Brasília:

Glaucia, Robério, Ana Beatriz, Leo, Carla pela disposição e empenho na análise dos

materiais biológicos.

...A equipe de enfermagem e secretárias do setor de hemodiálise do Hospital Universitário

de Brasília pelo apoio e paciência nos dias tumultuados da coleta de dados.

5

“A vida é combate,

Que os fracos abate,

Que os fortes, os bravos

Só pode exaltar”

Gonçalves Dias

6

RESUMO

Introdução: Dentre as terapias renais substitutivas, o transplante renal é a melhor opção terapêutica para o paciente com insuficiência renal terminal, tanto do ponto de vista médico como do ponto de vista social e até mesmo econômico. Os transplantes renais com doadores vivos relacionados são os que fornecem melhores resultados. Atualmente a maior preocupação tem sido dirigida para as possíveis repercussões a longo prazo, tanto na sobrevida como na morbidade relacionada à nefrectomia unilateral realizada nos doadores de rim. A maioria dos estudos evidencia alterações renais incipientes após cerca de vinte anos de doação, no entanto em doadores renais não somente a redução ou perda da função renal deve ser considerada como mau desfecho. Alterações importantes vêm sendo descritas como: Hipertensão arterial, microalbuminúria ou proteinúria, obesidade e aumento do risco cardiovascular. Devido a todos os achados controversos e outros ainda não completamente esclarecidos, é que a avaliação de doadores renais, principalmente após longo período de doação se constitui em um assunto relativamente novo, polêmico e de grande interesse para a medicina atual. Materiais e Métodos: Avaliou-se 77 doadores renais com período de doação igual ou superior a cinco anos, sendo realizado exame físico e laboratorial, com objetivo de estudar função renal e risco cardiovascular desta população de indivíduos. Resultados: Observou-se aumento significativo da creatinina e redução de sua depuração nos doadores renais e o mesmo foi verificado quando o Ritmo de Filtração Glomerular (RFG) foi estimado pela cistatina C. Nenhum dos indivíduos avaliados apresentou RFG menor que 60 ml/min/m2. Dentre os métodos empregados para avaliação da função renal o MDRD (baseado na creatinina) e a fórmula de Rule (baseada na cistatina) foram os que mais identificaram doadores renais com insuficiência renal nos estágios 2 e 3. A incidência de hipertensão arterial foi de 25,97%, estando associada ao aumento do índice de massa corporal, idade, ácido úrico, microalbuminúria, níveis séricos de triglicérides, e das relações do colesterol total/HDL e triglicerídeos/HDL. Encontrou-se uma freqüência de 24,77% de síndrome metabólica neste grupo de indivíduos, o que confere um aumento do risco cardiovascular. O ácido úrico mostrou associação positiva com o grupo de doadores renais portadores de síndrome metabólica. Conclusão: Estas alterações foram observadas em uma pequena amostra de doadores renais de um único centro transplantador brasileiro, e que apesar de incipientes devem ser encaradas como um alerta não só para função renal remanescente, mas para o estado geral de saúde dos doadores renais vivos.

7

ABSTRACT

Introduction: Among the options for the treatment of Chronic Renal Failure, kidney transplantation is the best option. Kidney transplantations with live related donors offer the Best results. Concerns about the repercussions, on a long period basis, on survival and morbidity related to unilateral nephrectomy have been risen. Observations over twenty year period have shown minor alterations of kidney function. However, in kidney donors not only loss of renal function should be considered as a bad result. Other important alterations have been described as arterial hypertension microalbumunuria or proteinuria, obesity and an increment of cardiovascular risk. Controversial data has been described, not completely understood, showing the need to do a more careful observation on a long time. Material and Methods: So we evaluated 77 kidney donors with Five years or more after nephrectomy, with physical examination, laboratory evaluation, to determine the kidney function status and cardiovascular risk of this population. Results: We observed a significant increase of creatinine and reduction of its clearence in this group, consistent with the results obtained by cystatin c estimation. None of these individuals have glomerular filtration rate less than 60 ml/min/1,73m2. Among the methods used for evaluate the kidney function, MDRD (based in creatinine) and Rule formula (based on cystatin c) were most effective in detecting kidney donors with Chronic Renal Failure level 2 and 3. Arterial hypertension incidence was 25,97%, associated to the increase of body mass index, age, uric acid, microalbuminuria, triglycerides, total cholesterol/HDL cholesterol ratio, and triglycerides/ HDL ratio. We observed 24,77% of metabolic syndrome in this group of individuals, showing an increase of cardiovascular risk. Uric acid showed a positive association with kidney donors with metabolic syndrome. Conclusions: These alterations were observed in a little sample of kidney donors from a single centre, and despite of minor degree, should be faced as an alert to the good care of live kidney donors.

8

SUMÁRIO p.

1. INTRODUÇÃO.............................................................................................................16

1.1 FUNÇÃO RENAL APÓS DOAÇÃO DE RIM..............................................................17

1.2 MEDIDAS DO RITMO DE FILTRAÇÃO GLOMERULAR (RFG)............................18

1.3DOAÇÃO RENAL, HIPERTENSÃO ARTERIAL SISTÊMICA, PROTEINÚRIA,

OBESIDADE, DISLIPIDEMIA E RISCO CARDIOVASCULAR.....................................23

2. OBJETIVOS..................................................................................................................26

3. MATERIAIS E MÉTODOS...........................................................................................26

3.1 INDIVÍDUOS ESTUDADOS........................................................................................26

3.2 EXAME FÍSICO.............................................................................................................27

3.3 AVALIAÇÃO LABORATORIAL.................................................................................27

3.3.1 Hemograma................................................................................................................28

3.3.2 Bioquímica Plasmática...............................................................................................28

3.3.3 Microalbuminúria......................................................................................................28

3.4 MEDIDAS DO RITMO DE FILTRAÇÃO GLOMERULAR.......................................29

3.4.1 Fórmula de Cockroft Gault (CG).............................................................................29

3.4.2 Fórmula do “Modification of Diet on Renal Disease” (MDRD) ...........................29

3.4.3 Depuração ou Clearence de Creatinina na urina de 24 horas (ClCr) ..................29

3.4.4 Fórmulas baseadas na dosagem da Cistatina C (Cys C)........................................29

4. ANÁLISE ESTATÍSTICA DOS DADOS.........................................................................30

5. RESULTADOS..............................................................................................................30

5.1 COMPARAÇÃO ENTRE DOADORES RENAIS E INDIVÍDUOS SAUDÁVEIS

COM OS DOIS RINS NATIVOS.........................................................................................30

5.2 COMPARAÇÃO ENTRE DOADORES RENAIS SEGUNDO O GÊNERO...............34

5.3 HIPERTENSÃO ARTERIAL E DOAÇÃO RENAL.....................................................37

5.4 DOAÇÃO RENAL E SÍNDROME METABÓLICA.....................................................44

5.5 PREVALÊNCIA DE INSUFICIÊNCIA RENAL NOS DOADORES RENAIS...........47

5.6 COMPARAÇÃO ENTRE OS DIFERENTES MÉTODOS EMPREGADOS PARA

AVALIAR A FUNÇÃO RENAL DO GRUPO CONTROLE.............................................54

9

5.7 COMPARAÇÃO ENTRE OS DIFERENTES MÉTODOS EMPREGADOS PARA

AVALIAR FUNÇÃO RENAL NOS DOADORES RENAIS..............................................60

5.8 AVALIAÇÃO DOS DOADORES RENAIS COM RITMO DE FILTRAÇÃO

GLOMERULAR MENOR QUE 60 ML/MIN/1,73M2........................................................62

6. DISCUSSÃO..................................................................................................................63

6.1 AVALIAÇÃO DA FUNÇÃO RENAL..........................................................................63

6.2 INSUFICIÊNCIA RENAL NOS DOADORES..............................................................69

6.3 DOAÇÃO RENAL E GÊNERO.....................................................................................70

6.4 MICROALBUMINÚRIA..............................................................................................71

6.5 HIPERTENSÃO ARTERIAL E DOAÇÃO RENAL.....................................................72

6.6 SÍNDROME METABÓLICA E RISCO CARDIOVASCULAR...................................74

7. LIMITAÇÕES DO ESTUDO......................................................................................79

8. CONCLUSÕES.............................................................................................................79

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS..............................................................................83

APÊNDICE..........................................................................................................................93

10

LISTA DE FIGURAS

FIGURA 1- Comparação entre os valores plasmáticos de creatinina e cistatina C entre

indivíduos saudáveis com dois rins nativos e doadores renais.............................................32

FIGURA 2- Comparação entre os valores da depuração de creatinina endógena, valores

estimados da depuração de creatinina pela fórmula de Cockroft-Gault, e valores estimados

da Taxa de Filtração Glomerular pela fórmula MDRD simplificada em indivíduos doadores

renais do gênero masculino e do gênero feminino................................................................32

FIGURA 3- Comparação entre os valores estimados da Taxa de Filtração Glomerular pelas

fórmulas de Rule e Hoek, baseadas na cistatina C indivíduos saudáveis com os dois rins

nativos e doadores renais......................................................................................................33

FIGURA 4- Comparação entre os valores dos índices do colesterol total sobre a fração do

colesterol de alta densidade e triglicerídeos sobre a fração do colesterol de alta densidade

indivíduos saudáveis com os dois rins nativos e doadores renais.........................................33

FIGURA 5- Comparação entre os valores plasmáticos de creatinina e cistatina C indivíduos

doadores do gênero masculino e do gênero feminino...........................................................36

FIGURA 6- Comparação entre os valores estimados da Taxa de Filtração Glomerular pela

fórmula de Rule nos indivíduos doadores do gênero masculino e do gênero

feminino................................................................................................................................36


colesterol de alta densidade e dos triglicerídeos sobre a fração do colesterol de alta

densidade indivíduos doadores do gênero masculino e do gênero feminino........................37

FIGURA 8- Comparação da idade entre indivíduos doadores sem hipertensão arterial......41

FIGURA 9- Comparação entre os valores do índice de massa corporal entre indivíduos

doadores sem hipertensão arterial e com hipertensão arterial...............................................40

FIGURA 10- Comparação entre os valores do ácido úrico nos indivíduos doadores sem

hipertensão arterial e com hipertensão arterial......................................................................41

FIGURA 11- Comparação entre os valores da glicemia de jejum em indivíduos doadores

sem hipertensão arterial e com hipertensão arterial..............................................................41

FIGURA 12- Comparação entre indivíduos os valores dos triglicerídeos sanguíneos em

doadores sem hipertensão arterial e com hipertensão arterial...............................................42

11

FIGURA 13- Comparação entre os valores da microalbuminúria em indivíduos doadores

sem hipertensão arterial e com hipertensão arterial..............................................................42


colesterol de alta densidade e dos triglicerídeos sobre a fração do colesterol de alta

densidade nos indivíduos doadores sem hipertensão arterial e com hipertensão arterial.....43

FIGURA 15- Comparação entre os valores da TFG estimada pela equação de Rule baseada

na cistatina C em indivíduos doadores sem hipertensão arterial e com hipertensão

arterial...................................................................................................................................43

FIGURA 16- Comparação entre os valores do ácido úrico em indivíduos doadores com e

sem síndrome metabólica......................................................................................................46

FIGURA 17- Comparação entre os valores da TFG estimada pela equação de Rule baseada

na cistatina C em indivíduos doadores com e sem síndrome metabólica.............................46

FIGURA 18- TFG estimada pela Depuração de creatinina e pelas fórmulas baseadas na

creatinina e cistatina C em indivíduos sadios com os dois rins nativos................................47

FIGURA 19- Concordância entre os valores da depuração de creatinina e de seus valores

estimados por meio da fórmula Cockroft–Gault, em indivíduos sadios com os dois rins

nativos...................................................................................................................................48

FIGURA 20- Concordância entre os valores da depuração de creatinina e da TFG estimada

por meio da fórmula MDRD em indivíduos sadios com os dois rins nativos.......................48


por meio da fórmula de Rule em indivíduos sadios com os dois rins nativos......................49


por meio da fórmula de Hoek em indivíduos sadios com os dois rins nativos.....................49

FIGURA 23- Concordância entre os valores da depuração da creatinina estimados por meio

da fórmula Cockroft-Gault e da TFG estimada por meio da fórmula do MDRD em

indivíduos sadios com os dois rins nativos...........................................................................50


da fórmula Cockroft-Gault e da TFG estimada por meio da fórmula de Rule em indivíduos

sadios com os dois rins nativos ............................................................................................50

12

FIGURA 25- Concordância entre os valores estimados da depuração de creatinina por meio

da fórmula Cockroft-Gault e os valores da TFG estimados pela fórmula de Hoek em

indivíduos sadios com os dois rins nativos...........................................................................51

FIGURA 26- Concordância entre os valores da TFG estimados pela fórmula do MDRD e

pela fórmula de Rule em indivíduos sadios com os dois rins nativos...................................51

FIGURA 27- Concordância entre os valores da TFG estimados pela fórmula de MDRD e

pela fórmula de Hoek em indivíduos sadios com os dois rins nativos..................................52

FIGURA 28- Concordância entre os valores estimados da TFG por meio das fórmulas de

Rule e Hoek em indivíduos sadios com os dois rins nativos................................................52

FIGURA 29- Estimativas da TFG em 77 doadores renais com emprego da medida da

depuração da creatinina endógena e das fórmulas baseadas na creatinina sérica e

cistatina.................................................................................................................................54

FIGURA 30- Concordância entre os valores da depuração de creatinina endógena e dos

seus valores estimados por meio da fórmula de Cockroft-Gault em doadores renais...........55


valores estimados da TFG por meio da fórmula MDRD em doadores renais......................55


valores estimados da TFG por meio da fórmula de Rule em doadores renais......................56


valores estimados da TFG por meio da fórmula de Hoek em doadores renais.....................56

FIGURA 34- Concordância entre os valores da depuração de creatinina estimados pela

fórmula Cockroft-Gault e os valores da TFG estimada pela fórmula MDRD em doadores

renais.....................................................................................................................................57


fórmula de Cockcroft-Gault e os valores da TFG estimados pela fórmula de Rule em

doadores renais......................................................................................................................57

FIGURA 36- Concordância entre os valores estimados da depuração de cretinina por meio


doadores renais......................................................................................................................58

FIGURA 37- Concordância entre os valores da TFG estimada pelas fórmulas do MDRD e

pela fórmula de Rule em doadores renais............................................................................58

13


pela fórmula de Hoek em doadores renais............................................................................59

FIGURA 39- Concordância entre os valores da TFG estimada pelas fórmulas de Rule e pela

fórmula de Hoek em doadores renais....................................................................................59

FIGURA 40- Concordância entre os diferentes métodos de aferição da TFG em 77

doadores renais, de acordo com a taxa de filtração glomerular em ml/min/1,73 m2............62

14

LISTA DE TABELAS

TABELA 1- Comparação entre as medianas dos índices analisados nos pacientes doadores

renais e nos indivíduos do grupo controle.............................................................................31

TABELA 2- Índices analisados nos doadores renais. Comparação entre os gêneros...........35

TABELA 3- Características dos doadores renais hipertensos e não hipertensos..................39

TABELA 4- Características dos doadores renais com e sem síndrome metabólica.............45

TABELA 5- Análise baseada no teste de Bland-Altman das diferenças observadas nas

estimativas da TFG pela depuração de creatinina e por equações baseadas na creatinina e na

cistatina c, em indivíduos sadios com dois rins nativos........................................................53



cistatina c, em doadores de rim.............................................................................................60

TABELA 7- Número de indivíduos com TFG < 60 ml/min/1,73m2 diagnosticados por meio

da Depuração de creatinina e das estimativas da TFG por meio de fórmulas baseadas em

creatinina e cistatina C..........................................................................................................61

TABELA 8- Número de indivíduos com TFG >60 e <80 ml/min/1,73m2 diagnosticados por

meio da Depuração de creatinina e das estimativas da TFG por meio de

fórmulas.................................................................................................................................62

TABELA 9- Comparação entre o grupo de indivíduo com ritmo de filtração glomerular

maior que 60 ml/min/1,73m2 e ritmo de filtração glomerular menor que 60

ml/min/1,73m2.......................................................................................................................63

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LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

TRS Terapia Renal Substitutiva

RFG Ritmo de Filtração Glomerular

IRC Insuficiência Renal Crônica

NFK National Kidney Foundation

SBN Sociedade Brasileira de Nefrologia

IMC Índice de Massa Corporal

CG Cockroft-Gault

MDRD Modification of Diet in Renal Disease 51Cr-EDTA Ácido etileno-diamino-tetracético marcado com 51cromo 99Tc-DTPA Ácido dietileno-triamino-pentacético ligado ao 99tecnécio

Cys C Cistatina C

KDOQI Kidney Disease Outcome Quality Initiative

LDLc Colesterol de baixa densidade

HDLc Colesterol de alta densidade

AACE American Association of Clinical Endocrinology

HAS Hipertensão Arterial Sistêmica

HBDF Hospital de Base do Distrito Federal

HUB Hospital Universitário de Brasília

VCM Volume Corpuscular Médio

TFG Taxa de Filtração Glomerular

CT Colesterol Total

TG Triglicerídeos

Dep.creatinina ou Dcr ou Ccr Depuração de Creatinina

H/M Homens/Mulheres

OR Razão de chance

TFGe Taxa de Filtração Glomerular estimada

16

1. INTRODUÇÃO

A partir do primeiro transplante renal doador vivo relacionado bem sucedido,

realizado por Joseph Murray em Boston no ano de 1954, a evolução dos resultados tem

sido magníficos1.

Essa evolução deve-se aos avanços contínuos nos campos da imunologia e

farmacologia, principalmente a partir da descoberta de novos imunossupressores os quais

influenciaram beneficamente os resultados dos transplantes. Tal fato possibilitou, em um

período de aproximadamente quatro décadas, que os transplantes de órgãos antes utilizados

como procedimentos médicos de exceção, se tornassem terapêuticas de rotina nas doenças

crônicas terminais, ou seja, naquelas que evoluem com falência funcional irreversível2.

Dentre as terapias renais substitutivas (TRS), o transplante renal é a melhor opção

terapêutica para o paciente com insuficiência renal, tanto do ponto de vista médico como do

ponto de vista social e até mesmo econômico2, 3, 4,5 ,6, 7.

Os transplantes renais com doadores vivos relacionados são os que melhores

resultados fornecem e isto se deve a vários fatores como: melhor compatibilidade entre

doador e receptor; melhor planejamento por ser um procedimento eletivo; e melhores

condições técnicas de obtenção do órgão a ser transplantado2.

Após o surgimento da ciclosporina, e com isso a maior facilidade na

imunossupressão, com mais baixas doses e menos efeitos colaterais, houve uma melhora

acentuada dos resultados em transplantes de doador cadáver aumentando a controvérsia a

respeito da utilização de doadores vivos para o transplante renal8, 9.

Atualmente a maior preocupação tem sido dirigida para as possíveis repercussões

em longo prazo, tanto na sobrevida dos doadores de rim como na morbidade relacionada à

nefrectomia unilateral realizada, a qual pode ser prejudicial à saúde individual10.

Após quarenta anos de transplante acredita-se que tais preocupações possam ser

esclarecidas, cientes que o transplante renal de doador vivo relacionado favorece o receptor

com benefícios incontestáveis. No entanto até que ponto a doação é segura? Quais as

conseqüências físicas e psicossociais em longo prazo para o doador? Estas ainda são

questões não completamente esclarecidas e que vem sendo tema constante de pesquisas nas

Unidades de Transplante Renal.

17

1. 1. FUNÇÃO RENAL APÓS DOAÇÃO DE RIM

Como se sabe existem alterações renais próprias do envelhecimento, mesmo

naqueles indivíduos considerados hígidos11.

Do ponto de vista macroscópico, à medida que se envelhece ocorre leve diminuição

do tamanho renal, sobretudo na camada cortical e é ainda mais freqüente o aparecimento de

cistos renais simples12.

Microscopicamente, o avanço da idade leva a uma diminuição do número de

glomérulos corticais e estima-se que entra a 5ª e 9ª década de vida exista uma perda de 20 a

30% destes glomérulos, provavelmente por esclerose glomerular. Ocorre ainda, um

espessamento da camada íntima dos vasos arteriais, encurtamento dos túbulos proximais e

fibrose intersticial12.

A partir dos quarenta anos há uma redução média da filtração glomerular de 0,75 a

1 ml/minuto/ano a partir dos 40 anos de idade, a explicação para este declínio de função

renal permanece incerto12.

A maioria dos estudos evidencia alterações renais incipientes após cerca de vinte

anos de doação13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, todavia é preocupante imaginar

que esta população de doadores, ainda tem pelo menos mais dez ou até trinta anos de

expectativa de vida. Será que após mais este período estas alterações renais iniciais ainda

serão inócuas a saúde destes indivíduos?

Em 1975 Shimamura e Morrison30 descreveram que a ablação cirúrgica do tecido

renal leva a glomeruloesclerose, proteinúria e insuficiência renal progressiva.

Diversos autores31, 32, 33 já demonstraram que quando a massa renal é reduzida, os

néfrons remanescentes permanecem funcional e estruturalmente hipertrofiados.

Em 1981, Brenner34 realizou experimentos em animais e afirmou que esta perda de

função renal após redução da massa nefrônica, deve-se provavelmente ao aumento do fluxo

plasmático e da pressão hidráulica no capilar glomerular, levando a hiperfiltração

glomerular crônica.

Estas alterações funcionais descritas ocasionam lesões morfológicas e precoces

nestes glomérulos, como dano endotelial e epitelial, além de aumento da matriz mesangial,

seguidas de glomeruloesclerose progressiva30, 34.

18

Posteriormente, tais alterações também foram descritas em doadores de rim35 e em

indivíduos com agenesia renal36.

No entanto, modificações estruturais glomerulares não foram identificadas em

autópsias de indivíduos que faleceram imediatamente após nefrectomia unilateral36.

Após uninefrectomia, a perda inicial da função renal é em parte compensada e a

média do ritmo de filtração glomerular (RFG) tem se mostrado em média 70-75% do valor

medido pré-nefrectomia37, o que ocorre cerca de sete dias após a doação.

Kasiske em 1995 37 demonstrou em meta-análise que a tendência de aumento da

filtração glomerular ocorre aproximadamente 1,5 ml/min por década e que há uma queda

do RFG em longo prazo. Para que as conseqüências destas alterações funcionais possam ser

observadas são necessárias, pelo menos, de duas a três décadas de seguimento18.

A necessidade de uma avaliação da função renal por longo tempo pós nefrectomia

também foi demonstrada por outros estudos em doadores renais, apesar de alguns terem

identificado poucas conseqüências adversas após 10-20 anos 10, 14, 15, 19, 22, 23, 38, 39.

1.2 MEDIDAS DO RITMO DE FILTRAÇÃO GLOMERULAR (RFG)

A avaliação do Ritmo de Filtração Glomerular (RFG) como medida da função renal

pode ser realizada através de diversos métodos laboratoriais ou por equações matemáticas

desenvolvidas para este fim40.

A uréia é um produto final do catabolismo protéico de 60 daltons, é livremente

filtrada pelos glomérulos e reabsorvida passivamente nos túbulos proximal e distal do

néfron, sendo excretada em altas concentrações na urina. E é pela sua reabsorção tubular

que a depuração de uréia subestima o RFG41.

Algumas condições clínicas corriqueiras como a depleção do volume extracelular e

os estados de antidiurese estão associados com aumento da reabsorção tubular de uréia,

levando a queda na depuração de uréia e concomitante do RFG avaliado por este método41.

Como a uréia é sintetizada primariamente no fígado, outros fatores como: Uso de

corticóides, diuréticos, tetraciclinas, absorção de sangue pelo intestino e o trauma

aumentam a geração de uréia com conseqüente aumento dos seus níveis plasmáticos e o

contrário ocorre com estados de desnutrição severa e doença hepática41.

19

A creatinina é um produto final do catabolismo muscular de 113 daltons, sendo

livremente filtrada nos glomérulos e ativamente secretada no túbulo renal proximal.

Aproximadamente 5-10% da excreção urinária de creatinina é causada por sua secreção

tubular e sua dosagem sérica é o teste laboratorial mais utilizado por ser barato e de fácil

aplicabilidade técnica41.

No entanto, a medida da creatinina sérica pode sofrer interferências como uso de

antibiótico tipo cefalosporinas, ácido ascórbico, cimetidina e trimetropim. Além disso,

existem variações na sua produção endógena, que aumentam com ingestão de carne,

creatina ou em esforço muscular excessivo41.

Outras dificuldades inerentes a utilização da creatinina e muito evidentes na prática

clínica diária são aqueles pacientes com massa muscular reduzida (idosos, paraplégicos,

amputados) e principalmente nos indivíduos com Insuficiência Renal Crônica42.

Neste último caso, existe um aumento na secreção tubular de creatinina resultando

em superestimativa da filtração glomerular. Por este motivo, a creatinina sérica

isoladamente é considerada uma medida pouco sensível, já que só detecta quedas da função

renal quando esta chega a níveis superiores a 50%42.

Para minimizar estes erros, é indicada a medida da depuração de creatinina. A

depuração ou clearence de uma substância é definida como uma taxa na qual tal substância

(neste caso a creatinina) é “clareada” do plasma em cada unidade de concentração41.

Para as substâncias que são eliminadas do plasma pela excreção na urina, tem-se:

depuração de creatinina é igual a creatinina urinária multiplicada pelo volume urinário e

dividido pela creatinina plasmática ou seja Depuração de Creatinina = Creatinina urinária X

Volume Urinário / Creatinina Plasmática.41

O clearence ou depuração de creatinina é considerado um método mais fiel de

avaliação do RFG que a medida da creatinina sérica isoladamente, apesar de não ser ainda

um método considerado ideal, já que para seu cálculo é necessário a coleta da diurese por

um período de tempo (geralmente 24 horas), o que acarreta dificuldades para alguns

pacientes41.

As diretrizes da National Kidney Foundation (NFK) e da Sociedade Brasileira de

Nefrologia (SBN), indicam que a medida isolada da creatinina não é a maneira mais

acurada para estimar o nível da função renal, sendo necessário o emprego de equações que

20

levem em conta outros fatores além da creatinina sérica, tais como idade, sexo, raça e

índice de massa corporal (IMC)42.

Para tal, foram desenvolvidas equações com finalidade específica de estimar a

depuração de creatinina (fórmula de Cocroft-Gault, CG) ou o RFG (Modification of Diet in

Renal Disease, MDRD). Alguns autores chegam a considerar que estas fórmulas oferecem

resultado tão bom, senão melhor do que a medida da depuração renal de creatinina 43,44.

A fórmula de Cocroft-Gault é baseada na creatinina e considera idade, peso e sexo

do indivíduo, e é definida como: CG= (140- idade em anos) x peso (Kg) (x 0,85 se mulher)

/ (72 x creatinina sérica)45.

Esta equação para estimar a depuração de creatinina foi validada em 249 pacientes

com idade de 18 a 92 anos e creatinina sérica entre 0,99 e 1,78 mg/dl em uma população

predominantemente masculina (com ajuste teórico de 15% a menos para mulheres devido a

massa muscular reduzida) e sem informação sobre estado de saúde46. A fórmula foi

designada para predizer a depuração de creatinina em 24 horas e não o RFG, não sendo

surpresa, portanto seu desempenho pobre quando usado para avaliar o RFG47.

O fato de incluir no numerador o peso, como medida de massa muscular ocasiona

uma avaliação superestimada da depuração de creatinina nos edematosos, com sobrepeso

ou obesos41.

A fórmula do MDRD para estimar o RFG é ajustada para superfície corporal (1,73

m2) e foi desenvolvida a partir de 1628 indivíduos com média de idade de 50,6 anos e inclui

creatinina sérica de 1,2 a 7 mg/dl e exclui aqueles com RFG maior que 70 a 80 ml/min/1,73

m2 e com Diabetes Mellitus43.

A fórmula do MDRD é expressa em ml/min/1,73 m2 e inclui idade em anos,

creatinina plasmática, sexo e raça (corrigida para o negro americano). Foram deduzidas 03

fórmulas, com equivalência entre si. A mais utilizada é a simplificada que não utiliza a

albumina e uréia nitrogenada, sendo descrita a seguir: RFG= 186 x (creatinina

plasmática)1,154 x (idade)0,203 (x 0,742, se mulher) (x 1,210 se negro americano)40.

Posteriormente a equação do MDRD foi validada para os indivíduos com nefropatia

diabética e os transplantados renais, mas não para aqueles com obesidade, amputações,

condições associadas à perda de massa muscular, crianças, idosos (maiores que 70 anos), e

21

principalmente para outros grupos raciais ou subgrupos étnicos e para indivíduos com risco

aumentado de doença renal crônica41.

Apesar destas duas equações baseadas na creatinina considerarem índices antes

ignorados como idade, sexo, raça e massa muscular, nenhuma delas pode ser considerada

de acurácia quando utilizadas em pessoas de populações diferentes daquela que originou o

estudo41.

O método até hoje referido como padrão-ouro para medida do RFG é a

determinação do ritmo de depuração renal da inulina40.

A inulina é um polissacarídeo de 5200 daltons, que se distribui no espaço

extracelular, é livremente filtrada pelo glomérulo, não é reabsorvida, secretada, sintetizada

ou metabolizada no rim, sendo, portanto, a substância ideal para ser usada na estimativa do

RFG48.

Todavia a aplicabilidade desta avaliação é extremamente limitada, basicamente por

dois aspectos: A difícil obtenção da inulina e por sua determinação ser muito trabalhosa

para um laboratório clínico atual40.

Os métodos com utilização de radioisótopos como 51 Cr-EDTA (ácido etileno-

diamino-tetracético marcado com 51cromo), 99 Tc-DTPA (ácido dietileno-triamino-

pentacético ligado ao 99tecnécio), permitem estimativa do RFG muito próximos da

depuração de inulina, por também apresentar reduzido peso molecular e baixa ligação ás

proteínas plasmáticas, sendo filtrado livremente pelos glomérulos48.

Os métodos medidos pela depuração de radiocontrastes como 125I-iotalamato ou

ioexol, são de baixa toxicidade, mas contra-indicados em caso de alergia a iodo e exigem

equipamento de alto custo48.

Tanto os métodos radioisotópicos quanto os obtidos por radiocontraste são

preferidos na prática clínica por serem de precisão superior aos baseados na creatinina e

mais próximos ao padrão ouro, no entanto ainda são métodos caros e pouco acessíveis para

a maioria dos serviços públicos49.

A cistatina C foi pela primeira vez demonstrada como possível marcador da função

renal em 1985, quando verificado sua forte correlação inversa com a filtração glomerular50.

É uma molécula de 13 kilodaltons, membro da família dos inibidores da cisteína protease (a

mais importante inibidora das proteases endógenas da cisteína). Há evidências de que todas

22

as células nucleadas expressam cistatina C, e sua produção é constante e menos variável

que a creatinina, além de sua medida não ser influenciada pela massa muscular, estado

nutricional, peso, altura, idade ou sexo51.

A cistatina C é completamente metabolizada pelas células do túbulo proximal e uma

vez filtrada não retorna a circulação em sua forma intacta e sim na forma de peptídeos

menores50. A sua exceção urinária é mínima e não se altera conforme o ritmo circadiano,

não sendo, portanto necessária a coleta de urina de 24 horas52.

Outro ponto positivo é ser de fácil realização (coleta de uma amostra de plasma),

não é secretada nos túbulos renais detectando mais precocemente pequenas perdas de

função renal. Apesar de gerar mais custos que a dosagem sérica de creatinina, é mais barata

e de mais fácil realização que os métodos radiomarcados, o que a torna candidata plausível

para medida da filtração glomerular42.

Assim como a creatinina, a cistatina C necessita de estudos para o desenvolvimento

e validação de equações, para que a dosagem sérica de cistatina C se torne uma estimativa

confiável do RFG. Algumas equações têm sido sugeridas, mas nenhuma em estudos de

grande porte53, 54, 55, 56.

O RFG estimado por qualquer um dos métodos descritos anteriormente determina se

o indivíduo apresenta ou não doença renal crônica e em que estágio. Segundo o “Kidney

Disease Outcome Quality Initiative” (KDOQI) classifica-se como lesão renal crônica:

1.dano renal por três meses ou mais, sendo estas anormalidades renais funcionais ou

estruturais com ou sem redução do RFG, manifestadas por alterações patológicas ou

marcadores de danos renais, incluindo alterações no sangue, urina ou exames de imagem; 2.

RFG menor que 60 ml/min/1,73 m2 por três meses ou mais, com ou sem dano renal57.

O KDOQI determina a classificação da insuficiência renal crônica segundo estágios:

1. Disfunção renal com RFG normal ou alto maior que 90 ml/min/1,73 m2; 2. Disfunção

renal leve com RFG variando de 60 a 89 ml/min/1,73 m2; 3. Disfunção renal moderada com

RFG variando de 30 a 59 ml/min/1,73 m2; 4. Disfunção renal severa com RFG variando de

15 a 30 ml/min/1,73 m2 e 5. Falência renal com RFG menor que 15 ml/min/1,73 m2. 57

Dentre as medidas de função glomerular utilizadas, nenhuma delas foi determinada

a partir de uma população de nefrectomizados ou doadores renais, ou seja, não considera o

quadro de hiperfiltração glomerular apresentado por estes indivíduos, e este é o principal

23

fator de tantos estudos controversos sobre função renal residual em doadores de rim,

principalmente naqueles que se utilizam apenas de medidas de função renal baseada na

creatinina58.

1.3 DOAÇÃO RENAL, HIPERTENSÃO ARTERIAL SISTÊMICA,

PROTEINÚRIA, OBESIDADE, DISLIPIDEMIA E RISCO CARDIOVASCULAR

Em doadores renais não somente a redução ou até mesmo perda da função renal

deve ser considerada como mau desfecho. Muitas outras alterações importantes vêm sendo

descritas como: Hipertensão arterial, microalbuminúria ou proteinúria, obesidade e

aumento do risco cardiovascular58.

O aumento dos níveis tensionais pós- doação, independente da idade, cada vez mais

vem sendo descrito13, 14, 15, 17, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29.

A microalbuminúria consiste na excreção urinária aumentada de albumina. Algumas

situações clínicas como infecção urinária, hematúria, hiperglicemia, hipertensão arterial

descompensada, insuficiência cardíaca congestiva, febre e exercícios físicos extenuantes

são causas de sua elevação transitória59.

A coleta da microalbuminúria pode ser feita em amostra isolada ou em urina de 24

horas, sendo esta última mais fidedigna59.

O surgimento da microalbuminúria em valores acima dos considerados normais é a

expressão laboratorial de uma disfunção endotelial difusa e não apenas renal60. Mesmo um

discreto aumento na albuminúria associa-se com o desenvolvimento de doença vascular

aterosclerótica, independente dos outros fatores de risco cardiovasculares tradicionais61.

A presença de microalbuminúria pode ser considerada como um sinal de alerta

vindo do rim de que o endotélio não está funcionando normalmente, ou seja, é um

importante fator de risco para doenças cardiovasculares e mortalidade, mesmo no indivíduo

sem diabetes e hipertensão arterial sistêmica 62,63.

O risco individual de desenvolver obesidade aumenta com a idade58 e esta

afirmação também é verdadeira para doadores15, 23, 64, 65. Após 10 anos de doação foi

verificado um ganho de peso significativo, de maior monta para aqueles doadores que já

apresentavam sobrepeso na ocasião da doação23.

24

O achado de que doadores renais vivem mais que a população geral, como mostrado

no estudo de Fehrman-Ekholm et al66, é provavelmente devido ao fato de que para se

tornarem doadores estes indivíduos são mais saudáveis que a população geral, caso

contrário não se encaixariam no perfil de doadores renais58.

A maioria dos doadores renais apresenta depuração de creatinina entre 60 a 90

ml/min/1,73 m2 após doação. Naqueles doadores mais idosos ou com outros fatores de risco

cardiovascular associados, este valor cai para 60 ml/min/1,73 m2 ou menos67, 68, 69.

Devido a esta redução da função renal em associação com a presença de rim único,

é que muitos doadores são considerados portadores de dano renal crônico58.

Muitos estudos consideram que a mortalidade e o risco cardiovascular aumentam

em indivíduos com insuficiência renal leve e cada vez se torna mais alto com a piora da

função renal70, 71, 72, 73.

No Second Nacional Health and Nutricion Examination Survey, indivíduos

considerados com RFG menor que 70 ml/min/1,73m2 tem 64% mais risco de morte por

doença cardiovascular que aqueles com RFG maior que 70 ml/min/1,73 m2.70

O risco de eventos cardiovasculares aumenta com a hipertensão arterial sistêmica,

mesmo em hipertensos leves74, 75, 76, e este risco pode ser 60% maior em mulheres e 150%

maior em homens como mostrou o estudo Framingham63.

Outro marcador importante de aumento de risco cardiovascular é o nível sérico

anormal de lipídeos. Aumento dos níveis séricos de LDL e triglicerídeos e redução do

HDL, cada um eleva o risco cardiovascular em aproximadamente duas vezes em indivíduos

adultos77.

Tipicamente, à medida que a função renal diminui ocorre elevação do LDL e

triglicerídeos e redução do HDL; no entanto não está claro qual o nível de perda de função

renal que ocasiona significativamente a dislipidemia78. Modelos animais sugerem que o

aumento dos lipídeos é resultado da nefrectomia por si só: a deficiência de apolipoproteína-

E em ratos hiperlipêmicos submetidos à nefrectomia parece estar relacionada com o

aumento do colesterol total mesmo na presença de creatinina normal79.

A síndrome metabólica é definida como um transtorno complexo representado por

um conjunto de fatores de risco cardiovascular usualmente relacionado à deposição central

de gordura e à resistência à insulina que conferem um aumento da mortalidade

25

cardiovascular em cerca de duas vezes e da mortalidade geral por volta de 1,5 vezes. Como

exemplos destes fatores estão a dislipidemia, a hipertensão arterial sistêmica, e a

exacerbação dos mecanismos trombóticos e inflamatórios80.

Um dos critérios diagnósticos aceitos atualmente para a síndrome metabólica é o da

“American Association of Clinical Endocrinology” que considera como diagnóstico a

presença obrigatória de resistência insulínica, definida como tolerância a glicose diminuída

ou glicemia de jejum alterada, associada a mais qualquer um dos outros critérios a seguir:

Obesidade (IMC maior ou igual a 25 kg/m2), dislipidemia (triglicerídeos maior ou igual a

150 mg/dl e HDL menor que 50 na mulher e 40 no homem), hipertensão arterial ( maior ou

igual a 130 x 85 mmhg) e glicemia de jejum maior ou igual a 110 mg/dl81.

O aumento da prevalência de síndrome metabólica em doadores renais ainda não foi

bem descrita, sendo que a maioria dos trabalhos evidencia alterações isoladas de

hipertensão arterial sistêmica, dislipidemias ou aumento de peso, sem, contudo agrupá-los

como portadores ou não de síndrome metabólica.

Devido a todos os achados controversos e outros ainda não completamente

esclarecidos, é que a avaliação de doadores renais, principalmente após longo período de

doação se constitui em um assunto relativamente novo, polêmico e de grande interesse para

a medicina atual. Especialmente pelo fato de envolver o estado atual de saúde e sobrevida

de indivíduos completamente saudáveis antes da doação e a grande maioria até hoje ser

economicamente ativa, atenção especial a este assunto deve ser dada.

2. OBJETIVOS

• Avaliar a função glomerular do rim remanescente nos doadores renais por meio da

depuração de creatinina endógena e de fórmulas baseadas na creatinina e cistatina C

séricas, comparando os seus valores com os de um grupo de indivíduos normais

com os dois rins nativos, doadores potenciais de rim.

• Avaliar a função renal entre os doadores renais do gênero masculino e feminino e

comparar a prevalência dos diferentes fatores de risco cardiovascular entre os

gêneros.

26

• No grupo de doadores de rim avaliar a prevalência de Hipertensão Arterial

Sistêmica e comparar entre os doadores hipertensos e não hipertensos a presença de

fatores de risco cardiovascular associados.

• No grupo de doadores de rim avaliar a prevalência de Síndrome metabólica

comparando entre os que apresentam e não apresentam a síndrome a presença de

fatores de risco cardiovascular associados.

• Comparar entre si os métodos utilizados para estimativa da taxa de filtração

glomerular nos indivíduos normais com dois rins nativos e nos doadores de rim.

3. MATERIAIS E MÉTODOS

3.1 INDIVÍDUOS ESTUDADOS

Este foi um estudo transversal e analítico, que avaliou um grupo de setenta e sete

doadores renais com mais de cinco anos pós-doação, de ambos os gêneros, constituído por

vinte e nove homens e quarenta e oito mulheres, com idade 47,3 ± 10,1 (n=77) e um grupo

controle constituído por vinte e dois 22 indivíduos de ambos os gêneros, com os dois rins

nativos, potenciais doadores renais, com idade de 44,5 ± 10,0, constituído por dez homens e

doze mulheres.

Foi realizado contato com doadores de rim a partir dos registros dos receptores de

transplante renal da Unidade de Transplante Renal do Hospital de Base do Distrito Federal

(HBDF), sendo incluídos neste estudo indivíduos de ambos os sexos, com período de

doação igual ou superior a cinco anos.

Dentre os trezentos e vinte e sete pacientes que correspondiam a este protocolo,

foram encontrados noventa e quatro pacientes, que atendiam a estes critérios, os quais

receberam a orientação para comparecer ao Hospital Universitário de Brasília (HUB), onde

foram devidamente esclarecidos pelo médico pesquisador sobre o estudo. Destes, oitenta e

um indivíduos compareceram à consulta e setenta e sete, à coleta dos exames laboratoriais.

27

Aqueles que aceitaram participar da pesquisa assinaram o Termo de Consentimento

Livre e Esclarecido, previamente aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa de

Universidade de Brasília – UnB (Apêndice A).

Os pacientes foram entrevistados e clinicamente examinados em três visitas

consecutivas, pelo médico pesquisador, seguindo ficha de avaliação elaborada previamente,

na qual constam as queixas específicas registradas em anamnese dirigida (Apêndice B).

O grupo controle constituído por potenciais doadores de rim foi selecionado no

ambulatório de Transplante Renal Doador Vivo do HUB, com avaliação clínica e

laboratorial normais, na ocasião da consulta.

3.2 EXAME FÍSICO

Todos os indivíduos selecionados foram avaliados clinicamente através de exame

físico; no qual foi realizado a aferição da pressão arterial, peso, altura e índice de massa

corporal (IMC).

A aferição da pressão arterial foi realizada por um único examinador, em

manômetro de mercúrio da marca Protec, segundo as normas do Consenso Brasileiro de

Hipertensão Arterial82 e seus valores repetidos e confirmados por ocasião das três visitas

médicas.

O peso dos indivíduos foi verificado por um único examinador, em balança

automatizada da marca Fillizola, previamente calibrada.

A altura foi determinada em metros (m), com o paciente em posição ortostática,

utilizando-se a mesma balança referida anteriormente.

O índice de massa corporal (IMC) foi determinado a partir da fórmula:

IMC= peso/(altura em m)2. Sendo considerados obesos aqueles com IMC acima de

25 kg/m2.83

3.3 AVALIAÇÃO LABORATORIAL

A avaliação laboratorial foi realizada pelo laboratório de análises clínicas do

Hospital Universitário de Brasília – HUB, de acordo com a seqüência de exames a seguir:

28

3.3.1 Hemograma

Determinado a partir de coleta de 04 ml de sangue armazenado em frasco com

EDTA. A amostra foi processada por método automatizado em aparelho Cell-Dyn 3500 da

ABOTT, no mesmo dia da coleta do material. A determinação da contagem de

hemoglobina foi realizada por cianometemoglobina e a contagem globular e o volume

corpuscular médio (VCM) por impedância.

3.3.2 Bioquímica Plasmática

Os exames bioquímicos foram determinados por meio automatizado, no aparelho

Architect c 800. Foram colhidos 10 ml de sangue, armazenado em frasco sem

anticoagulante, e processado no mesmo dia da coleta.

A glicose sanguínea foi determinada pela reação da oxidase, o ácido úrico pelo

método da urease colorimétrico, o colesterol total e os triglicerídeos pela esterase/oxidase, e

o HDL colesterol pelo método da inibição seletiva e o LDL colesterol foi calculado por

meio da fórmula de Friedewald84. A creatinina plasmática e urinária foi determinada com

emprego da reação cinética colorimétrica (método de Jaffé). A uréia foi determinada pela

reação da urease.

A dosagem plasmática da Cistatina C foi medida pelo nefelômetro BN II, fabricado

pela Bade Behring, com reagente do tipo N látex Cystatin C.

O índice de Castelli I foi determinado como a razão entre o colesterol total e o

HDL-colesterol e o de Castelli II como a razão entre LDL-colesterol e HDL-colesterol85,

outro índice aterogênico avaliado foi a razão entre triglicerídeos e HDL colesterol.

3.3.3 Microalbuminúria

A partir da coleta da urina de 24 horas, foi determinado o volume urinário, retirado

uma alíquota para centrifugação. Nesta foi determinada a concentração da albumina

urinária a partir da reação antígeno/anticorpo pelo método de ponto final a 340 nm,

processado no aparelho Architect C 8000 da PMH.

29

3.4 MEDIDAS DO RITMO DE FILTRAÇÃO GLOMERULAR

3.4.1 Fórmula de Cockroft Gault (CG)

A fórmula de CG para estimar o RFG utiliza-se dos seguintes índices: Creatinina

sérica (mg/dl), peso em kilogramas (Kg), idade em anos e sexo, sendo descrita abaixo46:

CG = (140 – idade) x peso x (0,85 se mulher) / 72 x creatinina sérica.

3.4.2 Fórmula do “Modification of Diet on Renal Disease” (MDRD)

A fórmula utilizada e descrita a seguir, foi a versão simplificada. Devido ao fato da

grande miscigenação da população brasileira e tendo em vista que o fator de correção para

raça foi feita baseada na população norte-americana, optou-se por não utilizar este fator de

correção na amostra estudada, como sugerido por Bastos e Bastos, 200586.

MDRD = 186 x (Creatinina Sérica) – 1, 154 x idade – 0, 203 x 0,442 (se mulher) x 1,212

(se raça negra)40.

3.4.3 Depuração ou “Clearence” de Creatinina na urina de 24 horas (ClCr)

A depuração da creatinina na urina de 24 horas foi calculada através da

quantificação da creatinina plasmática e urinária, em função do volume urinário minuto

(volume urinário em 24 horas / 1440 minutos), utilizados na seguinte fórmula:

(Creatinina urinária x 25) x volume urinário minuto / creatinina sérica, corrigida

pela superfície corporal (1,73 m2) e expressa em ml/minuto/1,73 m2. 41

3.4.4 Fórmulas baseadas na dosagem da Cistatina C (Cys C)

Duas fórmulas matemáticas baseadas na Cistatina C foram utilizadas para estimar o

RFG.

Fórmula de Hoek53: RFG = (80,35 x 1/CysC) – 4.32

Fórmula de Rule54: RFG = 66.8 x CysC-1,30

30

4. ANÁLISE ESTATÍSTICA DOS DADOS

Os dados foram inicialmente testados para verificar se seguiam distribuição normal

por meio do teste de Kolmogorov-Smirnov. Considerando que grande parte dos dados não

apresentava distribuição gaussiana optamos por comparar as medianas (variação

interquartil) das variáveis contínuas empregando o teste de Mann-Whitney.

Na comparação entre as medianas do RFG calculadas pelos diferentes métodos nos

indivíduos saudáveis e nos doadores foi utilizado o teste de Kruskall-Wallis com pós-teste

de Dunn.

As proporções das variáveis categóricas foram comparadas entre os grupos por meio

do teste do Qui-Quadrado. Os pares de valores estimados da Taxa de Filtração Glomerular

por meio da depuração de creatinina e das fórmulas baseadas na creatinina e na cistatina c

foram comparados entre si empregando-se o método de Bland –Altman87. Este método

estatístico analisa graficamente a diferença em termos absolutos ou percentuais entre dois

valores versus a média observada. A média das diferenças entre os pares de valores

representa o erro sistemático e ± 1,96 vezes o desvio padrão da média representa a variação

da concordância de valores. Na análise estatística e na construção dos modelos das figuras

empregou-se o software Prism 4 para Windows® (Graphpad Software,Inc.,USA,2005).

Valores de p menores do que 0,05 foram considerados significantes.

5. RESULTADOS

5.1 COMPARAÇÕES ENTRE DOADORES RENAIS E INDIVÍDUOS

SAUDÁVEIS COM OS DOIS RINS NATIVOS

Na tabela 1 estão representados os diferentes índices analisados nos doadores renais

e nos indivíduos do grupo controle.

No grupo de pacientes doadores, quando comparados aos indivíduos sadios com os

dois rins nativos, observamos que a idade foi semelhante nos dois grupos, bem como o

IMC, o hematócrito, hemoglobina, ácido úrico, glicemia, colesterol total e

microalbuminúria.

31

No grupo dos doadores renais observou-se uma redução significativa da função

renal, determinada tanto pelo aumento da creatinina isoladamente, como também pela

redução da depuração de creatinina endógena e dos seus valores estimados pela fórmula de

CG. A TFG estimada pela fórmula MDRD também se mostrou reduzida nos doadores se

comparados aos controles (figura 1).

A TFG estimada pelas fórmulas de Rule e Hoek tendo a cistatina C como marcadora

da função renal também se mostrou reduzida nos doadores e a cistatina C isoladamente foi

mais elevada nesse grupo de pacientes, em concordância com os achados observados com o

emprego da creatinina.

TABELA 1- Comparação entre as medianas dos índices analisados nos pacientes doadores

renais e nos indivíduos do grupo controle

Os dados estão representados como mediana (valor mínimo-valor máximo). * teste de

Mann-Whitney

Índices Controles (n=22)

Doadores (n=77) Valor de p*

Idade (anos) 47.5 (22.0-61.0) 46.7 (28,2-68,5) 0,47 IMC (kg/m2) 24.54 (20.9-35.1) 25,8 (17,6-41,8) 0,17 Hematócrito (%) 43,5 (38.5-48.3) 42,1 (29,4-54,7) 0,10 Hemoglobina (g/dl) 13,0 (12.2-15.7) 14,0 (9,2-17,9) 0,10 Creatinina (mg/dl) 0,89 (0.60-1.10) 1,0 (0,6-1,5) 0,002 Ácido Úrico (mg/dl) 5,5 (3.6-6.6) 5,4 (2,8-10,0) 0,91 Glicemia (mg/dl) 93,5 (83.0-104) 96,0 (75-142) 0,19 Colesterol Total (mg/dl) 189.5 (129 -255) 190 (127-313) 0,42 LDLc (mg/dl) 117,0 (57,6-201,8) 121,0 (49,2-231) 0,284 HDLc (mg/dl) 47.5 (37.0-82.0) 43,5 (27-74) 0,027 Triglicerídeos (mg/dl) 104.5 (46.0-149) 132,5 (38-592) 0,004 Microalbuminúria (mg/24hs) 15.0 (2.9-28) 8,9(0,6-304,9) 0,96 Depuração de Creatinina (ml/min/1,73m2) 99.57 (90.6-135.8) 87,4 (50,1-158) 0, 003

CG (ml/min/1,73m2) 97,9 (74.3-124.6) 80,2 (49,9-118,8) 0,001 MDRD (ml/min/1,73m2) 92,4 (70,7-113,2) 71,2 (46,2-114,2) 0,001 Cistatina C (mg/l ) 0,72 (0,62-0,89) 0,9 (0,61-1,4) 0,001 Rule (ml/min/1,73m2) 93,9 (72,2-132,7) 77,1 (39,1-145,5) 0,001 Hoek (ml/min/1,73 m2) 98.5 (78.2-133.7) 86,3 (43,3-165,7) 0,001 CT/HDLc 3,81 (2,26-5,79) 4,64 (2,3-7,7) 0,013 LDL/HDLc 2,32 (1,02-4,58) 2,88 (1,12-5,82) 0,023 TG/HDLc 2,20 (1.04-3.35) 3,2 (0,94-18,5) 0,004

32

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

1.25

1.50

Creatinina Cistatina c0.50

0.75

1.00

1.25

1.50 * p=0.002 *p=0.001

mg/

dL

mg/L

FIGURA 1- Comparação entre indivíduos saudáveis com os dois rins nativos (n=22), barras

pontilhadas e doadores renais (n=77), barras escuras. Valores plasmáticos de creatinina e

cistatina C. *Teste de Mann-Whitney. Os valores estão representados como mediana e

variação interquartil.

0

100

200

Dcr C.G MDRD

* p=0.001

* p=0.003*p=0.001

ml/m

in/1

.73

m2


pontilhadas e doadores renais (n=77), barras escuras. Valores da depuração de creatinina

endógena, valores estimados da depuração de creatinina pela fórmula de Cockroft-Gault, e

valores estimados da Taxa de Filtração Glomerular pela fórmula MDRD simplificada.

*Teste de Mann-Whitney. Os valores estão representados como mediana e variação

interquartil.

33

0

100

200

Rule Hoek

*p=0.001*p=0.001

ml/m

in/1

,73

m2


pontilhadas e doadores renais (n=77), barras escuras. Valores estimados da Taxa de

Filtração Glomerular pelas fórmulas de Rule e Hoek, baseadas na cistatina C. *Teste de

Mann-Whitney. Os valores estão representados como mediana e variação interquartil.

0

5

10

15

20

*p=0.013

*p=0.004

CT/HDLc TG/HDLc


pontilhadas e doadores renais (n=77), barras escuras. . Valores dos índices do colesterol

total sobre a fração do colesterol de alta densidade e triglicérideos sobre a fração do

colesterol de alta densidade. *Teste de Mann-Whitney. Os valores estão representados

como mediana e variação interquartil.

34

5.2 COMPARAÇÕES ENTRE DOADORES RENAIS SEGUNDO O GÊNERO

Quando comparamos os doadores renais segundo o gênero (tabela 2), observa-se,

conforme esperado, que os homens apresentaram valores de hematócrito e hemoglobina

mais elevados do que as mulheres.

Além disso, os doadores homens apresentaram valores de creatinina, ácido úrico, e

de glicemia mais elevados e de HDLc mais reduzidos do que as mulheres. Também, nos

doadores do sexo masculino os valores da cistatina C plasmática apresentaram uma

tendência a serem mais elevados do que nas mulheres e a TFG estimada pela fórmula de

Rule foi significativamente menor nos homens (figuras 5 e 6).

As razões CT/HDLc e TG/HDLc foram significativamente mais elevadas nos

doadores do sexo masculino (figura 7).

35

TABELA 2- Índices analisados nos doadores renais. Comparação entre os gêneros.

Índices Masculino (n= 29)

Feminino (n= 48) Valor de p*

Idade (anos) 47,4 (28,2-68,5) 46,3 (29,4-68,5) 0,306 IMC (kg/m2) 25,8 (18,0-41,8) 25,8 (17,6-38,6) 0,949 Tempo de doação (anos) 8,55 (5,0-29,5) 10,31 (4,69-49,3) 0,879 Hematócrito (%) 44,9 (36,8-54,7) 40,6 (29,4-45,5) 0,001 Hemoglobina (g/dl) 14,9 (12,9-17,9) 13,3 (9,2-56,3) 0,001 Creatinina (mg/dl) 1,1 (0,9-1,5) 0,9 (0,6-1,3) 0,001 Ácido Úrico (mg/dl) 5,8 (3,3-10,0) 5,1 (2,8-7,9) 0,012 Glicemia (mg/dl) 100,0 (77-142) 94 (75-135) 0,019 Colesterol Total (mg/dl) 183 (139-261) 198 (127-313) 0,143 LDLc (mg/dl) 63,2(39,2-99,8) 125,0 (61,6-222,6) 0,001 HDLc (mg/dl) 40 (27-53) 46 (28-74) 0,001 Triglicerídeos (mg/dl) 148,5 (38-592) 131 (52-507) 0,216 Microalbuminúria (mg/24hs) 9,8 (1,8-208,7) 8,0 (0,6-304,9) 0,386

Depuração de creatinina (ml/min/1,73 m2) 86,0 (54,8-149,2) 92,3 (50,1-158,1) 0,780

CG (ml/min/1,73m2) 78,1 (49,9-116,3) 81,9 (53,8-118,8) 0,518 MDRD (ml/min/1,73m2) 74,5 (52,7-103,1) 73,4 (44,6-122,7) 0,272 Cistatina C (mg/l) 0,94 (0,7-1,41) 0,87 (0,61-1,24) 0,086 Rule (ml/min/1,73m2) 66,5 (39,1-100,6) 80,4 (52-145,5) 0,002 Hoek (ml/min/1,73m2) 81,26 (47,33-120,3) 87,4 (56,1-144,6) 0,119 CT/HDLc 4,79 (3,12-7,76) 4,42 (2,3-6,22) 0,047 LDL/HDLc 3,03 (1,53-5,5) 2,76(1,12-4,51) 0,227 TG/HDLc 4,17 (1,02-18,50) 2,77 (0,94-11,26) 0,021

Os dados estão representados como mediana (valor mínimo-valor máximo) * teste de

Mann-Whitney para dados com distribuição não gaussiana.

36

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

1.25

1.50

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

1.25

1.50

*p=0.001 * p=0.086

Creatinina Cistatina c

mg/

dL

mg/L

FIGURA 5- Comparação entre indivíduos doadores do gênero masculino (n=29), barras

pontilhadas, e do gênero feminino (n= 48), barras escuras. Valores plasmáticos de

creatinina e cistatina C. * teste de Mann-Whitney. Os valores estão representados como

mediana e variação interquartil.

0

100

200 * p=0.001

Rule

ml/m

in/1

.732


pontilhadas, e do gênero feminino (n= 48), barras escuras. Valores estimados da Taxa de

Filtração Glomerular pela fórmula de Rule. * teste de Mann-Whitney. Os valores estão

representados como mediana e variação interquartil.

37

0

5

10

15

20

CT/HDLc TG/HDLc

* p=0.047

*p=0.021


pontilhadas, e do gênero feminino (n= 48), barras escuras. Valores dos índices do colesterol

total sobre a fração do colesterol de alta densidade e dos triglicerídeos sobre a fração do

colesterol de alta densidade. * teste de Mann-Whitney. Os valores estão representados

como mediana e variação interquartil.

5.3. HIPERTENSÃO ARTERIAL E DOAÇÃO RENAL

Dentre os doadores renais em vinte indivíduos foi dado o diagnóstico de hipertensão

arterial pela presença confirmada de níveis de pressão arterial maior ou igual a 140 por 90

mmhg ao exame clínico ou pelos antecedentes de hipertensão e uso de anti-hipertensivos,

de acordo com a V Diretrizes Brasileiras de Hipertensão Arterial, sendo observado 25,97%

de prevalência de hipertensão arterial nesta população.

As diferentes características analisadas entre os doadores renais hipertensos e não

hipertensos estão relacionadas na tabela 3.

O grupo de pacientes hipertensos apresentou idade mais avançada e níveis mais

elevados de IMC, hematócrito, hemoglobina, ácido úrico, glicemia, e triglicerídeos (Tabela

3).

A função renal avaliada pela creatinina sérica tanto pela depuração medida na urina

de 24 horas quanto estimadas por cálculo não apresentaram diferença estatística entre os

grupos de hipertensos e não hipertensos. Pode-se considerar que o ritmo de filtração

38

glomerular estimado pelo MDRD como tendência estatística (p =0.08) dos doadores

hipertensos a apresentar diminuição da função renal quando comparados aos doadores não

hipertensos. (tabela 3).

No entanto a avaliação da função renal dos doadores pelas fórmulas de Rule e Hoek

baseadas na cistatina C, apresentou-se significativamente menor nos indivíduos

hipertensos. (tabela 3).

A avaliação da microalbuminúria na urina de 24 horas dos doadores renais foi

considerada maior nos hipertensos, mas com significância estatística marginal (p = 0,103)

(tabela 3).

Os índices CT/HDLc e TG/HDLc que indicam risco cardiovascular foram

significativamente maiores nos hipertensos. (tabela 3).

Empregando-se modelo de análise de regressão logística e utilizando a presença de

hipertensão arterial (1) ou a ausência de hipertensão arterial (0) como variável dependente

ajustada para idade, as variáveis independentes IMC e microalbuminúria foram associadas

com a hipertensão arterial. Sendo IMC, p = 0,010, com razão de chance (Intervalo de

confiança 95%) = 1,75 (1,14-2,71) e a microalbuminúria com p= 0,011 e razão de chance

(Intervalo de confiança 95%) = 1,067 (1,015-1,122).

39

TABELA 3- Índices avaliados nos doadores renais hipertensos e não hipertensos.

Índices Não Hipertensos (n=57)

Hipertensos (n=20) Valor de p

*

Idade (anos) 46,2(28,2-68.5) 51,6(39,6-68,5) 0,004 H/M 21/36 8/12 0,986 # Tempo de doação 10,20(4,6-35,9) 9,66(5,0-35,9) 0,848 IMC ( kg/m2 ) 24,7(17,6-38,6) 30,5(18,0-41,8) 0,001 Hematócrito (%) 41,6(29,4-54,7) 42,5(31,6-46,8) 0,036 Hemoglobina (g/dl) 13,8(9,5-16,3) 14,0(9,2-15,5) 0,439 Creatinina (mg/dl) 1,0(0,6-1.5) 1,0(0,7-1,3) 0,384 Uréia (mg/dl) 32(15-60) 34,5(22-59) 0,073 Ácido úrico (mg/dl) 5,1(2,8-7,3) 6,4(2,8-10) 0,01 Glicemia(mg/dl) 94,5(75-123) 99,5(76-142) 0,036 Colesterol Total (mg/dl) 189(127-313) 210(139-276) 0,163 LDLc (mg/dl) 111,8(49,2-222,6) 123 (32,6-198,6) 0,185 HDLc (mg/dl) 45,0(27-74) 41,0(28-62) 0,073 Triglicerídeos (mg/dl) 126(38-562) 157(97-592) 0,004 Microalbuminúria (mg/24 hs) 7,9(1,0-304,9) 27,8(0,6-248,3) 0,027 Depuração de creatinina (ml/min/1,73m2)

92,2(50,1-158,1) 84,5(52,8-154) 0,145

MDRD (ml/min/1,73m2) 72,8(46,2-114,2) 65,8(53,5-91,2) 0,08 CG (ml/min/1,73m2) 81,0(49,9-118,8) 78,3(53,8-114,2) 0,83 Cistatina C (mg/l) 0,89(0,61-1,41) 0,91(0,73-1,19) 0,617 Rule (ml/min/1,73m2) 78,6(39,1-145,5) 65,0(43,8-102,9) 0,040 Hoek (ml/min/1,73m2) 88,7(43,3-165,7) 72,7(48,8-116,2) 0,042 CT/HDLc 4,2(2,3-6,8) 5,1(3,7-7,7) 0,005 LDLc/HDLc 2,68 (1,12-4,57) 3,48 (1,41-7,89) 0,001 TG/HDLc 2,7(0,94-14,91) 4,3(2,1-18,5) 0,002 Os dados estão representados como mediana (valor mínimo-valor máximo). # teste do qui-

quadrado; * Teste de Mann-Whitney.

40

2530354045505560657075

* p=0,042

Não Hipertensos Hipertensos

Idad

e(an

os)

FIGURA 8- Comparação da idade entre indivíduos doadores sem hipertensão arterial

(n=57), barra pontilhada, e com hipertensão arterial (n= 20), barra escura. * teste de Mann-

Whitney. Os valores estão representados como mediana e variação interquartil.

15

20

25

30

35

40

45 * p=0.001


IMC(

kg/m

2 )

FIGURA 9- Valores do índice de massa corporal. Comparação entre indivíduos doadores

sem hipertensão arterial (n=57), barra pontilhada, e com hipertensão arterial (n= 20), barra

escura. * teste de Mann-Whitney. Os valores estão representados como mediana e variação

interquartil.

41

0.0

2.5

5.0

7.5

10.0

12.5


* p=0.01

Áci

do Ú

rico

(mg/

dL)

FIGURA 10- Comparação entre indivíduos doadores sem hipertensão arterial (n=57), barra

pontilhada, e com hipertensão arterial (n= 20), barra escura. Valores do ácido úrico. * Teste

de Mann-Whitney. Os valores estão representados como mediana e variação interquartil.

50

75

100

125

150 *p=0.036


Glic

emia

(mg/

dL)

FIGURA 11-Comparação entre indivíduos doadores sem hipertensão arterial (n=57), barra

pontilhada, e com hipertensão arterial (n= 20), barra escura. Valores da glicemia de jejum.

* teste de Mann-Whitney. Os valores estão representados como mediana e variação

interquartil.

42

0

100

200

300

400

500

600

700 * p=0.004


Trig

licér

ides

(mg/

dL)


pontilhada, e com hipertensão arterial (n= 20), barra escura. Valores dos Triglicerideos

sanguíneos. * teste de Mann-Whitney. Os valores estão representados como mediana e

variação interquartil.

0

50

100

150

200

250

300

350 * p=0.027


Mic

roal

bum

inúr

ia(m

g/24

hs)


pontilhada, e com hipertensão arterial (n= 20), barra escura. Valores da microalbuminúria.

*teste de Mann-Whitney. Os valores estão representados como mediana e variação

interquartil.

43

0

10

20

CT/HDLc TG/HDLc

* p=0.001* p=0.002


pontilhada, e com hipertensão arterial (n= 20), barra escura. Valores dos índices do

colesterol total sobre a fração do colesterol de alta densidade e dos triglicerídeos sobre a

fração do colesterol de alta densidade. * teste de Mann-Whitney. Os valores estão


Não Hipertensos Hipertensos0

100

200*p= 0,040

ml/m

in/1

,73m

2


pontilhada, e com hipertensão arterial (n= 20), barra escura. Valores da TFG estimada pela

equação de Rule baseada na cistatina C. * teste de Mann-Whitney. Os valores estão


44

5.4 DOAÇÃO RENAL E SÍNDROME METABÓLICA

Analisamos a prevalência de síndrome metabólica na amostra de doadores renais

sendo utilizado para diagnóstico o critério da Associação Americana de Clínicos

Endocrinologistas (AACE)81: IMC>25, glicemia de jejum>110 mg/dl, triglicerídeos>150

mg/dl, HDL<40 mg/dl se homem e <50 mg/dl se mulher e a presença de hipertensão

arterial (PA: 130 x 85 mmhg). Com a presença de pelo menos três critérios foi determinado

o diagnóstico de síndrome metabólica no grupo de doadores avaliados.

De acordo com o exposto, foram identificados 19 indivíduos doadores renais

portadores de síndrome metabólica dentre um total de 77, resultando em uma prevalência

de 24,67%.

Os doadores com síndrome metabólica apresentaram, conforme esperado, IMC,

glicemia e triglicerídeos mais elevados, além de níveis de HDLc menores do que os

indivíduos sem a síndrome. Os índices CT/HDLc e TG/HDLc e o ácido úrico foram mais

elevados nos indivíduos com a síndrome metabólica do que nos que não a apresentavam.

Apesar das medidas da creatinina e da cistatina C séricas bem como a aferição da

depuração da creatinina e de sua estimativa pelas fórmulas do CG e do MDRD não serem

diferentes nos dois grupos, a estimativa da TFG pela fórmula de Hoek e de Rule foram

estatísticamente menores no grupo de doadores renais com síndrome metabólica. (Tabela 4)

Não houve diferença estatística em relação à concentração de microalbuminúria nos

grupos com e sem síndrome metabólica. (Tabela 4)

Aplicando-se um modelo de regressão logística observou-se que o nível sérico de

ácido úrico mostrou associação com a presença da síndrome metabólica nos doadores

renais, com significância estatística. p = 0,018 e OR (95% de intervalo de confiança) de

2,60 (1,17-5,79).

45

TABELA 4- Índices avaliados nos doadores renais com e sem síndrome metabólica

Índices Com Síndrome

Metabólica (n=19)

Sem Síndrome Metabólica

(n=58) Valor de p *

Idade (anos) 48,9(39,6-62,6) 46, 2(28,2-68,5) 0,073 Tempo de doação (anos) 9,1(4,6-22,4) 10,3(5,0-35,9) 0,559 H/M 08/11 21/37 0,851# IMC (kg/m2) 30,1(24,3-41,8) 24,4(17,6-38,6) 0,001 Hematócrito (%) 42,6(31,6-47,3) 41,8(29,4-54,7) 0,405 Hemoglobina (g/dl) 14,0(9,2-15,7) 13,8(9,5-56,3) 0,717 Creatinina (mg/dl) 1,10(0,7-1,3) 1,0(0,6-1,5) 0,165 Uréia (mg/dl) 33,0(23-59) 33,0(15,0-60,0) 0,412 Ácido úrico (mg/dl) 6,7(3,6-10,0) 5,1(2,8-7,7) 0,001 Glicemia (mg/dl) 102,0(76,0-142,0) 95,0(75,0-135,0) 0,028 Colesterol Total (mg/dl) 214,0(149,0-276,0) 188,5(127,0-313,0) 0,053 LDLc (mg/dl) 123,0(49,2-198,6) 114,4 (61,6-222,6) 0,267 HDLc (mg/dl) 38,0(28,0-49,0) 45,0(27,0-74,0) 0,005 Triglicerídeos (mg/dl) 195,0(125,0-592,0) 120,0(38,0-562,0) 0,001 Microalbuminúria (mg/24 hs) 17,2(0,6-192,3) 8,0(1,0-304,9) 0,650 Depuração de creatinina (ml/min/1,73m2)

85,7(54,8-154,0) 88,0(50,1-158,1) 0,494

MDRD (ml/min/1,73m2) 65,3(46,2-96,4) 72,4(48,9-114,2) 0,155 CG (ml/min/1,73m2) 78,1(56,9-118,8) 80,6(49,9-118,5) 0,736 Cistatina C (mg/l) 0,91(0,73-1,21) 0,89(0,61-1,41) 0,378 Rule (ml/min/1,73m2) 66,2(43,8-102,9) 79,0(39,1-145,5) 0,046 Hoek (ml/min/1,73m2) 74,4(48,8-116,2) 89,2(43,3-165,7) 0,033 CT/HDLc 5,5(4,2-7,7) 4,21(2,3-6,7) 0,001 LDLc/HDLc 3,22 (1,53-5,22) 2,68 (1,12-4,57) 0,019 TG/HDLc 5,2(3,2-18,5) 2, 58(0,94-10,6) 0, 001

Os dados estão representados como mediana (valor mínimo-valor máximo).# Teste do qui-

quadrado* Teste de Mann-Whitney.

46

Sem S.Met. Com S.Met.0.0

2.5

5.0

7.5

10.0

12.5*p =0,001

Áci

do Ú

rico(

mg/

dL)

FIGURA 16- Comparação entre indivíduos doadores com (n=19), barra pontilhada, e sem

síndrome metabólica (n= 58), barra escura. Valores do ácido úrico. * teste de Mann-

Whitney. Os valores estão representados como mediana e variação interquartil.

Sem S.Met. Com S.Met.0

100

200

*p=0,046

ml/m

in/1

,73m

2

FIGURA 17- Comparação entre indivíduos doadores com (n=19), barra pontilhada, e sem

síndrome metabólica (n= 58), barra escura. Valores da TFG estimada pela equação de Rule

baseada na cistatina C. * teste de Mann-Whitney. Os valores estão representados como

mediana e variação interquartil.

47

5.5. COMPARAÇÃO ENTRE OS DIFERENTES MÉTODOS EMPREGADOS

PARA AVALIAR A TAXA DE FILTRAÇÃO GLOMERULAR NOS INDIVÍDUOS DO

GRUPO CONTROLE

Na comparação entre os valores estimados da TFG por meio de diferentes métodos

avaliados nos indivíduos sadios, observou-se que apenas houve diferença significativa entre

as medianas da fórmula MDRD e Hoek. (Figura 18)

60708090

100110120130140

Dcr CG MDRD Rule Hoek

#

TF

Ge

(ml/m

in/1

,73m

2 )

FIGURA 18- TFG estimada pela depuração de creatinina (Dcr) e pelas fórmulas baseadas

na creatinina e cistatina C em indivíduos sadios com os dois rins nativos. MDRD versus

Hoek, p<0,05 Anova (Kruskall-Wallis com teste de Dunn.)

Na falta de um método que seja padrão ouro para a avaliação da TFG, podemos

avaliar o grau de concordância entre os métodos empregando a técnica de Bland-Altman

que utiliza a diferença versus a média87.

48

120 130 140 150 160 170 180 190 200-40-30-20-10

010203040 +1.96SD

39.09

Média7.75

-1.96SD-25.59

Ccr+CG/2(ml/min/1,73 m2)

Ccr

-CG

(ml/m

in/1

,73m

2 )

FIGURA 19- Concordância entre os valores da depuração de creatinina e de seus valores

estimados por meio da fórmula Cockroft–Gault, em indivíduos sadios com os dois rins

nativos

70 80 90 100 110 120-30-20-10

0102030405060

Média14,22

+1,96SD 50,75

-1,96 SD -22,31

Ccr+MDRD/2(ml/min/1,73m2)

Ccr

-MD

RD

(ml/m

in/1

,73m

2 )


por meio da fórmula MDRD em indivíduos sadios com os dois rins nativos

49

70 80 90 100 110 120 130 140-60-50-40-30-20-10

01020304050

Media6,82

+1,96SD 40,70

-1,96SD-27,06

Ccr+Rule/2(ml/min/1,73m2)

Ccr

-Rul

e(m

l/min

/1,7

3m2 )

FIGURA 21-Concordância entre os valores da depuração de creatinina e da TFG estimada

por meio da fórmula de Rule em indivíduos sadios com os dois rins nativos

80 90 100 110 120 130 140-60-50-40-30-20-10

0102030405060

Media3,33

+1,96SD 45,19

-1,96SD-38,53

Ccr+Hoek/2(ml/min/1.73m2)

Ccr

-Hoe

k(m

l/min

/1.7

3m2 )

FIGURA 22-Concordância entre os valores da depuração de creatinina e da TFG estimada

por meio da fórmula de Hoek em indivíduos sadios com os dois rins nativos

50

70 80 90 100 110 120 130-40-30-20-10

010203040

Media 6,47

+1,96SD 30,65

-1,96SD -17,71

CG+MDRD/2(ml/min/1.73m2)

CG

-MD

RD

(ml/m

in/1

.73m

2 )


da fórmula Cockroft-Gault e da TFG estimada por meio da fórmula do MDRD em

indivíduos sadios com os dois rins nativos

70 80 90 100 110 120 130 140-40-30-20-10

010203040

Média-0,65

+1,96SD 20,73

-1,96SD -22,03

CG+Rule/2(ml/min/1,73m2)

CG

-Rul

e(m

l/min

/1,7

3m2 )


da fórmula Cockroft-Gault e da TFG estimada por meio da fórmula de Rule em indivíduos

sadios com os dois rins nativos

51

70 80 90 100 110 120 130 140

-35

-25

-15

-5

5

15

25

Média-5,29

+1,96SD 15,21

-1,96SD -25,79

CG+Hoek/2(ml/min/1,73m2)

CG

-Hoe

k(m

l/min

/1,7

3m2 )

FIGURA 25- Concordância entre os valores estimados da depuração de creatinina por meio


indivíduos sadios com os dois rins nativos

60 70 80 90 100 110 120 130-50-45-40-35-30-25-20-15-10-505

10152025

Média-7,27

+1,96SD 21,71

-1,96SD-36,25

MDRD+Rule/2(ml/min/1,73m2)

% M

DR

D-R

ule

FIGURA 26- Concordância entre os valores da TFG estimados pela fórmula do MDRD e

pela fórmula de Rule em indivíduos sadios com os dois rins nativos

52

70 80 90 100 110 120 130-50

-40

-30

-20

-10

0

10

20

Média-12,14

+1,96SD 14,77

-1,96SD-39,05

MDRD+Hoek/2 (ml/min/1,73m2)

%M

DR

D-H

oek

FIGURA 27- Concordância entre os valores da TFG estimados pela fórmula de MDRD e

pela fórmula de Hoek em indivíduos sadios com os dois rins nativos

70 80 90 100 110 120 130 140-12.5

-10.0

-7.5

-5.0

-2.5

0.0

Média-4,90

+1,96SD -0,17

-1,96SD -9,62

Rule+Hoek/2(ml/min/1,73m2)

%R

ule-

Hoe

k

FIGURA 28- Concordância entre os valores estimados da TFG por meio das fórmulas de

Rule e de Hoek em indivíduos sadios com os dois rins nativos

53

TABELA- 5 Análise baseada no teste de Bland-Altman das diferenças observadas nas


cistatina c, em indivíduos sadios com dois rins nativos

*** Valor de p para teste t (uma amostra) para diferenças absolutas ou percentuais

normalmente distribuídas contra uma média hipotética igual a zero. Estão expressas a

média das diferenças (erro sistemático), os limites de concordância e o intervalo de

confiança (IC 95%) da média.

De modo geral, a média das diferenças apresentou maior afastamento do valor zero

com tendência à positividade quando foram comparados os valores medidos da depuração

de creatinina com as fórmulas, exceto com a fórmula de Hoek que mostrou melhor

concordância com a depuração de creatinina (Figura 22, tabela 5).

Observamos ainda, que nos indivíduos com dois rins nativos a melhor aproximação

de resultados dos valores estimados da TFG por meio de equações ocorreu entre as

fórmulas de Cocroft-Gault e de Rule (Figuras 24, tabela 5).

Diferença absoluta* ou percentual** Valores estimados da

TFG

Número de Pares

de medidas

Média Limites de concordância

95% Intervalo de confiança

Valor de p***

Ccr x CG 22 7,75 * -25,59 a 39,09 0,66 a 14,84 0,0336 Ccr x MDRD 22 14,22* -24,31 a 50,75 5,95 a 22,49 0,0018 Ccr x Rule 22 7,09 * -27,06 a 40,70 -0,41 a 14,60 0,0628 Ccr x Hoek 22 2,45 * -30,03 a 34,95 -4,89 a 9,80 0,494 CG x MDRD 22 6,47* -17,73 a 30,67 0,99 a 11,95 0,0227 CG x Rule 22 -0,65 * -22,04 a 20,72 -5,49 a 4,17 0,7797 CG x Hoek 22 -5,29 * -25,81 a 15,22 -9,93 a –0,651 0,0274 MDRD x Rule 22 -7,27** -36,26 a 21,72 -13,83 a - 0,711 0,0315 MDRD x Hoek 22 -12,14** -39,05 a 14,76 -18,23 a -6,05 0,0005 Rule x Hoek 22 -4,90** -9,63 a -0,169 -5,97 a -3,83 0,0001

54

5.6 COMPARAÇÃO ENTRE OS DIFERENTES MÉTODOS EMPREGADOS

PARA AVALIAR FUNÇÃO RENAL NOS DOADORES RENAIS

Na figura 29, observa-se nos doadores renais, que as medianas dos valores

estimados da TFG por meio da depuração de creatinina foram significantemente maiores do

que as obtidas com as fórmulas MDRD e Rule. Os valores observados com a equação

MDRD foram menores do que os obtidos com a fórmula de Hoek.

0

50

100

150

200

Dcr CG MDRD Rule Hoek

*

#

Valo

r es

timad

o TF

G(m

l/min

)

FIGURA 29- Estimativas da TFG em 77 doadores renais com emprego da medida da

depuração da creatinina endógena e das fórmulas baseadas na creatinina sérica e cistatina

C. Dcr vs CCG, p>0,05; * Dcr vs MDRD ,p<0,001; Dcr vs Rule p<0,001; Dcr vs Hoek

p>0,05;; CG x MDRD, p>0,05 ;CG vs Rule p>0,05;;CG vs Hoek p>0,05; MDRD vs Rule

p>0,05; # MDRD vs Hoek p<0,001; Kruskall-Wallis com teste de Dunn.

Nas figuras seguintes podemos visualizar o grau de concordância (método de Bland-

Altman) entre os valores estimados da TFG pelos métodos baseados na creatinina e

cistatina C.

55

50 75 100 125 150-80-60-40-20

020406080

100

Média11,64

+1,96SD 56,07

-1,96SD-32,79

Ccr+CG/2(ml/min/1,73m2)

%C

cr-C

G


seus valores estimados por meio da fórmula de Cockroft-Gault em doadores renais

25 50 75 100 125 150-80-60-40-20

020406080

100

Média22,92

+1,96SD 70,37

-1,96SD -24,53

Ccr+MDRD/2(ml/min/1,73m2)

%C

cr-M

DR

D


valores estimados da TFG por meio da fórmula MDRD em doadores renais.

56

0 25 50 75 100 125 150-120-90-60-30

0306090

120150

+1,96SD 83,55

-1,96SD -54,85

Média14,35

Ccr+Rule/2(ml/min/1,73m2)

Ccr

-Rul

e(m

l/min

/1,7

3m2 )


valores estimados da TFG por meio da fórmula de Rule em doadores renais

0 25 50 75 100 125 150-150-120-90-60-30

0306090

120150

Média7,09

+1,96SD 86,43

-1,96SD -72,25

Ccr+Hoek/2(ml/min/1,73m2)

Ccr

-Hoe

k(m

l/min

/1,7

3m2 )


valores estimados da TFG por meio da fórmula de Hoek em doadores renais

57

25 50 75 100 125-30-20-10

01020304050

Média11,45

+1,96SD 36,51

-1,96SD-13,61

CG+MDRD/2(ml/min/1,73m2)

%C

G-M

DR

D


fórmula Cockroft-Gault e os valores da TFG estimada pela fórmula MDRD em doadores

renais

25 50 75 100 125-70-50-30-101030507090

Média5,22

+1,96SD 67,97

-1,96SD -57,53

CG+Rule/2(ml/min/1,73m2)

%C

G-R

ule


fórmula de Cockcroft-Gault e os valores da TFG estimados pela fórmula de Rule em

doadores renais

58

25 50 75 100 125 150-120

-90

-60

-30

0

30

60

90

Média-6,96

+1,96SD 51,03

-1,96SD-64,95

CG+Hoek/2(ml/min/1,73m2)

CG

-Hoe

k(m

l/min

/1,7

3m2 )

FIGURA 36- Concordância entre os valores estimados da depuração de cretinina por meio


doadores renais

25 50 75 100 125-120-100-80-60-40-20

020406080

100

Média-5,61

+1,96SD 49,76

-1,96SD-60,98

MDRD+Rule/2(ml/min/1,73m2)

%M

DR

D-R

ule


pela fórmula de Rule em doadores renais

59

25 50 75 100 125 150-120

-90

-60

-30

0

30

60

90

Média-17,03

+1,96SD 38,83

-1,96SD -72,89

MDRD+Hoek/2(ml/min/1,73m2)

%M

DR

D-H

oek


pela fórmula de Hoek em doadores renais

0 50 100 150 200-14.0-13.5-13.0-12.5-12.0-11.5-11.0-10.5-10.0-9.5-9.0

Média-11,68

+1,96SD-10,56

-1,96SD-12,80

Rule+Hoek/2(ml/min/1,73m2)

% R

ule-

Hoe

k(m

l/min

/1,7

3m2 )

FIGURA 39- Concordância entre os valores da TFG estimada pelas fórmulas de Rule e pela

fórmula de Hoek em doadores renais

60



cistatina c, em doadores de rim

*** Valor de p para teste t (uma amostra) para diferenças absolutas ou percentuais

normalmente distribuídas contra uma média hipotética igual a zero. Estão expressas a

média das diferenças (erro sistemático), os limites de concordância e o intervalo de

confiança (IC 95%) da média.

De modo semelhante com o ocorrido com os pacientes do grupo controle a média da

diferença dos valores estimados da TFG por meio da depuraçãode creatinina em relação aos

outros métodos mostrou tendência a serem positivos e se afastarem do valor zero. Para os

doadores renais a melhor concordância observada entre a depuração de creatinina e os

outros métodos foi com a equação de Hoek (Figura 33, tabela 6). Já as melhores

aproximações observadas entre as demais fórmulas entre si ocorreram entre as equações de

CG e Rule e MDRD e Rule (Figuras 35 e 37, tabela 6).

5.7. PREVALÊNCIA DE INSUFICIÊNCIA RENAL NOS DOADORES RENAIS

Ao analisar a prevalência de insuficiência renal crônica nos doadores (TFG < 60

ml/min/1,73 m2, estágio 3 pela classificação do K/DOQI), observou-se que houve uma

Diferença absoluta* ou percentual** Valores estimados da

TFG

Número de Pares

de medidas

Média Limites de concordância

95% Intervalo de confiança

Valor de p***

Ccr x CG 76 11,64 ** -32,79 a 56,07 6,46 a 16,82 0,0001 Ccr x MDRD 76 22,92** -24,53 a 70,37 17,39 a 28,46 0,0001 Ccr x Rule 74 14,36 * -54,85 a 83,55 6,17 a 22,54 0,0008 Ccr x Hoek 76 7,093 * -72,25 a 86,43 -2,15 a 16,34 0,130 CG x MDRD 77 11,46** -13,61 a 36,51 8,55 a 14,36 0,0001 CG x Rule 75 5,229 ** -57,53 a 67,97 -2,14 a 12,60 0,1616 CG x Hoek 75 -6,961 * -64,95 a 51,03 -13,77 a –0,153 0,0452 MDRD x Rule 75 -5,614** -60,98 a 49,76 -12,11 a 0,886 0,0894 MDRD x Hoek 75 -17,03** -72,89 a 38,83 -23,59 a -10,47 0,0001 Rule x Hoek 75 -11,68** -12,80 a-10,56 -11,81 a -11,55 0,0001

61

variação significativa no número de indivíduos dados como portadores de insuficiência

renal dependendo do método empregado para avaliar a função renal.

TABELA 7- Número de indivíduos com TFG < 60 ml/min/1,73 m2 diagnosticados por

meio da Depuração de creatinina e das estimativas da TFG por meio de fórmulas baseadas

em creatinina e cistatina C.

Método

Número de indivíduos com

TFG < 60 ml/min/1,73 m2

Número de indivíduos com

TFG > 60 ml/min/1,73 m2

Total p* OR, IC (95%)

Depuração de creatinina

06 71 77 - 1 (referência)

CG 06 71 77 >0, 05 - MDRD 17 60 77 0, 024 3,35 (9,04-1,24) Rule 19 56 75 0, 007 4,01(10,72-1,50)Hoek 06 69 75 >0, 05 -

*teste do Qui-Quadrado (comparando-se com os valores observados utilizando a

depuração de creatinina como referência)

Em comparação com a depuração de creatinina, as fórmulas MDRD e Rule

diagnosticaram um número maior de doadores com redução da Taxa de Filtração < 60

ml/min/1,73 m2. (Tabela 7 e Figura 40).

Ao analisar-se a tabela 8 e a figura 40 observou-se que as fórmulas de CG, MDRD e

Rule foram mais sensíveis para detectar indivíduos com redução discreta da função renal

quando comparados com a medida tradicional da depuração de creatinina com coleta de

urina de 24 hs.

62

TABELA 8- Número de indivíduos com TFG >60 e <80 ml/min/1,73 m2 diagnosticados

por meio da Depuração de creatinina e das estimativas da TFG por meio de fórmulas

Método

Número de indivíduos com TFG >60 e <80 ml/min/1,73m2

Número de indivíduos com TFG <60 e >80 ml/min/1,73m2

Total p* OR, IC (95%)

Depuração de creatinina 16 61 77 - 1 (referência)

CG 31 46 77 0, 014 2,57 (5,25-1,26) MDRD 34 43 77 0, 003 4,82 (9,82-2,37) Rule 33 42 75 0, 004 3,0 (6,12-1,47) Hoek 23 52 75 0, 226 - *teste do Qui-Quadrado (comparando o valor medido pela depuração de creatinina)

0

25

50

75DcrTFG-CGTFG-MDRDTFG-RuleTFG-Hoek

<60 60-80 >80

TFG (ml/min/1,73m2)

Perc

enta

gem

de

doad

ores

(%)

FIGURA 40- Concordância entre os diferentes métodos de aferição da TFG em 77

doadores renais, de acordo com a taxa de filtração glomerular em ml/min/1,73 m2

5.8. AVALIAÇÃO DOS DOADORES RENAIS COM RITMO DE FILTRAÇÃO

GLOMERULAR MENOR QUE 60 ML/MIN/1,73 M2

O método de Rule baseado na cistatina C foi o que mais identificou doadores renais

com RFG menor que 60 ml/min/m2, sendo utilizado para avaliação deste grupo de

indivíduos.

63

Na tabela 9 observamos que o IMC, a creatinina, o ácido úrico, a glicemia, o HDLc

e os triglicerídeos apresentaram níveis estatisticamente superiores nos indivíduos com

função renal reduzida.

TABELA 9- Comparações entre os grupos de doadores renais com ritmo de filtração

glomerular maior e menor do que 60 ml/min/m2, pelo método de Rule

Índices RFG > 60 ml/min/m2 (n= 56)

RFG < 60 ml/min/m2 (n= 19) Valor de p*

Homens/mulheres 17/39 11/8 0,061# Com HAS/Sem HAS 11/45 8/11 0,069# Idade (anos) 46,3 (29,25-68,58) 48,34 (28,22-68,55) 0,194 IMC (kg/m2) 24,39 (17,69-38,68) 28,16 (23,22-41,87) 0,001 Tempo de doação (anos) 10,48 (5,36-35,9) 8,19 (4,69-22,14) 0,303 Hematócrito (%) 41,6 (29,4-54,7) 42,6 (36,8-47,3) 0,101 Creatinina (mg/dl) 1,0 (0,6-1,4) 1,1 (0,7-1,5) 0,001 Ácido Úrico (mg/dl) 5,25 (2,8-7,9) 6,5 (2,8-10) 0,024 Glicemia (mg/dl) 94 (75-123) 103 (86-142) 0,004 Colesterol Total (mg/dl) 190 (127-276) 210 (139-289) 0,701 HDLc (mg/dl) 44,5 (28-74) 39 (27-55) 0,052 Triglicerídeos (mg/dl) 126 (38-507) 181 (61-592) 0,003 Microalbuminúria (mg/24hs) 9,8 (0,6-304,9) 7,0 (1,5-214,6) 0,706

Os dados estão representados como mediana. #Teste do qui-quadrado. *Teste de Mann-

Whitney.

6. DISCUSSÃO

6.1 AVALIAÇÃO DA FUNÇÃO RENAL

Nesse estudo buscou-se avaliar a função renal de doadores renais com tempo de

doação superior a cinco anos visando caracterizar nessa amostra a existência de indivíduos

que com o passar do tempo apresentaram alguma perda funcional do rim e, ao mesmo

tempo, avaliar a existência de alterações clínicas e/ou laboratoriais que permitissem

classificá-los como pertencentes a grupos de fatores de risco aumentado para complicações

metabólicas e cardiovasculares.

Em relação à função renal escolhemos aferir a função glomerular por meio da

medida da depuração de creatinina endógena, que fornece uma estimativa razoável, mas

64

não precisa, do verdadeiro Ritmo de Filtração Glomerular e complementar essa avaliação

com medidas indiretas da velocidade de filtração empregando equações baseadas na

creatinina sérica e na cistatina C, essa última, muito promissora como marcadora precoce

de disfunção renal, mas ainda de emprego restrito em nosso meio.

A nefrectomia unilateral com finalidade de doação do órgão para transplante

acarreta uma redução aguda da função renal que vai adaptando-se ao longo do tempo com

hipertrofia do rim remanescente e aumento da taxa de filtração por néfron, mas sem

recuperação total da função prévia a doação. Assim, é muito comum o encontro de

aumentos significativos da creatinina e redução de sua depuração observada nos doadores

renais quando comparados a indivíduos saudáveis com os dois rins nativos, dados esses

que, também, foram observados no presente estudo e compatíveis com os resultados

encontrados por diversos autores na literatura mundial10, 13, 15, 21, 22, 24, 25, 28, 65, 88, 89, 90, 91, 92, 93,

99.

Assim como neste estudo, a maioria dos autores citados acima observou que o

aumento da creatinina verificado nesta população de indivíduos é discreto, sem apresentar

sintomas clínicos evidentes de insuficiência renal, persistindo a dúvida se ao longo dos

anos, ocorrerá uma progressão desta disfunção renal inicial.

O modelo transversal do nosso estudo, não nos permite avaliar esta questão, mas

sabe-se que apenas a utilização da creatinina e sua depuração são marcadores muito falhos

na avaliação do ritmo de filtração glomerular, já que pode ocorrer lesão renal inicial apesar

da manutenção da creatinina sérica estável. 41, 42, 94.

Na prática clínica corrente e, portanto na maioria dos centros transplantadores o uso

da depuração de creatinina determinado pela urina de 24 horas é o método utilizado para

avaliação do ritmo de filtração glomerular após doação renal. No entanto estas amostras de

urina estão sujeitas a erros de coleta, tanto para mais como para menos, o que pode

prejudicar a avaliação do ritmo de filtração glomerular.

Como os doadores de rim perdem 50 % de sua massa nefrônica após a nefrectomia

unilateral na ocasião da doação, a avaliação da função renal utilizando a depuração de

creatinina ou a creatinina sérica torna-se prejudicada dada a secreção tubular aumentada de

creatinina em indivíduos com redução da função renal. Este fato pode levar a uma falsa

65

impressão de função renal preservada e, portanto, detecção tardia de uma disfunção renal

inicial58.

Se a utilização da depuração de creatinina ou mesmo da creatinina sérica

isoladamente, na avaliação e na busca ativa de uma diminuição precoce da função renal nos

doadores de rim, pode não ter a sensibilidade suficiente para detectar diminuições

incipientes da função renal, buscamos substituir esses exames por outros mais sensíveis.

Entretanto, nessa busca por exames mais fidedignos, esbarramos em outras

dificuldades. Os exames considerados “padrão ouro” para essa finalidade ou são de difícil

execução, como é o caso da depuração de inulina, ou são caros, exigindo equipamentos

complexos e uso de substâncias radioativas e de difícil aplicação na rotina clínica diária.

No sentido de simplificar, evitando a maior fonte de erro que é a coleta adequada da

urina de 24 horas, foram desenvolvidas fórmulas baseadas na creatinina e que permitem

uma estimativa seja da depuração de creatinina (equação de Cockroft-Gault) ou da Taxa de

Filtração Glomerular (Fórmula do estudo do MDRD) desenvolvidas a partir de diferentes

grupos populacionais e de pessoas com os dois rins nativos.

A fórmula de CG foi deduzida a partir da análise de 249 indivíduos em uma

população predominantemente masculina e sem informação sobre estado de saúde46. Tem

como objetivo predizer a depuração de creatinina de 24 horas e não o RFG, sendo esperado

pobre desempenho nos doadores renais e superestimação da depuração de creatinina em

obesos e indivíduos com sobrepeso devido ao uso do peso corporal no numerador da

equação.

A fórmula do MDRD para estimar o RFG é ajustada para superfície corporal (1,73

m2) e foi desenvolvida a partir de 1628 indivíduos não diabéticos com doença renal

crônica43, objetivando o diagnóstico de IRC. Apesar da equação MDRD já fornecer os

resultados corrigidos para a superfície corporal e de ter sido amplamente utilizada em

diversos estudos com boa concordância com métodos “padrão ouro”, uma de suas

principais dificuldades reside no fato de que esta fórmula exige correção para fator racial e

em nossa população há uma intensa miscigenação de raças e, portanto sempre aparece

dificuldade em categorizar indivíduos brasileiros quanto à raça, o que tem prejudicado seu

uso em sua formulação original.

66

Acresce a este fato que a população alvo deste estudo é composta de

nefrectomizados, e tais que equações não foram posteriormente validadas para a população

de doadores, mas apesar disso são amplamente utilizadas no acompanhamento clínico

destes indivíduos44.

Poucos estudos na literatura utilizaram exames considerados padrão ouro, como

clearence de inulina, ou testes equivalentes como Ioexol, 51Cr-EDTA,99Tc-DTPA para

determinar o grau de disfunção renal destes indivíduos pelo fato de serem métodos caros,

demorados, de difícil execução técnica e com uso de substâncias exógenas tornando-os

incompatíveis para a rotina de monitorização e usados apenas em casos selecionados96.

Warnick e colaboradores21 utilizaram a inulina na avaliação do RFG de 187

doadores e evidenciaram uma média de 66 ml/min/1,73 m2, ou seja, 44% menor que o

obtido pela depuração de creatinina nos mesmos indivíduos, que foi de 85 ml/min/1,73 m2.

Assim como, na maioria dos estudos disponíveis na literatura, não foi possível a

avaliação da função renal por este método em nosso estudo; no entanto, novas perspectivas

de avaliação da função renal por métodos mais baratos e mais fidedignos que aqueles

baseados na creatinina vêm sendo utilizados na prática clínica corrente.

A cistatina C é um destes novos marcadores, com indicação precisa para identificar

estados precoces de disfunção renal, ainda não detectável pelos métodos baseados na

creatinina. Segundo Hojs e colaboradores96, a cistatina C é confiável na avaliação do RFG

em indivíduos com disfunção renal precoce (estágios 2 e 3 do K/DOQI), e tem melhor

correlação com o RFG medido pelo 51Cr-EDTA que a creatinina isoladamente e aplicada

nas fórmulas do CG e MDRD. Na população de doadores renais poucos estudos foram

feitos utilizando-se a cistatina C95, 13.

No presente estudo, as fórmulas baseadas na creatinina (MDRD e CG) foram

aplicadas no grupo controle e comparadas com a medida do RFG estimado pela depuração

de creatinina na urina de 24 horas. Observamos valores de mediana similares entre os

métodos baseados na creatinina. No entanto ao avaliarmos a concordância entre estes

métodos nos indivíduos normais, observamos também que a depuração de creatinina

superestimou os valores da TFG e apresentou melhor concordância com a fórmula de Hoek

(p=0,130). Entre as equações observamos boa concordância entre o CG e Rule (p=0,161 ).

67

Essas fórmulas baseadas na creatinina têm sido aplicadas em diferentes estudos

clínicos e epidemiológicos e utilizadas como critério de identificação de insuficiência renal

em diferentes populações, e servem como guia de diretrizes clínicas com boa concordância

de valores para finalidades clínicas, alguns estudos mostrando a superioridade da equação

do estudo MDRD em relação à fórmula CG 97, 98.

As discrepâncias observadas entre as duas equações que se baseiam na creatinina

sérica observadas aqui e em alguns estudos podem, conforme comentado anteriormente

dever-se a concepção original das duas equações que se originaram de populações

diferentes e ainda das dificuldades da aplicação da equação do estudo MDRD na população

brasileira que é bastante miscigenada.

Em nosso pequeno grupo de indivíduos sadios a equação de CG baseada na

creatinina apresentou boa concordância com a fórmula de Rule baseada na cistatina C, e

desse modo podem ser intercambiáveis na avaliação renal desses indivíduos, sem a

necessidade de coleta de urina de 24 horas, que é trabalhosa e uma fonte de erro

metodológico. Desse modo, embora nossa amostra de indivíduos normais seja pequena para

esse tipo de avaliação os dados sugerem que a depuração de creatinina e a fórmula de Hoek

apresentaram tendência a superestimar o RFG e que as fórmulas de CG e a fórmula de Rule

podem ser utilizadas com finalidades clínicas, com razoável concordância para estimar o

RFG.

Em nosso estudo, evidenciamos redução da função renal nos doadores de rim, tendo

como base os métodos baseados na creatinina, estando de acordo com o estudo realizado

por Louvar e colaboradores96. No entanto, este autor ao comparar o RFG avaliado pelo

MDRD e CG com o RFG medido pelo ioexol evidenciou que o MDRD subestima enquanto

que o CG superestima o RFG nos doadores renais; o mesmo achado foi verificado por

Ibrahim e colaboradores47. Ambos os autores concordaram com o fato de que as duas

fórmulas têm variações aceitáveis para determinação do RFG em doadores renais e que

podem ser utilizadas na avaliação da função renal de rotina dos doadores como triagem

para disfunção renal, sendo este achado também descrito por outros autores16.

Em nosso estudo, tanto a depuração de creatinina, quanto a estimativa do RFG pela

equação de Hoek mostraram uma superestimativa da real função renal dos doadores e em

nossa amostra, não foram métodos adequados para detectar os indivíduos com redução leve

68

a moderada da função. Já, as fórmulas de CG e Rule foram comparáveis e detectaram de

modo semelhante indivíduos com perda leve da função renal. Entretanto, a fórmula de CG

não se mostrou adequada para detectar os indivíduos com RFG menor do que 60

ml/min/1,73 m2. Já a fórmula do estudo MDRD apresentou boa concordância com a

fórmula de Rule e detectou muito bem os doadores com perda leve de função renal e

também aqueles com RFG menor do que 60 ml/min/1,73 m2, muito semelhante ao

observado com a equação de Rule. A fórmula de Rule que utiliza a cistatina C como

substância marcadora da função renal pode substituir com vantagens a fórmula de CG e do

MDRD, pois além de apresentar maior efetividade em detectar os doadores com redução

leve a moderada da função renal, também se mostrou precocemente alterada em relação aos

outros métodos no grupo de indivíduos com maior risco cardiovascular, como os

hipertensos e com dislipidemia (Tabelas 3 e 4).

Tendo como base a avaliação da função renal utilizando-se a cistatina C,

observamos que esta foi significativamente maior no grupo de doadores renais (p=0,001).

Do mesmo modo, a sua utilização nas equações de Rule e Hoek evidenciou RFG reduzido

quando comparado com os indivíduos do grupo controle, com valores de p estatisticamente

significantes (ambos com p=0,001), dados estes que estão de acordo com o estudo realizado

por Gossmann e colaboradores13 que também identificaram aumento da média da cistatina

C nos doadores renais.

Nossos dados concordam parcialmente com os resultados descritos por Louvar e

colaboradores95 onde a avaliação da filtração glomerular realizada com base na cistatina C

plasmática, pelas fórmulas de Hoek e Rule, mostrou-se equivalente ao RFG estimado pelo

MDRD, e superior em precisão quando comparadas com o CG, apesar do Rule subestimar e

o Hoek superestimar a função renal em doadores de rim quando comparados ao Ioexol.

Da análise comparativa das estimativas do RFG nos doadores renais podemos

concluir que a depuração de creatinina superestimou a função renal e que as fórmulas de

Rule e do MDRD evidenciaram mais precocemente reduções no RFG e se mostraram mais

compatíveis com os valores esperados para indivíduos nefrectomizados, sendo alternativas

válidas para acompanhamento da função renal nessa população.

69

6.2 AVALIAÇÃO DA INSUFICIÊNCIA RENAL NOS DOADORES

Neste estudo não foi encontrado nenhum paciente com depuração de creatinina < 40

ml/min/m2, ou seja, com estágios 4 e 5 de Insuficiência Renal Crônica. Estes achados são

compatíveis com os da literatura, que mostram que um pequeno número de doadores

desenvolve Insuficiência Renal Crônica grave após doação 13,16, 18, 22, 24, 37, 66, 100.

A prevalência de Insuficiência Renal na população de doadores foi estimada tanto

pelas fórmulas baseadas na creatinina quanto pelas calculadas através da cistatina C, e

observou-se que as equações de Rule e MDRD identificaram um maior número de

indivíduos com TFG menor que < 60 ml/min/1,73 m2. Estes achados são compatíveis com

o estudo de Louvar e colaboradores95 que também encontraram nestas duas fórmulas maior

eficácia em detectar indivíduos no estágio 3 de Insuficiência Renal.

Outro achado compatível com este mesmo estudo é que a fórmula de Hoek foi a que

menos identificou indivíduos neste estágio de classificação do KDOQI, sendo a maioria dos

participantes classificados com TFG > 60 ml/min/1,73 m2 por esta fórmula, corroborando

para o achado deste grupo que sugere que esta equação superestima função renal de

doadores95.

Pelo fato da fórmula de CG ter sido idealizada para estimar a depuração de

creatinina os valores obtidos por meio dessa fórmula tenderam a acompanhar as estimativas

da depuração de creatinina e superestimar os valores do RFG. Por causa desse fato a

fórmula CG não mostrou eficácia na identificação dos doadores renais com RFG < 60

ml/min, apontando apenas 06 indivíduos nessa condição, semelhantemente ao ocorrido com

a depuração de creatinina. Já as equações do estudo MDRD e de Rule identificaram 17 e 19

indivíduos respectivamente, com redução da função renal.

A depuração de creatinina foi o método que mais identificou doadores com TFG >

maior que 80 ml/min/1,73 m2, sugerindo que a função renal medida pela coleta da urina de

24 horas realmente subestima o diagnóstico de disfunção renal nesta população, achados

estes compatíveis com a meta-análise de Ommen e colaboradores58.

Na busca ativa por doadores renais com redução discreta da função renal (depuração

entre 60 e 80 ml/min) as fórmulas de Rule e do MDRD identificaram mais indivíduos nessa

70

condição, destacando sua aplicação na identificação precoce da insuficiência renal

incipiente nesse grupo de indivíduos nefrectomizados95.

6.3 DOAÇÃO RENAL E GÊNERO

Na avaliação dos doadores renais segundo o sexo, verificamos que o nível sérico de

creatinina apresentou-se superior nos homens, em seu uso isolado para avaliação da função

renal, resultado similar aos de Goldfarb e colaboradores93.

No entanto quando avaliado o RFG pela medida da depuração de creatinina e

estimado por fórmulas baseadas na creatinina, a redução mais acentuada da função renal em

homens não foi estatisticamente significativa, sugerindo não existir influência do gênero na

piora da função renal após doação quando avaliados por estes métodos. Tais dados são

opostos aos de Sesso e colaboradores88 que identificaram o sexo feminino como preditor de

piora da função renal e de Tapson e colaboradores28 que verificaram valores menores de

RFG em homens, avaliados pela depuração de creatinina.

Na avaliação da função renal com base na cistatina C, observou-se uma redução da

função renal mais acentuada em homens com a utilização da fórmula de Rule.

O sexo masculino apresentou resultados significativamente piores em relação ao

sexo feminino, quando observados valores de ácido úrico, HDL colesterol e glicemia.

Em nosso estudo a microalbuminúria não apresentou diferença significativa entre os

gêneros, apesar de quatro estudos mostrarem maior nível de proteinúria em homens14, 22, 26,

37.

Não observamos diferença estatística em relação ao número de hipertensos

diagnosticados em ambos os sexos, ao contrário Hakim e colaboradores14 evidenciaram

maior proteinúria e hipertensão em homens.

Entretanto os índices CT/HDLc e TG/HDLc de risco cardiovascular apresentaram-

se mais elevados nos homens, indicando maior risco cardiovascular nos doadores do gênero

masculino.

71

6.4 MICROALBUMINÚRIA

A microalbuminúria é definida como a presença de 30 a 300 mg de albumina na

urina de 24 horas, ou uma taxa de excreção de 20 a 200 µg de albumina por minuto56.

O mecanismo fisiopatológico que explicaria a microalbuminúria está embasado em

um processo inflamatório sistêmico que levaria a uma disfunção endotelial e um

conseqüente aumento da permeabilidade capilar. A utilização desse marcador pode ser feita

ainda em pacientes hipertensos, pois ele está associado à morbimortalidade nesse grupo de

pacientes e é marcador prognóstico na terapia clínica56, 60, 61.

Os estudos são contraditórios em relação ao uso da microalbuminúria como

marcador de lesão renal nos doadores de rim. Borchhardt e colaboradores encontraram após

72 meses de doação discretas alterações na permeabilidade da membrana glomerular do rim

remanescente de 22 doadores, com função renal preservada20.

A maioria dos estudos evidenciou aumento da proteinúria13, 14, 16, 19, 18, 21, 22, 25, 26, 37,

64, 91, 93, 99, 100 e microalbuminúria13, 15, 21, 26 em um número e níveis variáveis de doadores

renais, mas a grande maioria mostra não haver aumento significativo da excreção de

proteínas urinárias após doação renal13, 14, 15, 19, 20, 21, 22, 26 27, 22, 37, 66, 93, 101.

No entanto a natureza e a significância clínica deste aumento não estão

completamente esclarecidas. Os dados são contraditórios e não se pode afirmar se este

aumento se deve à lesão endotelial ocasionada pela hiperfiltração pós nefrectomia13. Alguns

autores constataram ausência de correlação entre microalbuminúria e hipertensão arterial,

idade, IMC, tempo de doação ou magnitude do aumento da pressão arterial ou queda da

filtração glomerular13, 14, 18, 21, 22. Outros como Fehrman-Ekholm e colaboradores

verificaram que a proteinúria presente em 12% dos doadores estudados, estava relacionada

com a hipertensão arterial e com ritmo de filtração glomerular reduzido16.

Em nosso estudo houve uma grande variação no nível de excreção das proteínas

urinárias no grupo dos doadores quando comparado aos controles (medianas de 15 mg/24

horas, variando de 2,9-28 mg/24 horas nos doadores e 8,9 mg/24 horas, variando de 0,6-

304,9 mg/24 horas nos controles), no entanto estes dados não apresentaram significância

estatística (p=0,96), nem mesmo quando avaliados segundo o gênero, sendo que estes

dados estão de acordo com a meta-análise realizada por Kasiske e colaboradores37.

72

Entretanto, no presente trabalho, a microalbuminúria, conforme discutido em

seguida, foi mais elevada nos doadores hipertensos com significância estatística e mostrou

associação com a presença da hipertensão arterial.

6.5 HIPERTENSÃO ARTERIAL E DOAÇÃO RENAL

Dentre os setenta e sete doadores renais avaliados, a prevalência de hipertensão

arterial foi de 25,97%, percentual compatível com a prevalência global de hipertensão

arterial que é de 26%, segundo as diretrizes Brasileiras de hipertensão arterial82.

A prevalência da hipertensão arterial por sexo não foi significativa, estando de

acordo com a literatura mundial que não sugere o sexo como fator de risco isolado para

hipertensão arterial82. Em doadores renais poucos estudos evidenciaram uma maior

freqüência de hipertensos no sexo masculino14, 16, 26.

Nas Diretrizes Brasileiras de Hipertensão Arterial82 sugere-se que, dentre os fatores

de risco para a hipertensão arterial, a obesidade pode ser responsável isoladamente por 20 a

30% dos casos de hipertensão arterial, mas que, apesar desta associação, nem todos os

obesos tornam-se hipertensos. Neste estudo, o grupo de hipertensos apresentou IMC

significativamente maior que os não hipertensos (p = 0,001).

O grupo de doadores renais hipertensos apresentou além do IMC; idade, ácido

úrico, níveis de triglicerídeos, relação colesterol total-HDL, e triglicerídeos-HDL superiores

aos encontrados nos indivíduos do grupo controle com significância estatística, estando de

acordo com a prevalência de fatores de risco para hipertensão descrita para a população

geral de hipertensos82.

O aumento da idade como fator de risco para desenvolvimento da hipertensão

arterial em doadores renais também foi identificado por outros estudos16, 27. Nossos

resultados apontam para uma média de idade significativamente superior no grupo de

doadores considerados hipertensos.

Em doadores renais inúmeros trabalhos relataram aumento significativo dos níveis

de pressão arterial após a doação renal10, 13, 14, 15, 17, 20, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 29, 66, 91, 92, 93, quando

comparados a valores de pressão arterial pré-doação ou ao grupo controle constituído de

73

potenciais doadores. Outros trabalhos também verificaram níveis elevados de pressão

arterial em doadores renais com prevalência similar a população geral16, 18, 22, 25, 64.

A presença de excreção aumentada de proteínas urinárias, como marcador de

hipertensão arterial foi descrita por alguns autores. Em nosso estudo observou-se uma

grande variação entre os valores de microalbuminúria entre os doadores não hipertensos e

hipertensos com valor de p com significância estatística (p = 0,027). Com a utilização de

um modelo de regressão logística, a microalbuminúria foi associada a hipertensão arterial

como uma variável independente (p = 0,011). Na literatura mundial os dados são

contraditórios, sendo que alguns trabalhos evidenciaram presença de micro ou

macroproteinúria mais elevada em doadores renais hipertensos14, 16, 26, 64 e outros não18, 24.

O tempo de doação renal, sexo, creatinina e cistatina C não foram fatores de risco

identificados neste estudo para desenvolvimento de hipertensão arterial.

Alguns estudos sugerem que níveis mais elevados de hipertensão arterial ocorrem

naqueles doadores renais que já eram hipertensos no momento14, 15, 29, 68 da doação. Apesar

de não ter sido um dos objetivos deste estudo comparar os doadores com sua avaliação pré

doação, o Serviço de Transplantes do HBDF tem como protocolo pré transplante excluir

candidatos a doação com níveis elevados de pressão arterial. Portanto, todos os indivíduos

aqui avaliados eram normotensos na ocasião da doação renal.

A função renal dos doadores hipertensos não se apresentou reduzida em relação aos

não hipertensos pelos métodos avaliados pela creatinina, medida na urina de 24 horas ou

calculada por fórmulas. Apenas a fórmula do MDRD apresentou tendência estatística (p =

0,08) à diminuição da função renal neste grupo. De acordo com Gossmann13 e

colaboradores, também não houve associação significativa entre perda de função renal e

aumento da pressão arterial, proteinúria ou tempo de doação, avaliados por métodos

baseados na creatinina. Outros estudos também não evidenciaram associação entre redução

de RFG e aumento de pressão arterial16, 27, 88.

No entanto, a avaliação da TFG pelas fórmulas baseadas na cistatina C apresentou

valores estatisticamente significantes e menores de função renal quando comparados aos

doadores não hipertensos, podendo indicar que o uso da cistatina C como substância

marcadora na avaliação da função renal pode identificar alterações mais precoces da função

74

renal nos hipertensos. Esses dados não foram, entretanto, observados por Gosmann13 e

colaboradores.

6.6 SÍNDROME METABÓLICA E RISCO CARDIOVASCULAR

A uninefrectomia pode aumentar certos fatores de risco cardiovasculares e, portanto

aumentar o risco de eventos cardiovasculares em doadores renais saudáveis. Este tópico

não tem sido bem estudado especificamente na literatura58.

A síndrome metabólica é um transtorno complexo representado por um conjunto de

fatores de risco cardiovascular que conferem um aumento da mortalidade cardiovascular

em cerca de 2,5 vezes e da mortalidade geral em cerca de 1,5 vezes. Exemplos destes

fatores de risco são: Obesidade, dislipidemia e hipertensão arterial80.

Embora a frequência exata de prevalência da síndrome metabólica seja

desconhecida, sabe-se que sua freqüência aumenta com a idade e que está mais difundida

na população adulta de países desenvolvidos. Estima-se que 20 a 25 % da população adulta

mundial tenham síndrome metabólica. No Brasil a prevalência desta síndrome não está bem

estabelecida, pois não foi realizado nenhum estudo com levantamento populacional80.

A frequência da síndrome metabólica é variável não só conforme a idade, mas

também com sexo e etnia da população estudada. Não existem dados na literatura sobre a

prevalência de síndrome metabólica na população de doadores renais. Em nossa pequena

amostra de 77 doadores a freqüência foi de 24,77%, similar a esperada para população

mundial.

O risco cardiovascular é maior com o aumento da pressão arterial, mesmo quando

esta se encontra em valores abaixo dos níveis considerados para hipertensão arterial74, 75, 76.

No estudo Framingham, mulheres e homens com pressão arterial normal alta (PAS de 130 a

139 e PAD de 80 a 89) tiveram 60 e 150%, respectivamente, mais chance de eventos

cardiovasculares que aqueles com pressão arterial menor que 120/80mmhg63. Este estudo

demonstrou ainda que 2,4 mmhg de aumento na PAS após uninefrectomia pode elevar o

risco cardiovascular em 1,9% em 10 anos37. Como mostrado anteriormente 25,97% dos

doadores renais deste estudo, são considerados hipertensos (PA ≥ 140/90mmhg), e se

incluirmos os com pressão arterial normal alta este número aumenta para 32,46%.

75

Níveis séricos anormais de lipídeos são marcadores de risco cardiovascular.

Aumento das taxas de LDL colesterol e triglicerídeos e redução no HDL colesterol,

isoladamente aumentam o risco cardiovascular em aproximadamente duas vezes, em

adultos saudáveis77.

Pela própria definição da síndrome metabólica, nos doadores renais portadores da

mesma, os níveis de HDL colesterol se apresentaram significativamente menores que nos

doadores sem síndrome metabólica (p=0,05) e os triglicerídeos com níveis

significativamente superiores (p=0,001) aos que não apresentavam síndrome metabólica.

Tipicamente à medida que a função renal diminui ocorre elevação do LDL e

triglicerídeos e redução do HDL. No entanto não está claro qual o nível de perda de função

renal que ocasiona significativamente a dislipidemia78. Modelos animais sugerem que o

aumento dos lipídeos é resultado da nefrectomia por si só. Um estudo realizado por

Suganuma e colaboradores evidenciou que a deficiência de apolipoproteína-E em ratos

hiperlipêmicos submetidos à nefrectomia, parece estar relacionada com o aumento do

colesterol total mesmo na presença de creatinina normal79.

Em nosso estudo os doadores renais, considerando ambos os gêneros, apresentaram

risco cardiovascular aumentado pela presença de níveis sanguíneos mais elevados de

triglicérides e mais reduzidos de HDLc, em relação aos indivíduos saudáveis. Os índices de

Castelli I e II foram mais elevados nos doadores indicando maior risco cardiovascular nesse

grupo de pessoas.

Nos hipertensos e nos que preencheram os critérios para o diagnóstico da síndrome

metabólica e naqueles doadores com insuficiência renal (TFG<60 ml/min/1,73 m2) quando

comparados com os seus respectivos pares também apresentaram níveis alterados do perfil

lipídico e dos índices aterogênicos indicando que esses subgrupos de doadores apresentam

maiores riscos de desenvolvimento futuro de complicações cardiovasculares.

O surgimento da microalbuminúria em valores acima dos considerados normais é a

expressão laboratorial de uma disfunção endotelial difusa e não apenas renal60.

A microalbuminúria é considerada um marcador com valor preditivo de morbidade

e mortalidade cardiovascular e de progressão da doença renal em indivíduos de alto risco

como diabéticos e hipertensos101.

76

A maioria dos estudos com doadores renais tem mostrado pequenos aumentos nos

níveis de excreção urinária de albumina, alguns poucos com significância estatística13, 15, 21,

26. Neste estudo apesar de não observarmos significância estatística, os níveis de

microalbuminúria apresentaram-se maiores naqueles doadores com síndrome metabólica.

Os dados da literatura sobre a presença microalbuminúria em doadores renais são

contraditórios. Não se sabe ao certo porque alguns uninefrectomizados apresentam micro

ou macroproteinúria e outros não.

Alguns estudos incluindo o nosso, como já citado, verificaram que doadores

hipertensos apresentam maiores níveis de excreção de proteínas, outros não.

Praga e colaboradores102 identificaram que uninefrectomizados por diferentes causas

associados à obesidade, apresentaram proteinúria significativamente superior aos demais.

Ao contrário de Teixeira e colaboradores que ao avaliarem 36 doadores renais e dividi-los

em obesos e não obesos, não encontraram diferença significativa na excreção de proteínas

urinárias entre os grupos101.

A obesidade é um importante fator de risco para eventos cardiovasculares e morte58.

O risco individual de desenvolver obesidade aumenta com a idade58 e esta afirmação

também é verdadeira para doadores15, 23, 64, 65.

Neste estudo de um modo geral, foi observado alto valor de mediana do IMC (25,8

Kg/ m2). Este fato acentuou-se conforme o esperado, naqueles portadores de síndrome

metabólica (30,1 Kg/ m2), significativamente superior aos doadores renais sem síndrome

metabólica (24,4 Kg/ m2). Houve diferença estatística marginal (p = 0,073) da mediana de

idade observada entre doadores renais com síndrome metabólica e sem síndrome

metabólica, com tendência aos primeiros terem idade mais avançada.

Apesar dos consensos considerarem ser importante o estímulo para a perda de peso

e mudança no estilo de vida para os doadores renais obesos, não há evidência de que este

fato diminua o risco para aqueles doadores que se encontram acima do peso58.

Alguns estudos têm estabelecido que a mortalidade e o risco cardiovascular

aumentam em indivíduos com Insuficiência Renal Crônica, mesmo em estágios iniciais e

que este risco cresce à medida que o RFG cai70,71,72,73.

A maioria dos doadores renais vivos tem depuração de creatinina em torno de 70 a

90 ml/min/1,73m2, enquanto que doadores renais mais velhos ou aqueles indivíduos com

77

fatores de risco cardiovascular podem ter RFG de 60 ml/min/1,73m2ou menos58, 70, 71, 72, 73.

Em nosso estudo, evidenciamos que doadores renais com síndrome metabólica e, portanto

maior risco cardiovascular tem depuração de creatinina com mediana de 85,7 ml/min/m2 e

se o RFG for estimado pelas fórmulas do MDRD, CG, Rule e Hoek, o RFG deste grupo de

doadores, é menor ainda 65,3; 78,1; 66,2 e 74,4 ml/min/1,73m2 respectivamente.

Devido a esta redução da função renal em associação com o fato da presença de um

rim solitário, muitos doadores podem ser classificados nos critérios de doença renal

crônica58.

No Second Nacional Health and Nutricion Examination Survey, pessoas com um

RFG estimado menor que 70 ml/min/1,73 m2 tiveram 64% maior risco para morte por

doença cardiovascular que aqueles com RFG maior que 60 ml/min/1,73m2 70.

A cistatina C vem sendo considerada um marcador de doença cardiovascular,

melhor que a creatinina. Esta última parece apresentar associação linear com risco

cardiovascular apenas quando seus valores são maiores que 1,3 mg/dl ou mais103. Em

idosos, observou-se maior risco de morte por causas cardiovasculares naqueles indivíduos

com cistatina C maior que 1 mg/l103.

Nos doadores renais, classificados como portadores de síndrome metabólica que

sabidamente tem risco cardiovascular mais elevado, a mediana de cistatina C não foi

significativamente superior a daqueles doadores sem síndrome metabólica, ambos os

grupos são tidos como baixo risco, por este parâmetro. Apenas a estimativa do RFG nesse

grupo de doadores com alterações metabólicas foi significativamente menor quando

comparada com a observada nos doadores sem a síndrome quando avaliada por meio das

equações de Rule e Hoek baseadas na cistatina C.

Um grande estudo avaliou 5083 pacientes com Insuficiência Renal Crônica estágios

1 e 2 e obesidade, e observou associação forte entre obesidade e aumento de cistatina C

sérica independente de pressão arterial, índice colesterol total/HDL, PCR e DM, sugerindo

que o excesso de peso pode ser um fator de risco independente para doença renal crônica

em fase inicial104.

Diante deste fato, pode-se esperar que os doadores renais portadores de síndrome

metabólica com IMC médio de 30,1 Kg/ m2, apresentem maior risco de desenvolver doença

renal crônica. Apesar de não ter sido observado diferença entre os níveis séricos de cistatina

78

C entre os doadores com e sem síndrome metabólica, vale ressaltar que as taxas de cistatina

C dos doadores de um modo geral, quando comparadas a dos controles apresentaram-se

significativamente maiores no grupo de doadores renais.

O papel do ácido úrico como um fator de risco independente para o aumento do

risco cardiovascular tem sido controverso. Vários estudos têm mostrado associação entre

ácido úrico e doença cardiovascular, assim como mortalidade, na população geral. Esta

associação tem sido descrita como independente em alguns estudos, mas na maioria das

vezes é relacionada a outros fatores de risco cardiovasculares já estabelecidos como:

hipertensão arterial, obesidade, dislipidemia e hiperglicemia105.

Dois terços do ácido úrico plasmático são normalmente excretados pelos rins. Em

pacientes com insuficiência renal crônica progressiva, sua eliminação é aumentada pelo

trato gastrointestinal como mecanismo compensatório, mas apesar disto uma retenção é

esperada105.

Existe uma associação entre hiperuricemia com hipertensão e síndrome metabólica,

sendo que ambas as condições são frequentemente encontradas em indivíduos com Doença

Renal Crônica105. Um estudo prospectivo recente evidenciou que a hiperuricemia pode ter

um papel na doença renal, pois neste estudo o uso do alopurinol foi associado com um

significativo retardo da progressão da doença renal naqueles pacientes com hiperuricemia e

insuficiência renal106.

Em um estudo experimental em ratos com doença renal preexistente (remoção de

um rim inteiro e dois terços do outro), foi induzido hiperuricemia em um grupo,

acarretando piora dramática das lesões renais quando comparados com o outro grupo sem

hiperuricemia, sugerindo que esta alteração pode não só causar lesão renal como exacerbar

uma lesão preexistente107.

Em nosso estudo o ácido úrico mostrou valores significativamente maiores no grupo

com síndrome metabólica (p = 0,001) e quando avaliado pela técnica de regressão logística

apresentou associação positiva (p = 0,018 e OR = 2,60) com os indivíduos deste grupo de

doadores. Se os níveis de ácido úrico forem avaliados isoladamente sem dividir o grupo de

doadores renais em portadores ou não de síndrome metabólica, não observamos diferença

estatística significativa entre os valores de ácido úrico dos doadores renais e grupo controle.

Por outro lado, no grupo de doadores hipertensos o ácido úrico foi significativamente maior

79

que nos não hipertensos (p = 0,01) sugerindo que o ácido úrico seja um fator de risco

adicional naqueles doadores com risco cardiovascular aumentado por outros fatores, mas

não um marcador isolado.

7. LIMITAÇÕES DO ESTUDO

A pequena amostra de doadores renais estudados (n = 77) deveu-se à dificuldade de

localização dos pacientes devido a registros hospitalares antigos e desatualizados. Este

número engloba apenas aproximadamente 25% dos doadores renais vivos compatíveis com

o protocolo deste estudo, submetidos a doação renal do serviço de transplante renal do

Hospital de Base do Distrito Federal – HBDF.

A pequena amostra do grupo controle deveu-se a dificuldade de seleção dos

pacientes no serviço de transplante renal do HUB, que ainda é de pequeno porte.

Outra grande limitação foi não dispormos de um dos métodos de avaliação da

função renal considerado padrão ouro para servir de referência. A comparação foi feita com

a depuração de creatinina na urina de 24 horas, que é comumente usado nos hospitais

brasileiros e que como já discutido, está sujeito a inúmeras falhas, principalmente na

avaliação de indivíduos nefrectomizados ou com outras disfunções renais.

Em dois pacientes não foi possível a dosagem de cistatina C plasmática por

dificuldades técnico-laboratoriais.

8. CONCLUSÕES

Nos doadores renais com tempo de doação acima de 05 anos em relação aos

indivíduos saudáveis foram observadas as seguintes alterações:

-Uma elevação dos níveis séricos da creatinina e da cistatina C.

-Uma redução significativa e concordante dos valores do RFG estimados por meio

da depuração de creatinina, e pelas fórmulas de CG, MDRD, Rule e Hoek.

-Um aumento dos níveis séricos dos triglicérideos e uma redução dos níveis séricos

do HDLc.

-Um aumento dos índices CT/HDLc e TG/HDL.

80

Esse conjunto de dados indica uma redução da função renal e um aumento do risco

cardiovascular nos indivíduos nefrectomizados.

No grupo dos doadores renais na comparação entre os gêneros foram

observados:

-Os doadores do gênero masculino apresentaram valores da creatinina, do ácido

úrico, da glicemia de jejum, mais elevados do que os doadores mulheres. Também os

doadores homens apresentaram valores de HDLc mais reduzidos e índices CT/HDLc e

TG/HDLc mais elevados do que nas doadoras.

-A cistatina C mostrou-se mais elevada nos homens com significância marginal

(p=0,086) e o RFG estimado pela fórmula de Rule foi significantemente menor nesse

gênero em comparação com as mulheres.

O conjunto desses achados indica a presença de redução da função renal mais

acentuada nos homens e um maior risco cardiovascular em relação aos doadores do gênero

feminino.

No grupo de doadores renais hipertensos foram observados:

- A prevalência de Hipertensão arterial nos doadores foi de 26%, semelhante à

observada na população geral, mas os doadores hipertensos foram mais idosos e

apresentaram IMC e ácido úrico além da glicemia de jejum mais elevados.

- Também, os doadores hipertensos apresentaram triglicérideos e índices CT/HDLc

e TG/HDLc mais elevados quando comparados aos não hipertensos.

- A função renal avaliada pelas fórmulas do MDRD e Rule foi mais reduzida

- A microalbuminúria associou-se com a presença da hipertensão arterial.

O conjunto dos dados observados em relação à hipertensão e doação renal indica

que os doadores hipertensos exibem uma função renal mais reduzida, um risco

cardiovascular aumentado e uma associação com a presença de microalbuminúria.

No grupo de doadores renais com insuficiência renal estágios 2 e 3:

-A depuração de creatinina na urina de 24 horas e o RFG estimado pela equação de

Hoek apresentaram tendência a superestimar a função renal neste grupo de pacientes.

-A fórmula do MDRD, apesar de não corrigida para a raça foi dentre as equações

baseadas na creatinina a que mais identificou pacientes com RFG < 60 ml/min/1,73m2.

81

- A cistatina C plasmática é um marcador de função renal promissor na avaliação da

função renal de doadores de rim, posto que aplicada na equação de Rule foi a que mais

identificou doadores nestes estágios de insuficiência renal.

- As fórmulas do MDRD e a de Rule mostraram-se boas alternativas para detecção

de casos de insuficiência renal leve e moderada e acompanhamento em longo prazo nos

doadores renais.

- Os doadores que apresentaram RFG menor que 60 ml/min/1,73m2 estimado pela

fórmula de Rule, apresentaram aumento significativo dos seguintes fatores de risco

cardiovascular: IMC, creatinina, ácido úrico, triglicérides e glicemia elevados e HDLc

reduzido.

No grupo de doadores renais com síndrome metabólica:

- A prevalência de Síndrome Metabólica foi de 24,6% no grupo de doadores renais,

um valor semelhante ao observado em diferentes populações analisadas.

-Apresentaram redução do RFG apenas quando avaliado pela fórmula de Rule.

-O ácido úrico apresentou-se elevado naqueles doadores com síndrome metabólica e

deve ser considerado como um possível marcador para doadores com risco cardiovascular

aumentado

Considerações Finais:

Diante do exposto vale ressaltar que estas alterações foram observadas em uma

pequena amostra de doadores renais de um único centro transplantador brasileiro, e que

apesar de incipientes devem ser encaradas como um alerta não só para função renal

remanescente, mas para o estado geral de saúde dos doadores renais vivos.

Salientamos ainda que dos 77 indivíduos avaliados apenas 03 encontravam-se em

acompanhamento médico regular, o que é um dado muito preocupante já que a média de

tempo de doação destes pacientes é de apenas 12 anos e de 47,3 anos de idade. Sabendo-se

que as alterações renais nos doadores aparecem principalmente após a segunda década de

doação e considerando-se a expectativa de vida de 74 anos da população brasileira, como

estará a saúde destes indivíduos daqui a 30 anos?

Sugerimos, a exemplo do que ocorre em países desenvolvidos, a criação de um

registro nacional de doadores de rim, com o objetivo de identificar o destino destas pessoas,

já que não só a insuficiência renal deve ser considerada um mau desfecho, mas também o

82

aumento da morbimortalidade destes indivíduos que eram completamente saudáveis antes

da doação.

Também ressaltamos a necessidade de se determinar obrigatoriedade, por parte dos

gestores de política de saúde pública, do acompanhamento ambulatorial com nefrologista

para os doadores de rim, além da determinação de um protocolo único para seleção de

doadores renais vivos.

Os estudos relacionados na literatura são sempre avaliações de centros únicos de

transplante renal, cada um com sua rotina própria de seleção de doadores e a maioria

incluindo indivíduos com grande variação de tempo de doação (de poucos meses a anos), o

que justifica resultados tão diferentes e limita a interpretação dos dados disponíveis.

Um estudo multicêntrico nacional com grande número de doadores seria de grande

importância para se obter uma avaliação mais precisa e completa das implicações a médio e

a longo prazo da doação renal em nosso meio.

83

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106. Siu Y.P, Leung K.T, Tong M.K, Kwan T.H. Use of allopurinol in slowing the

progression of renal disease through its ability to lower serum uric acid level.

Am J Kidney Dis, 2006, 47: 51-59.

107. Heining M, Johnson R. Role of uric acid in hypertension, renal disease and

metabolic syndrome. Cleaveland clinic journal of medicine, 2006; 73: 1059-1064.

93

APÊNDICES

APÊNDICE A

TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO

Eu ................................................................................................., ...............anos

abaixo assinado , declaro ter lido ou ouvido o presente documento, e compreendido o

seu significado, que informa o seguinte:

1. Estou participando de minha livre vontade, de uma pesquisa sobre a avaliação

da função renal em doadores de rim , que consiste em ser submetido a exame

clínico, realizar exames laboratoriais para avaliação da função renal

2. Fui esclarecido que posso livremente recusar participar do projeto ou recusar

continuar participando do mesmo a qualquer momento, bastando comunicar

meu desejo aos pesquisadores responsáveis.

3. Estou ciente de que haverá sigilo absoluto com relação à identificação do meu

nome quando da publicação dos resultados.

4. Posteriormente, se desejar, serei informado dos resultados finais da pesquisa.

5. Em virtude de, considerar claras e satisfatórias as informações acima expostas,

aceito voluntariamente submeter-me a tal pesquisa.

Brasília-DF: ......... de ......... de 200...

Nome: Assinatura:

Pesquisadores: Joel Paulo R. Veiga/Roberta Casanovas T. Bello

Testemunha................................. Telefone p/contato:81519265

94

APÊNDICE B

FICHA PROTOCOLO

1) Nome:

2) Data de Nascimento:

3) Sexo: ( ) Masculino ( ) Feminino

4) Profissão:

5) Situação funcional: ( ) Ativo ( ) Afastado ( ) Aposentado

6) Tempo de doação:

7) Uso regular de medicações: ( ) Não ( ) Sim

Quais/Quanto tempo: ____________________

8) Histórico de Infecção do trato urinário (ITU): ( ) Não ( ) Sim

9) História de hipertensão arterial sistêmica (HAS): ( ) Não ( ) Sim

Quanto tempo: ____________________

10) História Gestacional: ( ) Não ( ) Sim

( )Gesta ( ) Para ( ) Cesariana ( )Aborto

Intercorrências na gravidez ( ) Não ( ) Sim

Quais:_________________________

10) Hábitos de vida: ( ) Tabagismo ( ) Etilismo ( ) Sedentarismo

11) Avaliação Clínica:

• Peso:

• Altura:

• IMC:

• PA:

• FC:

• ACV:

• AR:

• Abdome

95

12) Resultado de Exames Laboratoriais:

• HT:

• Hg:

• Uréia:

• Creatinina:

• Sódio:

• Potássio:

• Ácido úrico:

• Cistatina C:

• Glicemia jejum:

• Colesterol total:

• Triglicerídeos:

• HDL:

• LDL:

• Cl.de creatinina:

• Microalbuminúria:

• EAS:

⇒ Densidade:

⇒ Ph:

⇒ Proteínas:

⇒ Hg:

⇒ Sedimento

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Autor: Roberta Casanovas Tavares Bello DOADOR RENAL VIVO ... · DOADOR RENAL VIVO: Avaliação da função renal e identificação de fatores de risco cardiovascular em um período