BiologiaMoleculareCelularII

Controledocrescimentocelular

2016

Controleextracelulardocrescimentoedivisão

•  Tamanhodeumórgãoouorganismoédefinidopor3processoscelulares:–  Crescimento;–  Divisão;– Morte.

Reguladospor:-programasintracelulares-moléculassinalizadorasextracelulares

–  Proteínassolúveissecretadas;ligadasasuperLciecelularoucompondoamatrizextracelular

Classesdesinalizadoresextracelulares

•  Mitógenos:esMmulamadivisãocelular–  DesencadeiamaMvidadedeG1/S-Cdk

•  Fatoresdecrescimento:aumentamamassacelularpor↑sínteseproteicae↓adegradação

•  Fatoresdesobrevivência:supressoresdeapoptose

Hámoléculassinalquepodemexercertodosessespapéis.

Mitógenos•  Org.pluricelulares:sónutrientesnãobastamparaa

proliferação,éprecisoapresençadosmitógenos–  Ex.PDGF–plateletderivedgrowthfactor,presentenosoro(masnãonoplasma)–  EGF(epidermalgf),

–  Hámitógenosdeespecificidaderestrita,porex:eritropoieMna

–  AusênciademitógenosemalgunscasoslevaaG0

Mecanismodeaçãodosmitógenos

•  Nascéls.animais,amaioriaagenafaseG1MitógenosRasMAPkinasesMyc*

↑TranscriçãodeCiclinasG1

*Myc=proteínareguladoragênica=fatordetranscrição

GeneRas-oncogene–mutaçõesinduziriamadivisãocelulardescontrolada

Istonãoacontecenormalmentegraçasaoscheckpoints.

Principaischeckpoints

DNAdanificadoporraios-XlevaaaMvaçãodep53,queesMmulaatranscriçãodeváriosgenes,incluindop21.Aproteínap21liga-sea

S-CdkeainaMva,impedindoaentradanafaseSoulevandoa

apoptose.

DNAdamagecheckpoint

Esquemadasinteraçõesentrep53eMDM2.

(A)  Intheabsenceofstresssignals,p53isboundtoitsnegaMveregulatorMDM2.MDM2ubiquiMnatesp53,targeMngitfordegradaMonbytheproteasome.

(B)  Cellularstresssignals,suchasDNA-damage,leadtoacMvaMonofATM/ATR.ATM/ATRmediatethephosphorylaMonofMDM2andp53.PhosphorylatedMDM2undergoesauto-

ubiquiMnaMonanddegradaMon.Phosphorylatedp53goestonucleus,andinducestranscripMonofgenesinvolvedintheDDR(DNAdamageresponse).

Fonte: Valentine JM, Kumar S, Moumen A - BMC Cancer (2011)

Ascélulashumanassedividemumnúmerolimitadodevezes

•  Senescênciadareplicaçãocelular.

•  Principalmentedevidoamudançasnaestruturadostelômeros(nosfibroblastosemuitasoutrascéls.somáMcashumanas,astelomerasessãoausentes)

•  Célulasimortalizadasemcultura:mutaçõesnoscheckpoints

Fatoresdecrescimento•  Ocrescimentocelular

dependedaofertadenutrientesedesinaisextracelulares

•  GF-GFreceptors

•  TambémaMvamRaseMyc

•  PDGFémitógenoeGF

Fatoresdesobrevivência

•  Controlamonúmerodecélulasemumapopulação

•  Inibemapoptose

•  Ancoramento:Muitascélulasprecisamdeancoramentoparacrescereproliferar:

–  Integrinas–receptoresdeancoramentonoscontatosfocaisFAK(kinasesdeadesãofocal)

Sinaisextracelularesqueinibemocrescimentocelular

•  FamíliaTGF-β(Transforminggrowthfactor-β):proteínassinalinibitóriasdaproliferação

– BMP(bonemorphogeneHcprotein)aumentaoprodutodegenesapoptóMcos

– MiostaMna–inibeaproliferaçãodemioblastos-gadoBelgianBlue

BelgianBlue

OgadoBelgianBluepossuiumamutaçãonogenedamiostaMna

ApoptoseUmamortecelularprogramada

Mortecelularprogramada

•  Desenvolvimento(caudadogirino)•  Vidaadulta:vasculaturadoúteronociclomenstrual;epitéliointesMnal,neutrófilos...

•  Fall(quedadasfolhasnooutono)•  Controledonúmerodecélulas

– Balançoentremortexdivisão

Apoptosexnecrose

•  Célulaencolhe•  Colapsodocitoesqueleto

•  Envelopenucleardesaparece

•  DNAéfragmentado•  Fragmentoscelularessãofagocitadosereciclados

•  Causadaporinjúria•  Afetaavizinhança•  Provocaumarespostainflamatória

NecrosexApoptose

FragmentaçãodoDNAnaapoptose

DetecçãodecélulasapoptóMcas

AproteínaanexinaVdetectaaexposiçãodePSnamembranaplasmáLca

Noiníciodaapoptose,amembranaplasmáMcaperdeaassimetriatranslocandoPSdafacecitoplasmáMcaparaafaceexterna,podendoserdetectadauMlizandoanexinaVmarcada.

ComaprogressãodaapoptoseamembranaplasmáMcaficacompromeMdaePI(iodeto

depropídio,umcorantevital)podeseruMlizadocomoummarcadoradicionaldeapoptose.

Caspases•  ProteasessinteMzadascomoprocaspases.Muitasmedeiama

apoptose,maspodemestarenvolvidaseminflamaçãoerespostaimune.

•  DependentesdeCyscatalíMcaqueatacamresíduosdeAspemcertossubstratos;

•  Substratos:laminasnucleares,aMvamDNAses,componentes

docitoesqueletoeproteínasdeadesão

•  Reaçãotudoounada.Doismecanismos:viaintrínsecaeextrínseca(receptoresdemorte:TNFeFas)