Boas Prticas de Fabricao
Boas Prticas de Fabricao1963:Criao pelo FDA do primeiro guia de
GMP; Decorrente da intoxicao causada por elixires de sulfas
contendo etilenoglicol em 1938. Pela constatao de problemas
referentes contaminaes cruzadas freqentes na fabricao de penicilina
e dietilbestrol o FDA oficializa o primeiro Guia de Fabricao de
Medicamentos em 1967, nascendo assim as GMP.1967: Assemblia de sade
solicita aos seus membros o cumprimento das GMP;1971- OMS obriga
aos estados membros seguir o roteiro de BPF;1978: Nasce o conceito
de Validao;1988: Unificao das GMP da CEE.
Boas Prticas de FabricaoVISASINCQSGerncias ANVISA GGMED GGMEG
...ANVISAGGIMPGIMEDFarmacuticas- Fitoterpicas (377)-
BiolgicasVacinasSoros Hiperimunes
(80)HemoderivadosBiomedicamentosAlergnios- Contrastes Radiolgicos
(12)- Parenterais de Grande Volume (26)- Penicilnicos (24)-
Cefalospornicos (46)- Hormonais (77)- Psicotrpicos
(53)Farmoqumicas- Produtoras de Insumos (121)- Distribuidoras de
Insumos (427)- Importadoras de InsumosTransportadoras de
MedicamentosImport. de Medicamentos (2.598)Distrib. de
MedicamentosFarmcias de Manipulao (3.779)Drogarias
(54.810)EMPRESASBoas Prticas de FabricaoServios
Produtos
MEDICAMENTOSE
CORRELATOSNUTRACUTICOSCOSMECUTICOSHOSPITAISFARMCIASINDSTRIASDISTRIBUIDORASIMPORTADORASBoas
Prticas de FabricaoInstrumento legal utilizado:Resoluo-RDC n.
210/03 revoga RDC 500;Roteiro de Inspeo (Anexo III);Classificao e
critrios de avaliao para os itens do Roteiro de Inspeo (Anexo
II);Validao/qualificao/Farmacovigilcia;;BPF de produtos Cosmticos
portarias-348/97BPF suplementos alimentares RDC 275.Boas Prticas de
FabricaoGARANTIA DA QUALIDADE: Conjunto de questes e aes planejadas
e sistemticas que influem individual ou coletivamente, na qualidade
final do produto, possibilitando sua utilizao
final.Amostragem;Controle de processo;Controle de
qualidade;Calibrao;Inspeo;Validao.
Boas Prticas de FabricaoNa implantao das Boas Prticas de
Fabricao, seidealiza todo o projeto tomando por base trs
pilaresPrincipais e dois acessrios:
Evitar misturas acidentais ;Evitar contaminaes/contaminaes
cruzadas ;Garantir rastreabilidade Fala implicitamente.Garantir a
identidade e teor do ativoTreinamentoBoas Prticas de
FabricaoMisturas acidentais:Erro na separao de matrias-primas
pesadas para diferentes lotes;Mistura de Cartuchos ou material de
embalagem;Adio de matria-prima diferente em um lote em processo;
Troca de semi-elaborados ou granis;Fluxo de produo e controle de
acesso mal feito.
Boas Prticas de FabricaoContaminao cruzada: Evitar que o resduo
ou parte de um produto fabricado em um mesmo local da fbrica, em
tempos diferentes ou idnticos, contaminem o lote do produto
subseqentemente fabricado.Limpeza inadequada de equipamento,
acessrio, local de fabricao ou servio;Comportamento inadequado do
operador;Separao fsica ou construo da rea fabril inadequada;Validao
de limpeza incompleta ou ausente;
Boas Prticas de FabricaoPARA CRESCIMENTO BACTERIANO
NECESSITAMOS;UMIDADE + NUTRIENTES + TEMPERATURA
Material poroso: Madeira, cimento, juntas, superfcies,
laminadossuporte para microorganismos;Superfcies de C, N, H (papel,
papelo, madeira, e superfciesorgnicas; fonte para o crescimento) ;
Contaminao pelo microambiente humano;Contaminao pelo Ar insuflado
na rea fabril;
Boas Prticas de FabricaoExterior (reas pretas)Prximo (reas
cinzas)ntimo (reas brancas)Interlocks ou passthroug
Rastreabilidade: Como, onde e porque??Impacta na qualidade final
do produto? exigncia regulamentar?Pilhas de documentos x registros
eletrnicos;Reteno, circulao e emisso.Boas Prticas de FabricaoDevem
existir reas individualizadas para a produo dos seguintes tipos de
produtos:- Hormnios devem existir instalaes exclusivas e separadas-
Biolgicos e citotxicos instalaes exclusivas e separadas-
Psicotrpicos-nc- beta lactmicos edifcios separados - recomendvel-
Parenterais infantis- Cosmticos - Veterinrios
Boas Prticas de FabricaoGarantia de teor e identidade do
ativo:
Ar condicionado;Umidade relativa;Qualidade dos
equipamentos;Estudos de estabilidade;Programa de
farmacovigilncia;Anlise de riscos;Controle de almoxarifados e
FIFO;Controle de qualidade e em processo.
Validao de ProcessosSegundo o FDA, Food and Drug Administration:
USA, a validao seria a evidncia documentada de que um sistema se
encontra em grau de fazer aquilo que se propem de forma consistente
e dentro das especificaes e atributos de qualidade
preestabelecidos.Um processo que funciona por 10 anos est
validado?Clculo de capabilidade de processo validao?Todo
equipamento qualificvel?Toda planta pode ser qualificada?Qualquer
sistema validvel?
Validao de ProcessosAntes de se iniciar a implantao de um
programa de validao fundamental:Adequao da planta s BPFv;Sistema de
HVAC adequado;Programa de manuteno e calibrao;CEP- e capabilidade
de processos;Reviso de todos os mtodos analticos;Adequao da
documentao e programa de limpeza.Manual de Gesto da Qualidade:
Validao de ProcessosTipos de
Validao:Retrospectiva;Prospectiva;Concorrente.Precede a validao do
processo:Qualificao de fornecedores ;Preparao do PMV;IQ e
OQ.Metodologias analticas e Limpeza.
Validao de ProcessosQuesto 01: Mtodos analticos farmacopeicos
sovalidados?Resoluo - RDC n 135, de 29 de maio de 2003 (anexo RDC
899)Item 1.7 So validadas metodologias farmacopeicas aceitas pelas
ANVISA (RDC 79/03) Observar parmetros necessrios.Transferncia da
matriz: Preciso, especificidade, eLinearidade;USP: Todos os mtodos
analticos so validados !!!!
Validao de ProcessosQuesto 02: O programa de limpeza utilizado
naempresa adequado? Racional? Prev casos excepcionais ?
Solubilidade ?Toxicidade ?Excipientes especiais
?Estabilidade?Qualificao das instalaes : Iniciar pela inspeo da
planta - RDC 210;
Validao de ProcessosVerificar a adequao do local de fabricao ao
projeto e s BPFv;Nesta investigao deve se observar: Caractersticas
dos materiais de construo do local e adequao atividade; portas,
paredes, piso e teto painis. Certificar por documentos ou testes as
caractersticas dos mesmos - Se o piso epxi e o ao inox 316
AISI;Checar o sistema de HVAC - classificao ambiental em
repouso;Placas indicativas, EPC, e rede eltrica, tipos de servios e
sua classificao; Documentos necessrios; dados sobre a construo,
servios e manuteno dos mesmos. Logbook de rea.
Validao de ProcessosQualificao operacional: Checar todos os
equipamentos da fbrica (apoio, fabricao e do local de
fabricao);Qualificao de instalao;Qualificao operacional;Qualificao
de performance.Qualificao de um tanque de mistura:Descrio do
sistema (QI);Objetivo do sistema (QI);O material usado na construo
do tanque segue a especificao ? (QI);
Validao de ProcessosQualificao de um tanque de mistura: Houve
alguma alterao no tanque? O material utilizado o mesmo de sua
construo (QI)?Possui No de TAG? Identificao (QI)?Foi instalado com
rodzios? So estes adequados para o peso mximo de carga do tanque
(QI)?A vlvula de sada de produto original ou foi instalada no
tanque (QI) ?A tampa possui vedao (QI)?A rotao do motor de xxx rpm
(manual) QI?A tenso de alimentao a especificada pelo fornecedor
(QI)?O volume do tanque corresponde ao memorial descritivo?
Validao de ProcessosDocs; memoriais descritivos, manuais,
esquemas eltricos, manuteno e calibrao (QI);Existe aterramento?A
potncia do motor corresponde ao memorial descritivo (QI)?Os rodzios
operam normalmente tanto com o tanque cheio ou vazio (QO)?A vlvula
de sada de produto funcional? Opera normalmente (QO)?O motor liga
de imediato? Opera normalmente (QO)?Existe sistema de interrupo de
funcionamento do motor em caso de pane eltrica (QO)?A vedao do
tanque impede o extravasamento de produto (QO)?
Validao de ProcessosA tenso eltrica e amperagem do motor
corresponde ao especificado quando em funcionamento (QO)?Os rodzios
funcionam normalmente com o tanque carregado (QP)?;A vlvula de sada
possui uma vazo adequada em termos de alimentao da bomba de
engrenagem ou mquina de envase (QP)?;A rotao do motor varia com e
seu carga - 3800 rpm (QP)?;A capacidade do tanque de 1500L
(QP);
Validao de ProcessosValidao retrospectiva - Capabilidade do
processo: Determina prioridades em termos de validao.Processo sob
controle estatstico: As variaes verificadas so atribudas causas
comuns apenas. Causas Comuns: So observadas em todas as corridas do
processo. So aleatrias;Causas especiais: Provocam variaes apenas em
parte do processo; so intermitentes, instveis, e imprevisveis.
Devem ser identificadas e eliminadas.
Validao de ProcessosA capabilidade determinada pela capacidade
do processo fabricar o produto desejado dentro dos atributos de
qualidade estabelecidos para o mesmo. Neste clculo se inserem as
variveis de origem especial e comum;Cp = LSE - LIE / 6 ; Cp >
2.0 mnimo = ( xi - Xmed / n - 1) 1/2 Uso de valores de n maiores
que 10Se escolhe as prioridades para ajuste, validao retrospectiva
e validao concorrente.
Validao de ProcessosValidao retrospectivaEscolha do
produto:Processo estvel e robusto;Sem alterao por um perodo de
tempo longo;20 lotes consecutivos (arbitrrio);Sem alterao de
excipientes ou ativos;Sem alterao de equipamentos;Processo de
fabricao.A Garantia da Qualidade, em colaborao com a produo a
principal responsvel pelo trabalho (veracidade dos fatos).
Validao de ProcessosPreparao do Procedimento
escrito:Responsabilidades do grupo de validao;Produtos a serem
validados por ordem de prioridade (vendas, fora de linha, teor de
ativo e tipo de formulao);Seleo de etapas crticas e parmetros a
serem medidos;Periodicidade de reunies do grupo de trabalho e seu
lder;Follow up para achados inesperados e aprovaes.Localizar os
arquivos e preparar o procedimento de validao:Dados coletados;No de
lotes estudados;Tratamento estatstico;Agenda de validao e data de
aprovao.
Validao de ProcessosCONSIDERAES GERAIS:Considerar informaes do
SAC;No observar rendimento como medida (soma de
influncias);Qualificao de fornecedores (ajuste de especificaes) e
variabilidade de caractersticas das matrias-primas. Quando se
iniciaram?Loog Books e alteraes da planta = Pode desqualificar um
processo;Avaliar a veracidade dos batch records. Rejeitados ou
reprocessos devem ser excludos.
Validao de ProcessosValidao concorrentePreparar o diagrama de
processo com as variveis possveis para cada operao unitria;Preparar
fluxograma de processo;Determinar os pontos crticos e limites de
especificao;Acompanhar cada passo do processo;Procedimento de teste
e amostragem (desafio) ;3 lotes consecutivos e dentro das
especificaes;O processo se inicia na pesagem e finaliza na
embalagem secundria.
Validao de Processos
Validao de ProcessosDocumentao:Manual de Gesto da Qualidade
;Plano mestre de validao (cronograma/agenda, glossrio, aprovaes
eresponsabilidades, descrio do sistema e como se vai conduzir
oprocesso/ amostragem);Protocolos
gerais:Processo;Equipamento;Instalaes;Anlise;Limpeza.Protocolos e
relatrios especficos.
Validao de ProcessosVALIDAO PROSPECTIVAEtapas iniciais:
Desenvolvimento da formulao; Desenvolvimento do processo.Desing do
processo: Preparar diagrama de processo; Matriz de
influncias;Procedimentos experimentais;
Protocolos.Caracterizao:Identificar as variveis crticas para cada
etapa;Estabelecer as tolerncias mximas e mnimas;
Validao de ProcessosVerificao:Ajustar o protocolo de
validao;Determinar as variaes do processo em condies de
operao;Prepara documentos de transferncia de processo;Finalizar as
especificaes de processo.Conduzir fabricao de 3 lotes piloto;3
Lotes de validao formal. Desenvolvimento termina na validao.Validao
de ProcessosSistema de tratamento de gua - Validao:QI - Instalao de
acordo com os esquemas da engenharia e fabricante;QO - Demonstra
que cada unidade e ponto crtico funciona como especificado e
atendendo aos requisitos de projeto;QD: Verifica se o sistema
produz a gua desejada independente de perturbaes de alimentao,
temperatura ou funcionamento do sistema dentro do
especificado;Amostragem: Realizada por 30dias em cada ponto de uso
e unidade diariamente. Depende da anlise de resultados de 1 ano
inteiro, aps os 30 dias inicias.Critrio de aceitao sempre 95% do
limite de ao;Aps o perodo de teste inicial, seguiro duas fases de
amostragem reduzida (quinzenal) pr-determinada no plano de
validao.
Validao de processos de limpezaEstabelecer o programa de limpeza
- Escrito; cpias nos setores;Frmacos; excipientes;
detergentes;Registros por escrito;Automatizado (CIP) ou
manual;Dissoluo e limpeza mecnica;Reaes qumicas e enzimticas;Mais
complexa a formulao mais complexo o agente de limpezaDissoluo: pH,
detergentes e temperatura;Reaes qumicas: Oxidao, hidrlises e
enzimticas;Rinsagem final ; PW ou WFI;
Validao de processos de limpezaVrios cenrios com o mesmo agente
de limpeza- flexibilidade; NaOH; detergente; formol;Ideal: agente
de limpeza neutro;Alcalino para gorduras e excipientes para
comprimidos.Hipoclorito alcalino:remoo de resduos proticos;Agente
de limpeza cido: Remoo de acares- biofilme;
ESTRATGIAS DE LIMPEZA:
O que limpo? Quanto limpo o limpo?
Validao de processos de limpezaPARMETROS:Solubilidade;DL50;Tipo
de equipamentos;Limite de aceitao;Tipo de Produtos
fabricados;CONTAMINAO CRUZADAFocos:Custo do produto;Volume de
produo;Toxicidade;Alergenicidade;Validao de processos de
limpezaPotncia;Worst Case para cada grupo:Mais txico;Equipamento
mais difcil;Agulhas de enchimento/ punesSeparar equipamentos por
funo;Tanques: suspenso; cremes; solues;Preparar o PMV;Preparar os
protocolos de validao;Determinar os limites de aceitao;Determinar
mtodo de amostragem- recovery factor;Tcnica de anlise.
Validao de processos de limpezaPROTOCOLO DE VALIDAO:Como
limpar;Base cientfica da tcnica de limpeza;Sistema eletrnico
-CIP;temp. fluxo; conc. detergente distribuio da gua;Caractersticas
do equipamento;Mtodos de anlise;AmostragemLimites de aceitao.
Validao de processos de limpezaLIMITES DE ACEITAO:
Foco: ativo detergente e excipientes secundrios;Reduo a 10 ppm -
10 mg por Kg;Dose teraputica mxima diria do produto fabricado pode
conter:0,1% do frmaco anterior (slidos);0,01% -lquidos;0,001% -
cremes;0,0001% injetveis
Validao de processos de limpezaToxicidade: NOEL dose mnima
efetiva fator de segurana (20a40) rea amostrada =
g/cm2;Farmacolgico: Menor dose clnica fator de segurana (10 a 1000)
= g/cm2; Dados pouco disponveis.Capacidade de limpeza: Menor nvel
de limpeza possvel rea amostrada = g/cm2 Tcnica de
anlise:1-CLAE;2-CCF;3-UV;4-TOC;5-pH;6-Visual/ espuma.
Validao de processos de limpezaVantagens e
desvantagens:1-Especfico; alta sensibilidade e quantitativo x
anlise longa e custosa ; padres;2-Especfico e de alta sensibilidade
x no quantitativo demorado e padro;3- alta sensibilidade varredura
x no especfico;4- Amplo espectro, on-line; fcil e rpido preparo de
amostra x no especfico e solventes somente aquosos5- Rpido, barato,
on-line x no especfico e solventes somente aquosos, baixa
sensibilidade;imediato x subjetivo no quantitativo.
Validao de processos de limpeza
EquipamentoSuperfcie de contato em cm2MaterialLocal de
limpezaNOP
Misturador
20.000Ao inoxSala de lavagemX
Peneira mecnica
7800Ao inox
Tela teflonSala de lavagemX
Granulador Diosna
13.000Ao inoxInplaceX
Tanque de mistura
30.000Ao inoxInplaceX
Mquina compressora670Ao inox e metaisInplaceX
