Boas Práticas de Fabricação e Validação

Boas Práticas de Fabricação 1963:Criação pelo FDA do primeiro guia de GMP;

Decorrente da intoxicação causada por elixires de sulfas contendo etilenoglicol em 1938.

Pela constatação de problemas referentes à contaminações cruzadas freqüentes na fabricação de penicilina e dietilbestrol o FDA oficializa o primeiro Guia de Fabricação de Medicamentos em 1967, nascendo assim as GMP.

1967: Assembléia de saúde solicita aos seus membros o cumprimento das GMP;

1971- OMS obriga aos estados membros seguir o roteiro de BPF;

1978: Nasce o conceito de Validação; 1988: Unificação das GMP da CEE.

Boas Práticas de Fabricação

• VISAS• INCQS• Gerências ANVISA

• GGMED• GGMEG• ...

ANVISA

GGIMP

GIMED

• Farmacêuticas- Fitoterápicas (377)- Biológicas

- Vacinas- Soros Hiperimunes (80)- Hemoderivados- Biomedicamentos- Alergênios

- Contrastes Radiológicos (12)- Parenterais de Grande Volume (26)- Penicilínicos (24)- Cefalosporínicos (46)- Hormonais (77)- Psicotrópicos (53)

• Farmoquímicas- Produtoras de Insumos (121)

- Distribuidoras de Insumos (427)- Importadoras de Insumos

• Transportadoras de Medicamentos

• Import. de Medicamentos (2.598)• Distrib. de Medicamentos• Farmácias de Manipulação (3.779)• Drogarias (54.810)

EMPRESAS


Serviços

Produtos

MEDICAMENTOSE CORRELATOS

NUTRACÊUTICOS

COSMECÊUTICOS

HOSPITAIS

FARMÁCIAS

INDÚSTRIAS

DISTRIBUIDORAS

IMPORTADORAS

Boas Práticas de FabricaçãoInstrumento legal utilizado:Instrumento legal utilizado:

Resolução-RDC n. 210/03 – revoga Resolução-RDC n. 210/03 – revoga RDC 500;RDC 500;

Roteiro de Inspeção (Anexo III);Roteiro de Inspeção (Anexo III); Classificação e critérios de avaliação Classificação e critérios de avaliação

para os itens do Roteiro de Inspeção para os itens do Roteiro de Inspeção (Anexo II);(Anexo II);

Validação/qualificação/Farmacovigilâcia;;Validação/qualificação/Farmacovigilâcia;; BPF de produtos Cosméticos portarias-BPF de produtos Cosméticos portarias-

348/97348/97 BPF suplementos alimentares RDC 275.BPF suplementos alimentares RDC 275.

Boas Práticas de FabricaçãoGARANTIA DA QUALIDADE: Conjunto de

questões e ações planejadas e sistemáticas que influem individual ou coletivamente, na qualidade final do produto, possibilitando sua utilização final.

Amostragem;Controle de processo;Controle de qualidade;Calibração;Inspeção;Validação.

Boas Práticas de FabricaçãoNa implantação das Boas Práticas de

Fabricação, seidealiza todo o projeto tomando por base três

pilaresPrincipais e dois acessórios:

Evitar misturas acidentais ;Evitar contaminações/contaminações cruzadas

;Garantir rastreabilidade – Fala implicitamente.Garantir a identidade e teor do ativoTreinamento


Misturas acidentais:Erro na separação de matérias-primas

pesadas para diferentes lotes;Mistura de Cartuchos ou material de

embalagem;Adição de matéria-prima diferente em

um lote em processo; Troca de semi-elaborados ou granéis;Fluxo de produção e controle de

acesso mal feito.

Boas Práticas de FabricaçãoContaminação cruzada: Evitar que o resíduo

ou parte de um produto fabricado em um mesmo local da fábrica, em tempos

diferentes ou idênticos, contaminem o lote do produto subseqüentemente fabricado.

Limpeza inadequada de equipamento,

acessório, local de fabricação ou serviço;Comportamento inadequado do operador;Separação física ou construção da área

fabril inadequada;Validação de limpeza incompleta ou

ausente;

Boas Práticas de FabricaçãoPARA CRESCIMENTO BACTERIANO

NECESSITAMOS;UMIDADE + NUTRIENTES + TEMPERATURA

Material poroso: Madeira, cimento, juntas, superfícies, laminados

suporte para microorganismos; Superfícies de C, N, H (papel, papelão, madeira,

e superfícies orgânicas; fonte para o crescimento) ; Contaminação pelo microambiente humano; Contaminação pelo Ar insuflado na área fabril;

Boas Práticas de Fabricação• Exterior (áreas pretas)• Próximo (áreas cinzas)• Íntimo (áreas brancas)• Interlocks ou passthroug

Rastreabilidade: Como, onde e porque?? Impacta na qualidade final do produto? É exigência regulamentar? Pilhas de documentos x registros

eletrônicos; Retenção, circulação e emissão.


Devem existir áreas individualizadas para a produção dos seguintes tipos de produtos:

- Hormônios – devem existir instalações exclusivas e separadas

- Biológicos e citotóxicos– instalações exclusivas e separadas

- Psicotrópicos-nc- beta lactâmicos – edifícios separados -

recomendável- Parenterais infantis- Cosméticos - Veterinários

Boas Práticas de FabricaçãoGarantia de teor e identidade do ativo:

Ar condicionado;Umidade relativa;Qualidade dos equipamentos;Estudos de estabilidade;Programa de farmacovigilância;Análise de riscos;Controle de almoxarifados e FIFO;Controle de qualidade e em processo.

Validação de Processos Segundo o FDA, Food and Drug

Administration: USA, a validação seria a evidência documentada de que um sistema se encontra em grau de fazer aquilo que se propõem de forma consistente e dentro das especificações e atributos de qualidade preestabelecidos.

Um processo que funciona por 10 anos está validado?

Cálculo de capabilidade de processo é validação?

Todo equipamento é qualificável?Toda planta pode ser qualificada?Qualquer sistema é validável?

Validação de ProcessosAntes de se iniciar a implantação de um

programa de validaçãoé fundamental:Adequação da planta às BPFv;Sistema de HVAC adequado;Programa de manutenção e calibração;CEP- e capabilidade de processos;Revisão de todos os métodos analíticos;Adequação da documentação e programa

de limpeza.Manual de Gestão da Qualidade:

Validação de Processos Tipos de Validação:

Retrospectiva;Prospectiva;Concorrente. Precede a validação do processo:

Qualificação de fornecedores ;Preparação do PMV;IQ e OQ.Metodologias analíticas e Limpeza.

Validação de ProcessosQuestão 01: Métodos analíticos

farmacopeicos sãovalidados?

Resolução - RDC nº 135, de 29 de maio de 2003 (anexo RDC 899)Item 1.7 São validadas metodologias

farmacopeicas aceitas pelas ANVISA (RDC 79/03) Observar parâmetros necessários.

Transferência da matriz: Precisão, especificidade, e

Linearidade;USP: Todos os métodos analíticos são

validados !!!!

Validação de ProcessosQuestão 02: O programa de limpeza

utilizado naempresa é adequado? Racional? Prevê

casos excepcionais ? Solubilidade ? Toxicidade ? Excipientes especiais ? Estabilidade?Qualificação das instalações :

Iniciar pela inspeção da planta - RDC 210;

Validação de ProcessosVerificar a adequação do local de fabricação ao projeto

e às BPFv;Nesta investigação deve se observar:

Características dos materiais de construção do local e adequação à atividade; portas, paredes, piso e teto painéis. Certificar por documentos ou testes as características dos mesmos - Se o piso é epóxi e o aço é inox 316 AISI;

Checar o sistema de HVAC - classificação ambiental em repouso;

Placas indicativas, EPC, e rede elétrica, tipos de serviços e sua classificação;

Documentos necessários; dados sobre a construção, serviços e manutenção dos mesmos. Logbook de área.

Validação de ProcessosQualificação operacional: Checar todos

os equipamentos da fábrica (apoio, fabricação e do local de fabricação);

Qualificação de instalação;Qualificação operacional;Qualificação de performance.Qualificação de um tanque de mistura:

Descrição do sistema (QI);Objetivo do sistema (QI);O material usado na construção do

tanque segue a especificação ? (QI);

Validação de ProcessosQualificação de um tanque de mistura:

Houve alguma alteração no tanque? O material utilizado é o mesmo de sua construção (QI)?

Possui No de TAG? Identificação (QI)? Foi instalado com rodízios? São estes adequados

para o peso máximo de carga do tanque (QI)? A válvula de saída de produto é original ou foi

instalada no tanque (QI) ? A tampa possui vedação (QI)? A rotação do motor é de xxx rpm (manual) QI? A tensão de alimentação é a especificada pelo

fornecedor (QI)? O volume do tanque corresponde ao memorial

descritivo?

Validação de Processos Docs; memoriais descritivos, manuais, esquemas

elétricos, manutenção e calibração (QI); Existe aterramento? A potência do motor corresponde ao memorial

descritivo (QI)? Os rodízios operam normalmente tanto com o

tanque cheio ou vazio (QO)? A válvula de saída de produto é funcional? Opera

normalmente (QO)? O motor liga de imediato? Opera normalmente

(QO)? Existe sistema de interrupção de funcionamento

do motor em caso de pane elétrica (QO)? A vedação do tanque impede o extravasamento de

produto (QO)?

Validação de ProcessosA tensão elétrica e amperagem do motor

corresponde ao especificado quando em funcionamento (QO)?

Os rodízios funcionam normalmente com o tanque carregado (QP)?;

A válvula de saída possui uma vazão adequada em termos de alimentação da bomba de engrenagem ou máquina de envase (QP)?;

A rotação do motor varia com e seu carga - 3800 rpm (QP)?;

A capacidade do tanque é de 1500L (QP);

Validação de Processos Validação retrospectiva - Capabilidade do processo: Determina prioridades em termos de

validação. Processo sob controle estatístico: As variações

verificadas são atribuídas à causas comuns apenas. Causas Comuns: São observadas em todas as

corridas do processo. São aleatórias; Causas especiais: Provocam variações apenas

em parte do processo; são intermitentes, instáveis, e

imprevisíveis. Devem ser identificadas e eliminadas.

Validação de Processos A capabilidade é determinada pela

capacidade do processo fabricar o produto desejado dentro dos atributos de qualidade estabelecidos para o mesmo. Neste cálculo se inserem as variáveis de origem especial e comum;

Cp = LSE - LIE / 6 ; Cp > 2.0 mínimo = ( xi - Xmed / n - 1) 1/2 Uso de valores de n

maiores que 10 Se escolhe as prioridades para ajuste,

validação retrospectiva e validação concorrente.

Validação de ProcessosValidação retrospectiva

Escolha do produto:Processo estável e robusto;Sem alteração por um período de

tempo longo;20 lotes consecutivos (arbitrário); Sem alteração de excipientes ou

ativos; Sem alteração de equipamentos; Processo de fabricação.A Garantia da Qualidade, em

colaboração com a produção é a principal responsável pelo trabalho (veracidade dos fatos).

Validação de Processos Preparação do Procedimento escrito:

Responsabilidades do grupo de validação;Produtos a serem validados por ordem de prioridade

(vendas, fora de linha, teor de ativo e tipo de formulação);

Seleção de etapas críticas e parâmetros a serem medidos;

Periodicidade de reuniões do grupo de trabalho e seu líder;

“Follow up “ para achados inesperados e aprovações.

Localizar os arquivos e preparar o procedimento de validação:

Dados coletados; No de lotes estudados; Tratamento estatístico; Agenda de validação e data de aprovação.

Validação de Processos CONSIDERAÇÕES GERAIS:

Considerar informações do SAC;Não observar rendimento como medida (soma de influências);

Qualificação de fornecedores (ajuste de especificações) e variabilidade de características das matérias-primas. Quando se iniciaram?

Loog Books e alterações da planta = Pode desqualificar um processo;

Avaliar a veracidade dos batch records. Rejeitados ou reprocessos devem ser excluídos.

Validação de ProcessosValidação concorrente

Preparar o diagrama de processo com as variáveis possíveis para cada operação unitária;

Preparar fluxograma de processo; Determinar os pontos críticos e limites de

especificação; Acompanhar cada passo do processo; Procedimento de teste e amostragem

(desafio) ; 3 lotes consecutivos e dentro das

especificações; O processo se inicia na pesagem e finaliza na

embalagem secundária.

Validação de Processos

Validação de ProcessosDocumentação:Manual de Gestão da Qualidade ;Plano mestre de validação

(cronograma/agenda, glossário, aprovações eresponsabilidades, descrição do sistema e

como se vai conduzir oprocesso/ amostragem);Protocolos gerais:Processo;Equipamento;Instalações;Análise;Limpeza.Protocolos e relatórios específicos.

Validação de Processos VALIDAÇÃO PROSPECTIVA

Etapas iniciais: Desenvolvimento da formulação;

Desenvolvimento do processo. Desing do processo: Preparar diagrama de processo; Matriz de

influências; Procedimentos experimentais; Protocolos. Caracterização: Identificar as variáveis críticas para cada

etapa; Estabelecer as tolerâncias máximas e

mínimas;

Validação de Processos Verificação: Ajustar o protocolo de validação; Determinar as variações do processo

em condições de operação; Prepara documentos de transferência

de processo; Finalizar as especificações de processo. Conduzir à fabricação de 3 lotes piloto; 3 Lotes de validação formal.

Desenvolvimento termina na validação.

Validação de ProcessosSistema de tratamento de água - Validação:

QI - Instalação de acordo com os esquemas da engenharia e fabricante;

QO - Demonstra que cada unidade e ponto crítico funciona como especificado e atendendo aos requisitos de projeto;

QD: Verifica se o sistema produz a água desejada independente de perturbações de alimentação, temperatura ou funcionamento do sistema dentro do especificado;

Amostragem: Realizada por 30dias em cada ponto de uso e unidade diariamente. Depende da análise de resultados de 1 ano inteiro, após os 30 dias inicias.

Critério de aceitação sempre 95% do limite de ação; Após o período de teste inicial, seguirão duas fases

de amostragem reduzida (quinzenal) pré-determinada no plano de validação.

Validação de processos de limpeza• Estabelecer o programa de limpeza - Escrito;

cópias nos setores;• Fármacos; excipientes; detergentes;• Registros por escrito;• Automatizado (CIP) ou manual;• Dissolução e limpeza mecânica;• Reações químicas e enzimáticas;• Mais complexa a formulação mais complexo o

agente de limpeza• Dissolução: pH, detergentes e temperatura;• Reações químicas: Oxidação, hidrólises e

enzimáticas;• Rinsagem final ; PW ou WFI;

Validação de processos de limpeza

• Vários cenários com o mesmo agente de limpeza- flexibilidade; NaOH; detergente; formol;

• Ideal: agente de limpeza neutro;• Alcalino para gorduras e excipientes para

comprimidos.• Hipoclorito alcalino:remoção de resíduos

protéicos;• Agente de limpeza ácido: Remoção de

açúcares- biofilme;

ESTRATÉGIAS DE LIMPEZA:

O que é limpo? Quanto limpo é o limpo?

Validação de processos de limpezaPARÂMETROS:

• Solubilidade;

• DL50;

• Tipo de equipamentos;• Limite de aceitação;• Tipo de Produtos fabricados;

CONTAMINAÇÃO CRUZADA• Focos:• Custo do produto;• Volume de produção;• Toxicidade;• Alergenicidade;


• Potência;• Worst Case para cada grupo:• Mais tóxico;• Equipamento mais difícil;• Agulhas de enchimento/ punções• Separar equipamentos por função;• Tanques: suspensão; cremes; soluções;• Preparar o PMV;• Preparar os protocolos de validação;• Determinar os limites de aceitação;• Determinar método de amostragem- recovery

factor;• Técnica de análise.


PROTOCOLO DE VALIDAÇÃO:• Como limpar;• Base científica da técnica de limpeza;• Sistema eletrônico -CIP;• temp. fluxo; conc. detergente

distribuição da água;• Características do equipamento;• Métodos de análise;• Amostragem• Limites de aceitação.

Validação de processos de limpezaLIMITES DE ACEITAÇÃO:

• Foco: ativo detergente e excipientes secundários;

• Redução a 10 ppm - 10 mg por Kg;• Dose terapêutica máxima diária do

produto fabricado pode conter:• 0,1% do fármaco anterior (sólidos);• 0,01% -líquidos;• 0,001% - cremes;• 0,0001% injetáveis

Validação de processos de limpeza• Toxicidade: NOEL dose mínima efetiva ÷ fator

de segurança (20a40) ÷ área amostrada = g/cm2;

• Farmacológico: Menor dose clínica ÷ fator de segurança (10 a 1000) = g/cm2; Dados pouco disponíveis.

• Capacidade de limpeza: Menor nível de limpeza possível ÷ área amostrada = g/cm2

Técnica de análise:• 1-CLAE;• 2-CCF;• 3-UV;• 4-TOC;• 5-pH;• 6-Visual/ espuma.


Vantagens e desvantagens:• 1-Específico; alta sensibilidade e quantitativo

x análise longa e custosa ; padrões;• 2-Específico e de alta sensibilidade x não

quantitativo demorado e padrão;• 3- alta sensibilidade varredura x não

específico;• 4- Amplo espectro, on-line; fácil e rápido

preparo de amostra x não específico e solventes somente aquosos

• 5- Rápido, barato, on-line x não específico e solventes somente aquosos, baixa sensibilidade;

• imediato x subjetivo não quantitativo.


Equipamento Superfície de contato em cm2

Material Local de limpeza NOP

Misturador

20.000 Aço inox Sala de lavagem X

Peneira mecânica

7800 Aço inox Tela teflon

Sala de lavagem X

Granulador Diosna

13.000 Aço inox Inplace X

Tanque de mistura

30.000 Aço inox Inplace X

Máquina compressora

670 Aço inox e metais

Inplace X

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