3 8 • C I Ê N C I A H O J E • vo l . 3 0 • n º 1 7 8

G E N É T I C A

unidade básica da molécula de DNA, organizados em23 pares de cromossomos (figura 1), nos quais estãodistribuídos nossos 30 mil a 40 mil genes. Esse núme-ro de genes é a estimativa mais recente, baseada nosdados atualmente disponíveis sobre o seqüenciamentodesses nucleotídeos. Tais dados talvez sejam modifi-cados depois que o funcionamento do DNA humanofor totalmente desvendado.

O que é um gene? À medida que nosso conheci-mento sobre o genoma avança, fica mais difícil res-ponder a essa pergunta. Neste artigo, genes serãodefinidos como segmentos de DNA que codificamproteínas ou as unidades que as formam. Em relaçãoàs proteínas, podemos dizer que é através delas que ocódigo genético se expressa. Assim, erros em genes(mutações) podem resultar na ausência funcional dasproteínas correspondentes e em conseqüência emuma manifestação clínica ou fenotípica (portanto vi-sível), causando uma doença genética.

O genoma da espécie humana contém 3,5 bilhões de nucleotídeos, a

3 8 • C I Ê N C I A H O J E • v o l . 3 0 • n º 1 7 8

Síndromede Williamsmicrodeleçõesno cromossomo 7

Nos últimos anos, graças

às técnicas de biologia

molecular, os cientistas

vêm constatando

que diversas doenças

caracterizadas por

deficiências mentais

e anormalidades físicas

estão associadas

à ausência de pequenos

fragmentos de DNA

(microdeleções).

Entre essas doenças

genéticas está a síndrome

de Williams, decorrente

de microdeleções

no cromossomo 7.

Pesquisas realizadas

em vários países, inclusive

no Brasil, estão ajudando

a desvendar os genes cuja

ausência causa cada uma

das manifestações clínicas

da síndrome, o que ajudará

a desenvolver novos

tratamentos para os seus

portadores.

Maria Rita Passos-BuenoCentro de Estudosdo Genoma Humano,Departamento de Biologia,Universidade de São Paulo

G E N É T I C A

d e z e m b r o d e 2 0 0 1 • C I Ê N C I A H O J E • 39

G E N É T I C A

4

G E N É T I C A

Figura 1.Conjunto doscromossomos(cariótipo)normal deindivíduodo sexo feminino,com 46cromossomos,incluindo o parsexual XX– os cromossomosforam preparadospela técnica debandeamento G

1 2 3 4 5

6 7 8 9 10 11 12

13 14 15 16 17 18

19 20 21 22 x

4 0 • C I Ê N C I A H O J E • vo l . 3 0 • n º 1 7 8

G E N É T I C A

O funcionamento adequadodo organismo depende de umaconstituição gênica e cromossô-mica normal. Entre as altera-ções nos cromossomos, a maiscomum � e também a mais co-nhecida � é a síndrome de Down,caracterizada pela presença de

um cromossomo 21 a mais (trissomia). No albinismo,que também aparece entre as doenças gênicas maiscitadas, ocorre um erro em apenas um gene associa-do à produção do pigmento celular melanina, tor-nando essa produção deficiente.

O exame laboratorial para estudo das alteraçõesem cromossomos é o cariótipo, enquanto a análisede mutações gênicas exige técnicas de biologiamolecular. O uso dessas técnicas, que avançarammuito nos últimos anos, tem permitido constatarque muitas condições raras, em geral associadas adeficiência mental e anormalidades físicas, sãocausadas pela falta de pequenos segmentos de DNAnos cromossomos (as chamadas �microdeleções�).Entre essas condições, destacaremos a síndrome deWilliams, decorrente de uma microdeleção nocromossomo 7 (figura 2).

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DA DOENÇA

Também conhecida como síndrome de Williams-Beuren, essa doença genética é relativamente rara:atinge um indivíduo a cada 20 mil nascimentos,aproximadamente. Seu nome homenageia doiscardiologistas, o neozelandês J. C. P. Williams e oalemão Alois J. Beuren (1919-1984), que a descre-veram há 40 anos. Um fato misterioso sobre Wil-liams é que ele deixou a Nova Zelândia para traba-lhar na Inglaterra, poucos anos após a descrição dadoença, e desapareceu sem deixar qualquer pista.

Os pacientes com essa síndrome têm uma facecaracterística, com um conjunto de discretos sinaisfaciais, incluindo nariz com formato atípico (baseachatada, com narinas voltadas para diante), bocagrande e mandíbula pequena. O peso, ao nascer,está abaixo do normal, e o crescimento pós-natalsofre um atraso. A puberdade é com freqüência

precoce, o que contribui para que os pacientesadultos tenham baixa estatura. Na vida adulta, osportadores da síndrome podem ser obesos.

Três em cada quatro portadores da síndrome deWilliams apresentam alterações cardiovasculares,como estenose (estreitamento) da aorta e às vezes deoutras artérias. Outras anormalidades podem ocor-rer, como hipercalcemia (excesso de cálcio no san-gue) na infância e alterações no aparelho urinário,além de problemas oculares, ortopédicos e gas-trointestinais. Assim, se houver suspeita da ocor-rência da síndrome, os pacientes devem ser acom-panhados por um clínico geral para a identificação eo tratamento, quando possível, de qualquer dessaspossíveis complicações.

Os pacientes podem apresentar ainda retardomental, que varia de leve a grave. É interessantenotar que as alterações de comportamento e depersonalidade dos afetados pela síndrome deWilliams permitem distingui-los daqueles que têmoutras doenças genéticas.

COGNIÇÃO, COMPORTAMENTOE PERSONALIDADE

Os portadores da síndrome de Williams são quasesempre muito simpáticos com estranhos. Tal com-portamento é mais marcante na infância e preocu-pa os pais, pois essas crianças podem acompanhare se envolver com desconhecidos. Enquanto emgeral não são tímidos em novos ambientes, mostramgrande ansiedade na presença de novas situações,onde coisas inesperadas podem acontecer. Eles sesensibilizam com as emoções dos outros, mas têmdificuldades para compreendê-las.

Figura 2. Par do cromossomo 7,com destaque para a região quepode estar ausente nos pacientescom síndrome de Williams

Figura 3. Desenhos de uma bicicleta feitospor uma menina com síndrome de Williams,quando tinha 9 anos e 7 meses (A)e três anos depois, com 12 anos e 11 meses (B)

7

EXTR

AÍD

O D

E MER

VIS

ET AL (A

MER

ICA

N JO

UR

NA

L OF H

UM

AN

GEN

ETICS

, V. 6

5, P

. 1.22

2, 19

99

pedais

A

B

guidãoselim

aros da rodaarosda roda

roda

roda

d e z e m b r o d e 2 0 0 1 • C I Ê N C I A H O J E • 4 1

G E N É T I C A

de uma cópia normal dessa área na outra unidade dopar cromossômico � a vida é inviável na ausência dasduas cópias. Portanto, os portadores da síndrometêm um risco de 50% de gerar descendentes com omesmo problema (figura 4). A maioria dos casos dasíndrome, porém, decorre de eventos de mutaçãonovos, o que torna os portadores os únicos afetadosna família.

Apesar desse padrão de herança, são poucos osrelatos na literatura científica de portadores que tive-ram descendentes também afetados pela síndrome.Observou-se que, nesses casos, os indivíduos que sereproduziram tinham em geral uma forma mais leveda doença, não identificada antes. O diagnóstico,neles, só foi realizado após o estudo de descendentescom o quadro clínico clássico da doença. Isso revelaa variabilidade clínica da síndrome de Williams e adificuldade para diagnosticá-la nos casos menos típi-cos. O diagnóstico preciso é importante não apenaspara o acompanhamento clínico adequado, mas tam-bém para o aconselhamento genético.

Em 1993, demonstrou-se pela primeira vez quemicrodeleções (de cerca de 1,5 Mb � 1,5 milhão denucleotídeos) no cromossomo 7 causavam essa sín-drome (figura 5). Tais alterações aparecem nas cé-lulas sexuais (óvulos ou espermatozóides) e nãoestão associadas à idade da mãe ou do pai. No casoda síndrome de Down, por exemplo, sabe-se quemães mais velhas (acima de 40 anos) têm risco signifi-

A linguagem é um aspecto bastante interessantee peculiar entre os indivíduos com essa síndrome.Em geral, eles aprendem a falar mais tardiamenteque crianças normais, mas desenvolvem um voca-bulário rico, em relação a portadores de outras de-ficiências cognitivas e também em relação a crian-ças com retardo mental, como as que sofrem dasíndrome de Down. Pesquisas recentes sugerem quea maneira como eles aprendem a falar é diferente doque ocorre com a maioria das crianças, equiva-lendo, de certa forma, ao aprendizado de uma segun-da língua estrangeira por um indivíduo normal.

Outro aspecto cognitivo alterado na síndrome éa habilidade de visualizar um objeto (ou uma pin-tura) como composto por partes separadas e cons-truir uma réplica do objeto a partir dessas partes �conhecida como capacidade de construção visual eespacial. Os portadores da síndrome mostram umadeficiência marcante nessa habilidade (figura 3).

Entre as alterações de comportamento, são ob-servadas hiperatividade, hiperacusia (aumento dasensibilidade auditiva), dificuldade de concentra-ção e ansiedade, todas elas mais marcantes entre ascrianças. Os adultos são mais calmos e têm maiorfacilidade de convívio social. Entretanto, eles têmmaior probabilidade de desenvolver depressão.

Como os pacientes com essa síndrome têm umpadrão bastante característico de alteração de per-sonalidade, de linguagem e de comportamento,presente em praticamente todos os casos, pressu-põe-se que a determinação dessas complicaçõestenha uma base genética. Em conseqüência, existeum interesse crescente em estudos do DNA dessespacientes, por técnicas biomoleculares, para iden-tificar a origem das mesmas.

PADRÃO DE HERANÇA E GENESASSOCIADOS

O padrão de herança da síndrome de Williams éautossômico dominante. Isso significa que a áreacom a microdeleção pertence a um autossomo (umcromossomo não-sexual, nesse caso o de número 7)e que a doença se manifesta mesmo com a presença

Figura 4.Duasgenealogias,ilustrandoum casoisolado (A),onde o riscode repetiçãopara a futuraprole dos paisdo afetadoé desprezível,e um casofamilial (B),onde o riscode repetiçãoparaos futurosdescendentesdos afetadosé de 50%

Figura 5. Análise cromossômica usando a técnicaFish (do inglês fluorescent in situ hybridization),com dois marcadores moleculares: o vermelho marcaa região 7q (onde há microdeleção em pacientescom síndrome de Williams) e o amarelo, usadocomo controle, marca a extremidade dos cromossomos 7,identificando-os. Em pacientes da síndrome (A),só um cromossomo 7 tem marcação vermelha(não há marca no outro devido à microdeleção).Em indivíduos normais (B), há pontos amarelose vermelhos nas duas cópias do cromossomoEX

TRA

ÍDO

DE

BO

TTA

ET

AL.

, JO

UR

NA

L O

F M

EDIC

AL

GEN

ETIC

S, V

. 36

: 4

78

, 19

99

.

A B

Risco derepetição:desprezível

Risco derepetição:50%

????

A B

4 2 • C I Ê N C I A H O J E • v o l . 3 0 • n º 1 7 8

G E N É T I C A

cativamente maior de gerar descendentes com essadoença, mas isso não se aplica para a de Williams.

Acredita-se que as características clínicas, com-portamentais e de personalidade dos pacientes comsíndrome de Williams sejam, pelo menos em parte,decorrentes da deficiência dos genes contidos naregião deletada. Em pessoas normais existem doiscromossomos 7 e, portanto, duas cópias dos ge-nes que este contém. Já nos pacientes com a doençafalta um pequeno segmento em uma das cópias docromossomo 7. Portanto, apenas uma das duas có-pias desse gene está completa (figura 6). Hoje, érealizado um grande esforço científico para caracte-rizar os genes contidos no intervalo corresponden-te a essa microdeleção e verificar quais deles sãoresponsáveis pelo quadro clínico.

É grande a lista de genes situados nessa região jáidentificados. Entre eles estão o gene da elastinae o LIM-kinase 1 (ou LIMK-1). Atualmente, há umconsenso entre os pesquisadores de que a presençade apenas uma cópia do gene da elastina é respon-sável pela grande maioria dos problemas cardio-vasculares encontrados com freqüência nos afeta-dos pela síndrome de Williams. Devido à ausênciada outra cópia do gene, essas pessoas produzemapenas metade da quantidade de elastina necessá-ria para garantir um bom funcionamento das arté-rias, em particular da aorta.

O gene LIM kinase-1 (LIMK-1) expressa-se princi-palmente no cérebro. De início, foi sugerido que asalterações de visão espacial e de comportamentonos pacientes da síndrome decorriam de uma quan-tidade insuficiente da proteína codificada por essegene, tendo em vista que esses pacientes só têm umacópia dele. Entretanto, existem evidências de queesse não é o principal gene responsável pelas altera-ções cognitivas características desses pacientes.

Em resumo, embora existam vários estudos mo-leculares que envolvem a região da microdeleçãodos pacientes com síndrome de Williams, ainda éescasso o nosso conhecimento do papel funcional

Sugestõespara leitura

DONNAI D. &KARMILOFF-SMITH, A.‘Williamssyndrome: fromgenotype throughto the cognitivephenotype’, emAmerican Journalof MedicalGenetics, v. 97,p. 164, 2000.

FRANCKE, U.‘Williams-Beurensyndrome: genesand mechanisms’,em HumanMolecularGenetics, v. 8,p. 1947, 1999.

KARMILOFF-SMITH ,A. e outros.‘Language andWilliamssyndrome: howintact is “intact”?’,em ChildDevelopment, v.68, p. 246, 1997.

OMIM. ‘Williams-Beuren syndrome’.Endereçoeletrônico:www.ncbi.nlm.nih.gov/omim

de cada um dos genes localizados nesse intervalocromossômico e qual a relação deles com o quadroclínico dessa síndrome.

PERSPECTIVAS PARA O FUTURO

A identificação dos genes presentes na região defi-ciente e de sua correlação com as variações clínicasdos portadores da doença será fundamental paraque se possa compreender a causa das complicaçõesque podem ocorrer nesses indivíduos. Algo já obser-vado é que as deleções, nos pacientes com a formaclínica característica da síndrome, têm tamanhobastante semelhante. O estudo de pacientes com aforma incompleta da síndrome poderá ser impor-tante para caracterizar as deleções menores, quepodem ser essenciais para a identificação dos genescríticos para a determinação dos diferentes compo-nentes do quadro clínico.

No entanto, os estudos moleculares nos pacien-tes talvez não sejam suficientes para que se consigadesvendar todos os genes responsáveis pelo quadroclínico da síndrome de Williams, exigindo outrasabordagens. Entre essas pesquisas alternativas des-tacam-se os modelos animais, que já têm sido usa-dos com sucesso em várias situações. Um exemploestá em camundongos gerados em laboratório comdeficiência total da proteína elastina: eles morremlogo após o nascimento, em decorrência de doençavascular, confirmando a importância dessa proteí-na no funcionamento correto do sistema vascular.

A identificação de todos os genes responsáveispela síndrome de Williams será fundamental paraque terapias ou tratamentos sejam propostos e de-senvolvidos. Além disso, contribuirá para a melhorcompreensão dos mecanismos de linguagem, depersonalidade e de comportamento do ser humano.Embora a pesquisa científica internacional relacio-nada à doença seja intensa, ainda há poucos gruposno Brasil, como o do Instituto da Criança, da Facul-dade de Medicina da Universidade de São Paulo(USP), envolvidos com esse estudo. Além disso,vários laboratórios, inclusive o do Centro de Estu-dos do Genoma Humano (http://genoma.ib.usp.br),também da USP, já realizam o diagnóstico molecularda síndrome de Williams. ■

Figura 6. A microdeleção também é identificada pelaanálise do DNA de pacientes com síndrome de Williams( ) e de seus pais normais ( e ) com marcadoreschamados de ‘microssatélites’: o uso do marcador forada região de deleção mostra que o paciente recebeuuma banda de DNA da mãe e outra do pai (A);já o uso do marcador na região de deleção mostraque o paciente só recebeu a banda de DNA do pai,o que indica a microdeleção

1

23

1

2

3

A B

d e z e m b r o d e 2 0 0 1 • C I Ê N C I A H O J E • 43

G E N É T I C A