Francisco Paulo da Fonseca

Carcinoma da pelve renal e ureter

Prof. de urologia da disciplina sistema urinário da UNINOVE

Membro das sociedades urológicas: SBU, AUA e EUA

Mestrado e doutorado em oncologia pela FMUSP

E-mail: fpfonseca@uol.com.br

Site: www.drfranciscofonseca.com.br

Carcinoma urotelial do TUS Incidência

• 5-10% de todas as neoplasias que ocorrem no TUS. Os tus. pielocaliciais ocorrem em dobro dos ureteliais (efeito contato da urina com urotélio)

Ureter 35% (5% proximal, 25% médio e 70% distal)

• Associados a Ca de bexiga em 8-13% dos casos.

• 2-4% dos pacientes com CaB desenvolvem Ca do TUS (fatores de risco: Ca de alto grau, tu perto dos ureterais, multiplicidade, recidivas frequentes, presença de CIS na bexiga e falha terapêutica intravesical).

• Razão homens/mulheres 2:1

• Pico de incidência: 7a e 8a décadas de vida, com média da idade de 75 anos e raros com idade < 40a.

Tumores do TUS Sinais e sintomas

• Sinal mais frequente é a hematúria indolor: 70-80%.

• Sintoma mais frequente é a dor no flanco: 20-40%.

• Até 15% são assintomáticos (tumores incidentais) e

sintomas sistêmicos ocorrem com doença metastática.

• Os tumores da pelve são mais silenciosos.

• Não há predileção do lado e menos de 3% são sincrônicos

e bilaterais.

CIS Ta T1 T2 T3 T4

Urotélio

Córion

Invasão muscular

Invasão da gordura ou parênquima renal

Tumor invade órgãos adjacentes, ou invade rim com

comprometimento da gordura perinefrética

Estádio patológico do câncer de pelve e ureter

Linfonodos: N

NX LNs não podem ser avaliados

N0 Ausência de metástase em LN regional

N1 Metástase em um único LN, ≤2cm na > dimensão

N2 Metástase em único LN, >2cm e <5cm na > dimensão

N3 Metástase em LN > 5cm em sua maior dimensão

Metástase: M

MX Metástase distante não pode ser avaliado

M0 Ausência de metástase distante

M1 Metástase à distância

Estadiamento pelo sistema TNM Estadiamento dos tumores de pelve renal e ureter

Tabagismo: RR 2,5-7

Aminas aromáticas (corantes, borracha, carvão): RR 8,3

duração da exposição: 7 anos; período de latência: 20a.

Fenacetina (banida nos anos 70) e ciclofosfamida

Nefropatia endêmica dos Balkans: ácido aristolóquico: ervas

China, Taiwan, Índia e Vietnam

Endêmica sudoeste de Taiwan: ácido aristolóquico e arsênico

Polimorfismo: SULT1A1*2 (atividade reduzida da sulfa transferase)

Ca urotelial do TUS familial/hereditária associada a HNPCC

(síndrome de Lynch)

- Idade < 60a. História familiar de HNPCC

- Sequência DNA e aconselhamento genético

Fatores de risco

Acher BJUI 2010, Colin BJUI 2009 Roupret Eur Urol 2009

Tan BJUI 2011. Chromecki, Shariat Nat Rev 2011

Tamanho do

tumor (mm)

Sensibilidade

(%)

Especificidade

(%)

5-10 96 99

< 5 89 -

< 3 40 -

Urotomografia (padrão ouro)

Ressonância Nuclear Magnética

Taxa de detecção: 75% para tumores < 2cm

Contra-indicação: falha na função renal

(eGFR < 30ml/min/1,73m2): fibrose nefrogênica

Carcinoma do TUS Diagnóstico por imagem

Ca TUS músculo-invasivo Ca TUS não-órgão confinado

AUC OR (IC 95%) p AUC OR (IC 95%) p

Alto grau na

ureteroscopia

0,607 2,92 (1,45-5,87) 0,023 0,620 3,86 (1,60-9,28) 0,003

Local tumor

Sem Ref. Ref.

ureter 1,27 (0,35-4,65) 0,67 (0,18-2,48)

pelve 1,86 (0,49-7,10) 0,54 (0,14-3,10)

Hidronefrose* 0,578 1,87 (1,16-3,03) 0,011 0,536 1,33 (0,79-2,24) 0,3

Invasão local* 0,584 4,11 (1,92-8,79) <0,001 0,605 4,34 (2,17-8,65) <0,001

Favaretto RL - BJU Int 2011; 109, 77-82

Carcinoma do TUS

Modelo multivariado para predizer invasão muscular e

tumor não-órgão confinado em 274 pacientes

* Na imagem

Carcinomas do TUS: Avanços da endoscopia

Aumento da detecção de lesões papilíferas e planas

Redução dos tumores residuais

Redução da taxa de recidiva

Aumento tempo para o controle endoscópico

NBI- Narrow Band Imaging

Fotoativo porfirina EV e 5-ALA:

ácido 5 aminolevulínico intravesical

e no TUS

CIS na próstata pTa HG

Ca micropapilar pT3

pT1

Ca células grandes - Nested

Carcinoma in situ

Epitelio descamativo

Urotélio normal

WASCO MJ et al. Hum Pathol 2010

Subtipos e variantes dos carcinomas uroteliais

UROTELIAL (MAIS DE 90% DOS CASOS)

Urotelial com diferenciação epidermóide

Urotelial micropapilífero

Urotelail com diferenciação trofoblástica

Carcinoma de pequenas células

Carcinoma variante “em ninhos”

Carcinoma de células fusiformes-sarcomatóide

Particularilades do Ca urotelial do TUS

Nefropatias

- Analgésicos

- Chá de ervas chinesas

- Nefropatia dos Balkans

HNPCC – Lynch (15% dos Ca do TUS e

ocorre 22x que a população normal)

- História pessoal (tumor hereditário HNPCC, < 60a.)

e familiar (parente 1º grau com < 50a. com tumor HNPCC

ou 2 parentes do 1o grau com tumor HNPCC)

- Expressão no tumor hMLH1/hMSH2

- Fator preditivo positivo para instabilidade microsatélite

Besser, BJU 2011

Carcinoma do TUS

Fatores prognósticos

Pré-operatório Pós-operatório

Tamanho > 3cm Estádio

Multifocalidade Grau

Estádio avançado Carcinoma in situ

Idade avançada Excisão do cuff vesical

Grau (biopsia e citologia) Invasão linfonodal

Tabagismo Arquitetura tumoral

Tratamento do ureter distal Margem cirúrgica positiva

PS ECOG ≥1 e ASA Necrose tumoral

Sintomas sistêmicos Marcadores tumorais

Hidronefrose Variantes histológicas

Atraso cirurgia > 3 meses

Localização do tumor

Carcinoma do TUS Princípio fundamental

• 85% dos carcinomas do TUS é em princípio um ca. urotelial e demais causados por mutação germinativa.

• Ao diagnóstico, 60-65% com apresentam doença em estádio mais avançado.

• O urotélio está presente do pequeno cálice renal até a uretra prostática no homem e até a uretra distal nas mulheres

• Papel do urologista

Monitorar todo o urotélio desde o diagnóstico da neoplasia, tratamento e seguimento dos pacientes.

A diferença anatômica da bexiga para o ureter é a espessura

menor da parede do ureter em relação a bexiga.

Há maior risco para a infiltração da neoplasia. A disseminação

loco-regional e sistêmica é mais precoce. 60% dos casos iniciais

são músculo-invasivos.

Sua caracterização é mais difícil por meios de imagem e é

invasiva (ureteroscopia) para os pacientes que são tratados com

preservação do TUS.

Carcinoma do TUS Princípio fundamental

Deve-se restabelecer a normalidade funcional do TU

Tratamento da dificuldade miccional (LUTS de alto escore)

Evitar o resíduo pós-miccional:

Nos homens (tratamento clínico da HPB ou RTU).

Nas mulheres: correção da cistocele e tratamento ITU

Diagnóstico com métodos propedêuticos disponíveis (USG,

Tomo, RNM, ureteroscopia flexível com biopsia e citologia)

Avaliação da função renal: clearance de creatinina e cintilografia

renal estática e/ou dinâmica

Tratamento baseado no estádio na neoplasia: grau, estádio,

estratificação do risco e condição clínica do paciente

Tratamento conservador:

RTU ou Laser do tumor único ou multifocal. Tratamento adjuvante

(Mitomicina C ou BCG: pacientes com duplo J ou nefrostomia)

Tratamento radical:

Nefroureterectomia radical com retirada de cuff vesical. NUNCA

DEIXAR URETER DISTAL !!!!!! (Risco de recidiva no coto ureteral

> 50%)

Indicação:

Baseada nas condições clínicas do paciente e na função renal:

princípio da cirurgia poupadora de néfrons: absoluta ou de

necessidade. EVITAR DIALISE

A recorrência em bexiga do carcinoma urotelial do TUS após

nefroureterectomia varia 33-47%. 33% são multifocais

Análise multivariada: fatores preditivos para a recidiva vesical

é o grau tumoral (p=0,007) e multifocalidade (p=0,03). A

taxa de incidência cumulativa em 2 anos foi 5,6; 34,8 e 50%

em indivíduos sem, com 1 ou 2 fatores de risco,

respectivamente (p=0,01).

Portanto, há indicação para o tratamento adjuvante

intra-vesical com BCG/Mitomicina C

Rouprêt M. et al. Eur Urol. 2013;63:1059-71; Xylinas E. et al. Eur Urol. 2012;

61:1069-70; Narukawa T et al. Jpn J Clin Oncol. 2015;45(5):488-93

Narukawa T et al. Jpn J Clin Oncol. 2015;45(5):488-93

Recidiva vesical pós-nefrourectomia

Neoplasias do TUS podem ocorrer após o tratamento do

Ca de bexiga (recidiva no TUS): 1,8-2%, mas pode

aumentar para 7,5% nos tumores do trígono vesical

Investigar qualquer dilatação após tratamento de Ca de

bexiga, seja por métodos de imagem ou ureteroscopia

Etiologia da dilatação:

Recidiva por doença panurotelial ou multifocalidade,

presença de CIS vesical ou lesão pós-RTU do meato

ureteral (estenose do meato)?

Nomograma para predizer a taxa de recidiva vesical após NU

Xylinas E et al – Eur Urol 2014; 65: 650-8

Tratamento cirúrgico do ca do TUS Decisão: endoscópica ou NU radical

• 30% dos pacientes com Ca do TUS têm invasão da muscular

• Incidência de metástase linfonodal: 30-40%.

• A seleção dos pacientes com de Ca do TUS para tratamento

endocópico ou NU é baseada nos exames de imagem e

anatomia patológica (biopsia e citologia)

• Sensibilidade para citologia seletiva do ureter para Ca do TUS

varia de 43-78% e falso negativo para Ca baixo grau é > 50%

• Acuracidade da biópsia para diagnóstico do Ca do TUS varia

de 71-89%

Brien JC – J Urol 2010; 184: 69

Modelo multivariado para predizer o carcinoma urotelial invasivo do TUS

172 pacientes baseado na hidronefrose, biópsia e citologia urinária

Brien JC – J Urol 2010; 184: 69

Músculo invasivo Órgão não-confinado

HR (CI 95%) p HR (CI 95%) p

Hidronefrose unilateral 12,0 (5,1-28,2) <0,001 5,1 (2,3-11,5) <0,001

Alto grau ureteroscopia 4,5 (1,9-10,4) <0,001 3,9 (1,8-8,7) <0,001

Citologia urinária + 2,3 (0,8-7,0) 0,172 3,1 (1,-10,0) 0,035

Local tumor 1,7 (1,0-2,8) 0,055 1,5 (0,9-2,4) 0,133

Gênereo 1,3 (0,6-2,9) 0,52 1,4 (0,6-3,0) 0,47

Idade 1,0 (1,0-1,1) 0,80 1,0 (1,0-1,1) 0,91

Variável Patológico SCE 5 anos (%)

Estádio Ta, pT1 80-100

T2 60-80

T3 20-40

T4 M+ 0-10

Grau Baixo 65-85

Alto 20-40

Localização Pelve renal 70-90

Ureter 30-50

Siegel R, Ca Cancer J Clin, 2012

Sobrevida câncer específica em 5 anos

Ca urotelial do TUS

Ca de baixo risco Ca de alto risco

Doença unifocal

Tumor < 1cm

Citologia de baixo grau

Biopsia: tumor de baixo grau

Urotomo: sem doença invasiva

Hidronefrose

Tumor > 1cm

Citologia de alto grau

Biopsia: tumor de alto grau

Doença multifocal

Prévia cistectomia radical

Todos fatores precisam estar presentes Qualquer dos fatores presentes

Carcinoma do TUS

Diagnóstico

Urotomo, citologia urinária, cistoscopia, ureteroscopia flexivel

Ca de baixo risco Ca de alto risco

Cirurgia poupadora renal:

Ureteroscopia flexivel ou ressecção

segmentar ou acesso percutâneo

Segmento rigoroso

Nefroureterectomia

aberta laparoscópica

recidiva

Dose única de Qt intravesical

Tratamento cirúrgico

conforme localização e grau

SLR e SCE em 67 pacientes pT3N0 ou Nx,

25 casos com invasão do parênquima, 9 de pelve com invasão da gordura e

33 pT3 de ureter com invasão periureteral

Park J – J Urol 2009; 182: 894

SLR e SCE conforme localização do tumor e RU

Ca urotelial do TUS: arquitetura tumoral e SCE

N=1363

Remzi Met al – BJU Int 2008; 103, 307

Papilífero

Sólido

Krabbe L-M et al. J Urol 2015; 193: 1486-93 N=475 com Ca urotelial do TUS

RFS conforme a abordagem cirúrgica

Favaretto et al. Eur Urol, 58(5) 645-52,2010

Variável n=551 Pacientes com

LND negativos

n=441

Pacientes com

LND positivos

n=140

p

Média de idade (anos) 67,1 (27-94) 66,7 (31-94) 67,6 (27-90) 0,59

Estádio patológico < 0,001

pT1 103 (18,7) 96 (23,4) 7 (5,0)

pT2 114 (20,6) 93 (22,6) 21 (15,0)

pT3 334 (60,7) 222 (54,0) 112 (80,0)

Grau patológico < 0,001

Baixo 98 (17,7) 89 (21,7) 9 (6,4)

Alto 453 (82,3) 322 (78,3) 131 (93,6)

Número de LNs removidos 0,02

Média (variação) 6,7 (1-41) 7,5 (2-41) 6,2 (1-34)

Características dos pacientes submetidos a nefroureterectomia

em relação a linfadenectomia retroperitoneal

Roscigno M et al Urology 2009; 74(5): 1070 * 8 LN para 75% de detecção de LN+

Análise univariada Análise multivariada

Fatores preditivos HR (IC 95%) p HR (IC 95%) p

Estádio patológico < 0,001 < 0,001

Músculo-invasivo vs

não músculo-invasivo

6,61 (2,67-12,79) 5,52 (2,48-12,28)

Grau patológico < 0,001 < 0,001

Alto vs baixo 4,59 (1,57-7,98) 3,51 (1,67-7,28)

No. LNs removidos 0,025 0,032

≥ 8 LNs vs < 8 LNs 1,678 (1,25-2,31) 1,493 (1,28-2,19)

Regressão logística univariada e multivariada em pacientes

submetidos à nefroureterectomia

Roscigno M et al Urology 2009; 74(5): 1070

Kondo T – J Urol 2007, Roscigno E - Urol 2008

Papel da linfadenectomia na

Nefroureterectomia

O número de LNs é fator preditivo independente para

SLR (HR 10,93 p=0,03) e SCE (HR 0,903, p=0,007)

Shirotake S et al. – EUA, poster 813

Impact of an adjuvant chemotherapeutic regimen on the clinical outcome in high-risk

patients with upper urological carcinoma: A Japanese multi-institution experience

Fatores prognósticos após NU radical

Shirotake S et al. – EUA, poster 813

Impact of an adjuvant chemotherapeutic regimen on the clinical outcome in high-risk

patients with upper urological carcinoma: A Japanese multi-institution experience

EUA, POSTER 809

84 PACIENTES

mais importante

Xylinas E – Eur Urol 2014; 65, 650

Nomograma para SCE após a NU

Xylinas E – Eur Urol 2014; 65, 650

Paciente VMVB, feminina, com 90 anos e 7 meses

História de ITU de repetição e hematúria indolor intermitente há 3 anos.

Investigação do TU com USG, RNM e pielografia ascendente

BEG, corada, KPS 90%

Creatinina de 1,9 dl/ml

Clearance de creatinina 70

Ressonância Nuclear Magnética

RD com boa função

RE com dimensões ligeiramente reduzida, com certa retração e

afilamento cortical. Presença de tu. de médio sinal em T1 e T2

em topografia da pelve renal com aspecto nodular/ovalado, contornos

bocelados, com discreto realce heterogêneo ao gadolínio, com 2,5x2cm,

e extensão calicial no pólo superior. Ectasia difusa do sistema coletor

Sem adenopatias

Brien JC – J Urol 2010; 184: 69

Hidronefrose, Biopsia e Citologia urinária

podem predizer o ca urotelial avançado do TUS