caso especialCarcinoma Insular de Tireóide

Maria Adelaide A. PereiraRosalinda Camargo

Geraldo Medeiros-Neto

Hospital das Clínicas da Faculdade deMedicina da Universidade de São

Paulo (FMUSP), São Paulo, SP.

Recebido em 21/02/00Revisado em 27/03/00

Aceito em 31/03/00

O objetivo dessa apresentação é discutir o Carcinoma Insular daTireóide, uma forma rara de neoplasia com características clínicas e his-tológicas bastante peculiares. Inicialmente, será apresentado o casoseguido de uma breve discussão clínica. Posteriormente, serão discuti-dos aspectos histológicos e IHQs e os marcadores de agressividadedesse tipo de tumor, seguindo-se uma discussão aberta com outrosmembros do serviço.

Unitermos: Carcinoma insular de tireóide; Carcinoma diferenciado detireóide; Carcinoma Indiferenciado de Tiróide; Gene p53; IHQ de p53.

APRESENTAÇÃO DO CASO

Paciente feminina, branca, com 18 anos e história de aumento do volumecervical há 3 anos. Há 2 anos realizou ultrassonografia (USG) de tireóideque revelou aumento importante do lobo esquerdo às custas de nódulosólido heterogêneo de 7x5x4cm que se estendia em direção à fúrcula ecomprimia, ligeiramente, a traquéia; não havia adenomegalia.

Nesta época, foi realizada punção aspirativa com agulha fina (PAAF)do nódulo e a citologia do material obtido foi sugestiva de carcinoma (CA)indiferenciado de tireóide. A paciente foi submetida à tireoidectomia total,em outro serviço, e o diagnóstico patológico da neoplasia foi de CAindiferenciado de pequenas células, variedade insular.

Após a cirurgia, a paciente recebeu radioterapia externa na regiãocervical e iniciou terapia com doses supressivas de L-T4 (200mg/dia). Naocasião não foi realizada pesquisa de corpo inteiro com 131I (PCI-131I) enem administrada dose ablativa de 131I. Um mês após o término daradioterapia notou a presença de nódulo na região da fúrcula, que aumen-tou progressivamente. Concomitantemente, iniciou quadro de astenia eperda de peso e, há 8 meses, desenvolveu dispnéia, tosse, dor torácica compiora da astenia e perda de peso.

Com essas manifestações, procurou o pronto socorro do Hospitaldas Clínicas da FMUSP onde foi realizado raio-X de tórax que revelounódulo grande no pulmão esquerdo, nódulos esparsos nos dois campospulmonares e velamento da base do pulmão direito. Foi submetida à tomo-grafia computadorizada (TC) de tórax que confirmou nódulo de 10cm nolobo esquerdo, vários nódulos em ambos os pulmões e gânglios mediasti-nais (figura 1A).

Responsável pela Apresentação: Maria Adelaide Albergaria PereiraResponsável pela Discussão: Rosalinda Camargo e Geraldo Medeiros-NetoResponsável pela Edição: Maria Adelaide Albergaria Pereira

Local e Data da Reunião: Serviço de Endocrinologia e Metabologia do Hospital das Clínicas da Faculdade deMedicina da Universidade de São Paulo - 30/09/1999

Esta seção é parte de um projeto de educação con-tinuada em Endocrinologia e Metabologia e estásendo publicada graças ao patrocínio e à colabo-ração da

Com o diagnóstico provisório de carcinomametastático de tireóide, a paciente foi encaminhadapara o Serviço de Oncologia do HCFMUSP, onde foisubmetida a vários ciclos de quimioterapia com adri-amicina, cisplatina e etoposide. Segundo informaçõesfornecidas pelos oncologistas, houve pequenadiminuição do nódulo da fúrcula e melhora dos sin-tomas respiratórios.

Dois meses após o início da quimioterapia, apaciente foi submetida a PCI com 131I que reveloucaptação intensa do traçador na base do pulmão direi-

to e na região da fúrcula. Ainda assim, a paciente nãorecebeu dose terapêutica de radioiodo, sendo mantidaem quimioterapia. Posteriormente, como houvesseprogressão das metástases pulmonares e crescimentodo nódulo cervical, foi suspenso o tratamentoquimioterápico.

Há dois meses, paciente desenvolveu cefaléiaholocraniana severa, acompanhada de vômitos e mal-estar e, há 3 dias, perda do campo visual temporal di-reito. Com esses quadro, foi internada no serviço deemergência da Neurocirurgia do HCFMUSP. Uma

ressonância magnética (RM) revelou lesão expansivaem região occipital esquerda com edema peri-lesionalimportante, que comprimia o ventrículo lateral ecausava deslocamento de todo o hemisfério direitopara o lado contra-lateral; havia captação irregular decontraste e a lesão mostrava-se hipercaptante em T2(figura 2).

Durante a internação, paciente evoluiu comconvulsões tônico-clônicas generalizadas, anisocoria erebaixamento do nível de consciência, sugerindoquadro de herniação cerebral. Foi submetida a neuro-cirurgia de urgência para retirada da massa cerebral.Nesta ocasião, o Serviço de Endocrinologia solicitouestudo histológico e IHQ da lesão cerebral. O exameanátomo-patológico, a ser comentado posteriormente,foi CA indiferenciado e a imunohistoquímica (IHQ)foi positiva para tireoglobulina e p53.

Após a cirurgia, houve melhora importante doquadro neurológico e a paciente foi transferida para oServiço de Endocrinologia do HCFMUSP. Naocasião, ao exame físico revelava em regular estado

geral, descorada e discretamente taquipnêica. Atireóide não era palpável mas havia nódulo de 5cm naregião da fúrcula, indolor, endurecido e aderido aplanos profundos. Havia diminuição do murmúrio noterço médio inferior do hemi-tórax direito e na basedo hemi-tórax esquerdo. A avaliação laboratorial geralnão revelava apenas anemia normocítica-normocrômi-ca, leucócitos no limite inferior do normal e aumentodiscreto de enzimas hepáticas [TGO= 38U/L (10 a30), TGP= 45U/L (10 a 36), g-GT= 486U/L (7 a32) e fosfatase alcalina= 292U/L (32 a 104)].

A avaliação laboratorial tireoideana está resumi-da na tabela 1: mesmo com TSH suprimido às custasde doses altas de hormônio tireoideano, os níveis detireoglobulina sérica mantinham-se extremamente ele-vados. Na ocasião da cirurgia cerebral e na ausência dehormônio tireoideano (suspenso pela intenção de seadministrar dose terapêutica de 131I) a tireoglobulinasérica atingiu níveis de 25.000ng/dl.

Novo raio-X e TC de tórax mostravam expan-são da lesão na base do pulmão direito, porém semprogressão da lesão esquerda (figura 1 B). O USG deabdome revelou massa extra-peritoneal, junto ao fíga-do, tendo-se suspeitado de metástases em parede

abdominal. A RM de abdome revelou que se tratava deexpansão da lesão torácica, estendendo-se em direçãoao abdome, contornando lateral e inferiormente ofígado (figura 3). Nessa ocasião, optou-se por trata-mento com 131I, sendo a paciente então mantida semhormônio tireoideano. A PCI-131I, demonstrouexpansão do quadro metastático (figura 4), com pioraimportante do quadro respiratório e o raio-X de tóraxmostrando progressão das lesões pulmonares comgrande derrame pleural à direita. A paciente evoluiucom insuficiência respiratória e faleceu antes de rece-ber a dose terapêutica de 131I.

DISCUSSÃO CLÍNICA:Dra. Maria Adelaide Albergaria Pereira

O CA insular de tireóide é um tumor raro re-presentando cerca de 5% a 10% dos carcinomas detireóide. Ocorre com maior freqüência em zonas dedeficiência endêmica de iodo explicando, talvez, suamaior freqüência na Europa e a raridade com que érelatado na literatura Americana. Esse tumor, descritoinicialmente por Langhans em 1907 (1), foi posterior-mente estudado por Carcangiu e col. (2) quedescreveram 25 casos a partir da revisão de todas aslâminas de CA de tireóide que haviam sido estudadaspelo departamento de patologia da Universidade de

Florença. Esses autores chamaram a atenção para asparticularidades histopatológicas e para o comporta-mento biológico desse tipo de tumor, que passaram adenominar de carcinoma pouco diferenciado datireóide, forma insular.

A principal característica microscópica é que ascélulas tumorais são pequenas e uniformes, formandoaglomerados sólidos semelhantes às ilhotas pancreáti-cas; observa-se, também, invasão de cápsula e vasos,presença de atividade mitótica em grau variável e, fre-qüentemente, focos de necrose. Metástases paragânglios regionais, pulmões e ossos são comuns eresponsáveis pelo óbito.

A partir de 1984, surgiram alguns trabalhos,principalmente na Europa, descrevendo casuísticasdesse tipo de tumor (3-6). Como todo carcinoma detireóide, há predomínio no sexo feminino, e faixaetária de maior prevalência em torno de 55 anos, em-bora a idade possa variar de 16 a 69 anos. Segundo amaioria dos autores, o tamanho do tumor original, ésuperior a 4cm. Apesar do estadiamento mostrar-sevariável de acordo com os autores, geralmente adoença encontra-se em estádio avançado por ocasiãodo diagnóstico: 16% a 74% dos pacientes apresentam adoença restrita à tireóide; 11% a 35% apresentammetástases ganglionares e 15% a 68% metástases à dis-tância. Vários estudos chamam a atenção para o fato deque metástases à distância muitas vezes se associam àmetástases ganglionares regionais ou mediastinais.Este é o primeiro ponto que diferencia esse tipo de CAdo folicular clássico, o qual raramente evolui comacometimento ganglionar regional.

Quanto à evolução dos pacientes, verifica-sealto índice de recidiva (41% a 83%) que ocorre, emgeral, nos primeiros 3 anos do pós-operatório. Emseguimento médio de 5 anos observa-se, também, ele-vada taxa de óbito (10% a 44%) causado pelo tumor(tabela 2). Portanto, trata-se de tumor com comporta-mento agressivo, bastante diferente do comportamen-to habitual dos CAs diferenciados de tireóide. A taxade recidiva 10 anos após a cirurgia, para os carcinomaspapilífero e folicular de tireóide está em torno de 5% ede 25%, respectivamente (7), número bem inferior aoobservado na variedade insular do CA folicular detireóide. A sobrevida com esse tipo de neoplasia tam-bém é inferior à sobrevida dos pacientes com CA dife-renciado de tireóide. Mais uma vez, esse tumor mostracomportamento biológico muito mais agressivo doque aquele apresentado pelos Cas papilíferos e folicu-lares clássicos, sem ter, porém, evolução tão catastrófi-ca como o CA anaplásico que, geralmente, leva a óbitoem menos de 6 meses após o diagnóstico.

Em 48% dos casos, as metástases ocorrem paragânglios cervicais e mediastinais, 20% para pulmão e25% para osso. Em geral, o tecido metastático captaiodo radioativo, permitindo o seu uso no tratamentoda neoplasia. Raramente são descritas metástases cere-brais, como a que ocorreu nesta paciente. Em 1997,foi publicada a descrição de dois casos de carcinomainsular em pacientes de 15 e 16 anos; uma delasmostrou comportamento clínico semelhante ao apre-sentado pela nossa paciente, inclusive com a presençade metástases cerebrais. Os autores chamam a atençãopara a raridade desse tipo de tumor em crianças (8).

Portanto, tanto do ponto de vista morfológicocomo biológico, o carcinoma insular de tireóide situa-se entre o CA diferenciado de tireóide e o anaplásico.Em função desse comportamento mais agressivo, sãofeitas algumas recomendações para o seu tratamento:1) Tireoidectomia total e remoção ganglionar pro-filática, à semelhança do que é feito para o CA medu-lar de tireóide; 2) Administração de dose ablativa deiodo radioativo após a cirurgia (mínimo de 100mCi);3) Seguimento semestral obrigatório com exame clíni-co da região cervical, USG de tireóide e determinaçãodos níveis de tireoglobulina. Realização de PCI anualdurante os 3 primeiros anos de seguimento. Qualquerelevação da tireoglobulina deve motivar a realização dePCI com 131-I. Se a PCI for negativa com dosetraçadora deve-se fazer nova PCI após a administraçãoda dose terapêutica de radioiodo; 4) Administrar sem-pre dose terapêutica de iodo radioativo para o trata-mento de metástases captantes; 5) Radioterapia exter-na da região cervical está indicada nos casos invasivos,o que é razoavelmente freqüente nesse tipo de tumor.A quimioterapia tem valor duvidoso e incerto no trata-mento dessa neoplasia.

Poderíamos chamar a atenção para as seguintesfalhas que aconteceram no seguimento dessa paciente:

1) Inicialmente ela foi submetida à tireoidectomiatotal, mas não existe relato de remoção ganglionarprofilática; 2) Não realizou PCI com 131I e não rece-beu dose ablativa de 131I; 3) Quando foi realizada aPCI com 131I, dois anos após a cirurgia, ela não rece-beu dose terapêutica, apesar da captação positiva.Embora não possamos garantir que medidas terapêuti-cas corretas teriam mudado a evolução dessa paciente,chamamos a atenção para estes equívocos na conduçãodo tratamento.

EXAME ANÁTOMO-PATOLÓGICO:Dra. Rosalinda Camargo

O carcinoma insular da tireóide é um CAepitelial agressivo, classificado como pouco diferencia-do. Sua descrição sistemática, conforme já menciona-do, foi feita pela Dra. Maria Luiza Carcangiu, patolo-gista italiana que chamou a atenção para as caracterís-ticas histológicas desse tipo de tumor: apresenta-seformando ilhas de células (como se fossem as ilhotasdo pâncreas) e as células são pequenas, possuindonúcleos pequenos e uniformes com citoplasma escasso(2). Na figura 5 pode-se ver corte histológico dotumor original, que tivemos a oportunidade de rever:trata-se de tumor sólido composto por ilhas de células,com núcleos pequenos e citoplasma escasso. Osnúcleos são hipercromáticos, com cromatina grosseirae irregular, mas são todos do mesmo tamanho. Sãofreqüentes as áreas de necrose e figuras de mitose. Oarranjo das células em ilhotas é muito característico. Ahistologia do tumor cerebral foi semelhante à dotumor original. O estudo IHQ deste material mostrou

positividade para tireoglobulina e p53, confirmando aorigem tireoideana do tumor e sua intensa agressivi-dade (figura 6). Os CAs bem diferenciados da tireóidepraticamente não expressam ou expressam em por-centagem mínima das células tumorais a proteína p53,ao contrário do carcinoma anaplásico, no qual aexpressão desses antígenos é intensa. A metástase cere-bral da paciente expressou claramente o antígeno p53em mais de 70% das células.

A variedade insular do carcinoma de tireóide foimuito confundida com os CAs indiferenciados detireóide de pequenas células. Hoje é classificado sepa-radamente, apresentando comportamento biológicointermediário entre o CA diferenciado e o anaplásicode tireóide. Alguns autores consideram que essestumores podem ter origem em CAs bem diferenciadosde tireóide, folicular ou papilífero, cujas células sofremmutação, tornando-se mais agressivos. Alguns CAsinsulares têm células características de CA papilífero,com núcleos vazados e inclusões intranucleares e célu-las com núcleos pequenos em arranjo insular.

AGRESSIVIDADE TUMORAL E MUTA-ÇÃO NO GENE P53:

Prof. Dr. Geraldo Medeiros-Neto

O gene p53 está localizado no braço curto docromossomo 17 e consiste de 11 exons codificadoresque determinam a produção da proteína nuclear p53,a qual é capaz de inibir a proliferação e a transformaçãocelular. Portanto, essa proteína teria a função de con-trolar o crescimento celular, fazendo com que estaatividade fique dentro de certas proporções, definidaspela biologia de determinado órgão ou sistemaenvolvido. Mutações do gene p53 podem provocar

crescimento celular excessivo e podem ocorrer emduas condições: na primeira, ocorre perda dos dois ale-los do gene p53, com ausência do gene e da produçãoda proteína. A falta da proteína p53 provoca cresci-mento celular completamente descontrolado. Numasegunda condição, que é a alteração mais freqüente-mente encontrada na biologia dos tumores, ocorreuma mutação autossômica dominante em um alelo dogene, determinando a produção de proteína p53 anô-mala. Essa molécula mutante possui vida média maisprolongada sendo funcionalmente incapaz de exerceratividade supressora de crescimento celular e pode serutilizada como marcador de agressividade tumoral.

Os estudos IHQs para a pesquisa da proteína p53em tumores utilizam anticorpos que marcam a porçãoN terminal tanto da p53 nativa como da mutante. Aproteína nativa normal tem uma vida média muito curtae este fato impede, parcialmente, que a reação antígeno-anticorpo se expresse no estudo IHQ. Por outro lado, aproteína mutante, embora não tenha capacidade fre-nadora normal sobre o crescimento celular, possui vidamédia mais prolongada, permitindo que essa reação semanifeste nos estudos de IHQ. Portanto, as células coma mutação autossômica dominante no gene p53 têmIHQ positiva para o p53, enquanto as células sem estamutação têm IHQ negativa.

Como já foi dito, o CA de tireóide com com-ponente insular tem pior prognóstico do que os CAsbem diferenciados de tireóide. Este fato foi bemdemonstrado em uma revisão clínico-patológica, con-duzida no Japão por Sasaki e col. (9), que estudou aevolução pós-cirúrgica de 2.460 pacientes portadoresde CA de tireóide; foi visto que os portadores detumores com componente insular têm taxa de morta-lidade maior do que aqueles portadores de Cas clássi-cos, papilífero ou folicular. Mutações no p53 poderiamestar envolvidas na maior agressividade desses tumorese é muito interessante comparar a freqüência com queelas ocorrem nos CAs bem diferenciados com aquelaque ocorrem nos insulares.

Estudos IHQs clássicos utilizando anticorpostradicionais, revelavam mutações em pequenaporcentagem, cerca de 5%, dos CAs papilíferos efoliculares. Em 1998, pesquisadores dinamarqueses,com o apoio da empresa DAKO, desenvolveram umanticorpo recombinante capaz de reconhecer commaior clareza a proteína p53 mutante. Estudos IHQscom este novo anticorpo foram realizados em tecidosde CA diferenciado de tireóide de 212 pacientes(10); eram contados 500 núcleos e se obtinha umíndice de positividade igual ao número de célulaspositivas sobre o número de células estudadas.

Observaram que 22 (10%) tumores tinham IHQ po-sitiva para p53 e que o índice de positividade médiofoi de 17,4%. A porcentagem de positividade, com oanticorpo recombinante é relativamente alta, se com-pararmos com os dados anteriores da literatura. Essespacientes foram acompanhados por um períodomédio de 10,2 anos (7,7 a 25,4 anos) tendo-se veri-ficado que a sobrevida era significativamente maiornos pacientes com p53 negativo. Os pacientes comIHQ positiva foram divididos em dois grupos: comíndice de positividade para o p53 maior ou menorque 17,4%. Observou-se que, aqueles com um altoíndice de positividade (4 pacientes) apresentam piorprognóstico, com óbito ocorrendo l a 5 anos após odiagnóstico. Os 18 pacientes com valores entre 0% e17,4%, mostraram taxa de sobrevida intermediáriaentre os que apresentam IHQ negativa e aqueles comIHQ fortemente positiva. Portanto, os autoreschamam a atenção para o fato de que a presença dop53 é marcador de prognóstico mais grave e a agres-sividade do tumor é tanto maior quanto maior onúmero de células com mutação no gene p53.

Esse 1999, investigadores japoneses pesqui-saram mutações no gene p53 em carcinoma insularde tireóide (11), fazendo o estudo IHQ para p53utilizando anticorpo recombinante e utilizando umatécnica de estudo de biologia molecular conhecidacomo polimorfismo conformacional de fita simples(PCR-SSCP = polymerase chain reaction-based single-strand conformation polymorphism). Foram estuda-dos tecidos de 46 CAs insulares de tireóide: a partirdo bloco de parafina era extraído o DNA e os exons5,6,7 e 8 eram amplificados por reação depolimerase em cadeia. Esses exons foram escolhidosporque 98% da mutações descritas estão nessa locali-zação. O estudo completo foi possível em 37 dos 46casos e observou-se que 14 (38%) apresentavammutações no gene p53; a freqüência de IHQ positi-va foi de 53%, principalmente em áreas de compo-nente insular do carcinoma e não nas áreas vizinhasde CA bem diferenciado. Os autores chamam aatenção para casos em que a IHQ foi positiva e amutação não foi encontrada, bem como para casosem que, apesar de ser identificada uma mutação, aIHQ era negativa. Se somarmos o número de IHQpositiva com o número de mutações encontradas nogene do p53, o total de pacientes que apresentamalterações no p53 seria maior e atingiria 64% detodos os CAs Insulares estudados. Os autores con-cluem que mutações no p53 ocorrem com maior fre-qüência nos CAs com componente insular do quenos tumores bem diferenciados. Esse trabalho tam-

bém teve o grande valor de nos indicar que existemduas metodologias para avaliar mutações no genep53: a IHQ (se possível com a utilização do anticor-po recombinante) e a PCR-SSCP.

Podemos concluir que alterações genéticas têmpapel importante e decisivo no comportamento clínicoagressivo do CA com componente insular. Aimportância da identificação da mutação do p53 resideno fato de que a sua presença é um fator determinantedo prognóstico. Pacientes com essa mutação têmprognóstico pior do que aqueles sem a mutação.

Para o futuro, mutações do p53 devem serpesquisadas, por métodos de IHQ, em todos os CAsde origem folicular de tireóide. Aqueles com positivi-dade nesse exame devem ser submetidos à investi-gação molecular criteriosa à procura de mutaçõesdefinidas nos exons do gene p53. Se esses estudosforem feitos em material obtido da cirurgia ou, pre-ferencialmente, da PAAF podemos identificar ospacientes com pior prognóstico e realizar tratamentomais radical.

DISCUSSÃO ABERTA

Dr. Daniel Giannella Neto (Professor LivreDocente do Serviço de Endocrinologia eMetabologia do HCFMUSP):

É importante chamar a atenção para o fato deque o gene p53, envolvido nos mecanismos de reparodo DNA, está relacionado com vários canceres, tendosido descrito primeiramente nos tumores de cólonfamiliares. Gostaria de perguntar ao Prof. Medeiros seo anticorpo recombinante é específico para o mutante?

Dr. Geraldo Medeiros-Neto (ProfessorAssociado da Disciplina de Endocrinologia eMetabologia da FMUSP):

O anticorpo não é específico e reconhece tantoo p53 nativo como o mutante.

Dr. Marcello Delano Bronstein (ProfessorLivre Docente do Serviço de Endocrinologia eMetabologia do HCFMUSP):

Dra. Adelaide, achei estranho que na PCI-131I aimagem no lobo esquerdo do pulmão não está pro-porcional ao seu tamanho. Quando você se refere amenor sobrevida dos pacientes com a forma Insular,foram comparados pacientes submetidos ao mesmotipo de tratamento?

Dr. Geraldo, o estudo do p53 com essas duastécnicas propostas já foi feito para os CAs indiferen-ciados?

Dra. Maria Adelaide A. Pereira (MédicaAssistente Doutora do Serviço de Endocrinologia eMetabologia do HCFMUSP):

A lesão pulmonar no lobo esquerdo não foi pro-gressiva e permaneceu do mesmo tamanho na evoluçãoda paciente. Ela já estava presente quando a paciente ini-ciou a quimioterapia e os oncologista afirmam que, ini-cialmente, houve melhora do quadro respiratório após osprimeiros ciclos de quimioterapia. Talvez tenha havidoum efeito da medicação sobre esta lesão e por isso sua cap-tação tenha sido menor. Era um lesão com componentenecrótico e isto poderia também ser responsável pelamenor captação de iodo. Os trabalhos não deixam claroqual a porcentagem de pacientes que foram submetidos a131I ou à quimioterapia. Aparentemente, a maior parterecebeu iodo já que os autores chamam a atenção para ofato de que as metástases, em geral, captam iodo e pro-duzem tireoglobulina, embora algumas não sejam cap-tantes. De qualquer forma, é sempre evidente que a pre-sença de metástases é maior nos CAs insulares e seuprognóstico é pior do que os CAs bem diferenciados.

Dr. Geraldo Medeiros-Neto:A Dra. Rosalinda comentou que a IHQ para p53

costuma ser fortemente positiva nos CAs indiferencia-dos ou anaplásicos, mesmo quando realizado com oanticorpo tradicional. Temos o caso de uma pacientecom bócio disormônio-genético (Síndrome de Pen-dred) que desenvolveu forma muito agressiva de tumormetastático. A lâmina revelou que uma porção dotumor era de CA folicular diferenciado e que outra erade tumor anaplásico. A IHQ, para tireoglobulina e p53,revelava expressão dessa última proteína apenas naporção indiferenciada do tumor e da tireoglobulinasomente na porção diferenciada do tumor. Aparente-mente, quanto mais indiferenciado o tumor maior é aexpressão do p53 mutante. Não conheço nenhum tra-balho no qual tenha sido estudada mutação do p53pelas técnicas, mais recentes, às quais nós nos referimos.

Dr. Nicolau Lima Neto (Médico AssistenteDoutor do Serviço de Endocrinologia e Metabolo-gia do HCFMUSP):

Qual a dose terapêutica de iodo radioativo quefoi recomendada? Alguns autores recomendam dosesde 600 a 800mCi para o tratamento de casos graves,como esse que foi apresentado. Considero que dosesmenores do que essas não seriam adequadas.

Dra. Maria Adelaide A. Pereira:Essa paciente iniciou seu acompanhamento no

Serviço de Endocrinologia num estágio avançado de

sua evolução e em função disso não foi possível o trata-mento com iodo radioativo. Nós tínhamos proposto aadministração de 300mCi, que você está considerandouma dose insatisfatória. A dose média recomendadapara metástases é de 200 a 300mCi. Não sei dizer seuma dose de 600mCi seria melhor. De qualquerforma, a nossa paciente nunca recebeu a dose, porquefaleceu nesse intervalo.

Dr. Wilian Nicolau (Professor Associado daDisciplina de Endocrinologia e Metabologia daFMUSP):

Uma conduta heróica, que poderia ter sido ado-tada nesse caso, seria a coleta de medula da paciente ea posterior administração de doses extremamente altasde 131I, da ordem de 1 a 2 Ci. Gostaria de lembrar quetemos dois tipos de metástases pulmonares: as difusaspara as quais a administração de iodo radioativo podeser mais perigosa, já que o risco de fibrose pulmonar émaior e as localizadas, para as quais uma dose alta deiodo radioativo não traz tantos problemas.

Dra. Ana Claudia Latrônico (Médica Assis-tente Doutora do Serviço de Endocrinologia eMetabologia do HCFMUSP):

Não seria interessante estudar outros exons dogene p53, além daqueles que são classicamentepesquisados?

Dr. Geraldo Medeiros-Neto:Acredito que sim.

Dr. Idevaldo Floriano (Médico Residente doServiço de Endocrinologia e Metabologia do HCF-MUSP):

É possível se suspeitar de CA insular pela citolo-gia de material obtido por PAAF? Isto me parece impor-tante, no sentido de poder orientar a conduta cirúrgica.

Dra. Rosalinda Camargo (Médica AssistenteDoutora do Serviço de Patologia do HCFMUSP):

Eu nunca fiz citologia de CA insular e imaginoque viria uma grande quantidade de células em arran-jo sólido, ou células isoladas sem formar arranjo foli-cular e papilífero com pequenas células. Acho que acitologia poderia levantar a suspeita de CA insular.

Dra. Maria Adelaide A. Pereira:Na revisão da literatura que fizemos para o estu-

do desse caso, tivemos a oportunidade de ler dois arti-gos, um publicado na revista Thyroid e outro no Amer-ican Journal of Pathology, sobre citologia em CA insu-

lar (12,13). Os autores afirmam que é possível fazer asuspeita diagnóstica de CA insular em exame citológi-co de material obtido pela PAAF. A pergunta do Dr.Idevaldo é muito importante, porque é fundamentalque o médico saiba se vai ser necessário urna tireoidec-tomia total acompanhada de limpeza ganglionar. Sehouver suspeita de CA insular pela citologia, a progra-mação cirúrgica deve ser diferente daquela adotada nosCAs bem diferenciados.

Dr. Bernardo Léo Wajchenberg (ProfessorEmérito da Disciplina de Endocrinologia eMetabologia da FMUSP):

Nos carcinomas papilíferos, existe relação entreo grau de anaploidia e a presença de p53?

Dra. Rosalinda Camargo:Não sei. Gostaria de insistir que a IHQ para

p53 deveria ser feita em todo material de citologia. Apositividade poderia orientar para uma conduta cirúr-gica mais agressiva.

REFERÊNCIAS

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Endereço para correspondência:

Maria Adelaide A. PereiraDisciplina de Endocrinologia e MetabologiaHospital das Clínicas da Faculdade de Medicina-USPAv. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 255PAMB, 7º andar - Sala 703705403-000 São Paulo, SP