Caso 02 - questões

• De qual forma o tratamento medicamentoso poderia auxiliar a psicoterapia de C. ?

• Como o médico poderia se beneficiar do diálogo com a psicóloga de C.?

• Quais as vantagens de C. em contar com dois profissionais que se comunicam e dialogam?

Classificação dos medicamentos• Termo geral: medicamento psicotrópico, psicoativo ou

psicoterapêutico• Divisão tradicional• Antipsicóticos ou neurolépticos• Antidepressivos• Antimaníacos ou estabilizadores do humor• Ansiolíticos

• Divisão pouco válida: indicação clínica, uso de outras drogas que não se encaixam nesta classificação, termos descritivos restringem os efeitos da droga.

Farmacocinética

Droga Movimento

Estudo do movimento da droga pelo organismo, o que envolve 4 eventos

principais

ADMEADME

Absorção, distribuição, biotransformação e excreção

• Relevante para TODAS as drogas• Essencial na pesquisa e desenvolvimento de novos fármacos

e medicamentos.• Importante para o tratamento farmacológico – Frequente causa de falha do tratamento: atingir níveis

efetivos; produção de efeitos tóxicos por níveis altos – Falha de aceitação do tratamento– Pode aumentar a satisfação do paciente com o tratamento

Farmacocinética - absorção• medicamento psicotrópico chega ao cérebro pela

corrente sangüínea• Via oral: dissolvidos no líquido do trato gastrointestinal

– variação de lipossolubilidade, pH local, motilidade e da área de superfície.

• Administração parenteral pode atingir concentrações plasmáticas de forma mais rápida que a via oral

• Se um medicamento é administrado em emulsão insolúvel, a administração intramuscular pode manter a liberação gradativa do medicamento por várias semanas - depot

Farmacocinética• Distribuição e biodisponibilidade• Porção ligada às proteínas plasmáticas • Porção livre – fração que atravessa a barreira

hematoencefálica• Distribuição - varia com o fluxo sangüíneo regional do

cérebro, barreira hematoencefálica e afinidade pelos receptores cerebrais

• Biodisponibilidade – fração da quantidade total do medicamento administrado que pode ser recuperada da corrente sangüínea. (teste de bioequivalência do genérico, além da equivalência farmacêutica)

Metabolismo e excreção

• Metabolismo: transformação do fármaco em metabólitos inativos, que podem ser excretados com mais facilidade.

• Também transforma pré-medicamentos inativos em matabólitos terapeuticamente ativos.

• Fígado – principal órgão• Bile, fezes e urina – principais vias de excreção,

porém ainda temos suor, saliva, leite materno, lágrimas.

RELAÇÃO ENTRE CONCENTRAÇÃO DE FÁRMACO EM SÍTIO ALVO E EFEITOS CORRESPONDENTES

CONCENTRAÇÃO EM SÍTO-ALVO

EFEITOS

Excessiva Tóxicos

Máxima permitida Potencialmente Tóxicos

Ótima Terapêuticos

Limiar Parcialmente eficazes

Insuficiente Ausentes

Quantificação do metabolismo e da excreção

• Pico da concentração plasmática – varia de acordo com a via de administração e a taxa de absorção

• Meia-vida: quantidade de tempo que leva para o metabolismo e a excreção reduzirem pela metade a concentração plasmática de um medicamento. (steady state – 5 adm mais curtas que a meia-vida)

• Efeito de primeira passagem: metabolismo inicial de medicamentos via oral dentro da circulação porta do fígado.

• Depuração – quantidade de medicamento excretado em determinado tempo

Enzimas do citocromo P450

• A maioria dos psicotrópicos é oxidada pelo sistema de enzimas hepáticas do citocromo P450

Enzimas do citocromo P450• Várias famílias e subfamílias• Família é um número, subfamília é letra e um mebro da

subfamília é um número, p. Ex. CYP2D6• São responsáveis pela inativação da maioria dos

medicamentos psiquiátricos – cuidado com interações medicamentosas!!

• *** interação medicamentosa – evento clínico em que os efeitos de um fármaco são alterados pela presença de outro fármaco, alimento, bebida ou algum agente químico ambiental. Constitui causa comum de efeitos adversos

Interações medicamentosas pelo CYP450

• Indução – expressão de genes do CYP pode ser induzida pelo álcool e certos medicamentos

• Inibição não-competitiva – certos medicamentos podem inibir determinada enzima de forma indireta e retardar o metabolismo de outros substratos medicamentosos. Ex. Fluoxetina e amitriptilina

• Inibição competitiva – administração de 2 ou mais substratos de uma mesma enzima

• Polimorfismo genético – farmacogenomica

Escolha do medicamento• Avaliação acurada e completa• Diagnóstico • Identificação dos sintomas-alvo• Às vezes, é necessário retirar medicamento para a

avaliação – situação hospitalar, ambulatorial, em crise, estável

• História de resposta ao medicamento (adesão, resposta terapêutica, efeitos adversos)

• História familiar de resposta a um medicamento• Obter registros médicos anteriores

Doses não constantes da bula e utilizações não aprovadas

• ANVISA – a agência exerce o controle sanitário de todos os produtos e serviços (nacionais ou importados) submetidos à vigilância sanitária, tais como medicamentos, alimentos, cosméticos, saneantes, derivados do tabaco, produtos médicos, sangue, hemoderivados e serviços de saúde.

• Médicos podem prescrever em dosagem diferente e utilizar um medicamento para uso não-aprovado – sem respaldo da bula, maior responsabilidade para o médico

• Exercício do julgamento clínico

Tentativa terapêutica

• Sintomas comportamentais são mais difíceis de se avaliar

• Médico e paciente precisam avaliar se o medicamento foi efetivo por um período de tempo pré-determinado

• O cérebro não é um grupo de chaves neuroquímicas para se ligar ou desligar, é uma rede interativa de neurônios com uma homeostase complexa.

Fracasso terapêutico

• Foi correto o diagnóstico inicial?• Medicamento foi administrado por tempo

suficiente e dose adequada? (adesão ao tratamento)

• Pacientes podem apresentar taxas muito diferentes de absorção e metabolismo (dosagem sérica, testagem genética)

• Interação medicamentosa?

Considerações especiais - Crianças

• Taxas mais altas de metabolismo – não hesitar em fazer uso de doses de adultos, porém sempre iniciamos com doses mais baixas.

• Crianças menores de 6 anos – uso de medicação deve ser extremamente cuidadoso e em último caso

Considerações especiais - idosos

• Especialmente suscetíveis a efeitos adversos• Metabolização mais lenta• Polifarmácia – interações medicamentosas• Iniciar com a metade da dose de adulto

Grávidas e lactantes

• Transtorno psiquiátrico grave indica uso de medicação

• Dois agentes mais teratogênicos: lítio e anticonvulsivantes

• ECT é mais segura

Farmacodinâmica

• A Farmacodinâmica é o campo da farmacologia que estuda os efeitos fisiológicos dos fármacos nos organismos, seus mecanismos de ação e a relação entre concentraçãodo fármaco e efeito.

• De forma simplificada, podemos considerar farmacodinâmica como o estudo do efeito da droga nos tecidos.

Antipsicóticos Típicos

• Mecanismo de ação: bloqueio receptores D2 nos sistemas mesolímbico e mesocortical - efeitos antipsicóticos;

• Bloqueio receptores D2 na via nigro-estriatal – sintomas extrapiramidais;

• Hipersensibilidade dos receptores D2 na via nigro estriatal – discinesia tardia;

• Bloqueio dos receptores muscarínicos, α1 e H1, 5-HT – efeitos colaterais.

• Sintomas Extrapiramidaisagudos – distonias (A)intermediário: acatisia (B), parkinsonismo (C)crônico: discinesia tardia (D)

Antipsicóticos Atípicos

Clozapina (Leponex)Risperidona (Risperdal)Olanzapina (Zyprexa)Quetiapina (Seroquel)Ziprasidona (Geodon)Aripiprazol (Abilify)

Mecanismo de ação

Droga D1 D2 5-HT1A 5-HT2A M1 1 H1

ClozapinaRisperidonaOlanzapinaQuetiapina

++++++

+++++

+++++++++++++++

++++

++++

++++++++++++++++

++++0

++++0

++++++++++++++++

+++++++

++++++++

•Ziprasidona• ?

•Aripiprazol•Agonista D2 pré-sináptico•Antagonista D2 pós-sináptico

Sintomas Sintomas Sintomas Droga Positivos Negativos Cognitivos

Clozapina +++ + ++?

Risperidona +++? + ++?

Olanzapina +++? + ++?

Quetiapina ++ + ?

Ziprasidona ++ + ?

PERFIL DO EFEITO CLÍNICO DOS

ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS

Miyamoto et al., 2002

Jibson MD, Tandon R, J Psychiatr Res., 1998

Antipsicóticos Atípicos

Sintomas Extrapiramidais

Disforia

Cognição

DiscinesiaTardia

Não Aderência

SintomasNegativos

Atípicosvantagens

ESTABILIZADORES

DOPAMINÉRGICOS

Agonista parcial D2

ARIPIPRAZOL

EFICÁCIA Esquizofrenia: sintomas positivos e negativos Transtorno Esquizoafetivo

EFEITOS ADVERSOS Hipotensão ortostática Náuseas, vômitos Acatisia Insônia Não se observou peso ou PRL

Risco de Recaídas em Pacientes Esquizofrênicos e Esquizoafetivos

Taxa de recaída em pacientes tratados com Antipsicóticos Taxa de recaída em pacientes tratados com Antipsicóticos Atípicos (1Atípicos (1oo episódio de esquizofrenia e transtorno episódio de esquizofrenia e transtorno esquizoafetiva)esquizoafetiva) 16% após 1 ano16% após 1 ano 54% 54% após 2 anosapós 2 anos 82% 82% após 5 anosapós 5 anos

O risco de recaídas de pacientes sem tratamento é quase 5x O risco de recaídas de pacientes sem tratamento é quase 5x maior do que se estivesse tomando medicaçãomaior do que se estivesse tomando medicação

Robinson D, Woerner MG, Alvir JMJ, et al. Arch Gen Psychiatry. 1999;56:241-247.

ANTIDEPRESSIVOS

AMBIENTAL PSICOLÓGICO

DEPRESSÃO

BIOLÓGICO

SEROTONINA

ATENÇÃOMOTIVAÇÃOPRAZERRECOMPENSASEXUALIDADE

ANSIEDADE

HUMOR

OBSESSÕESCOMPULSÕES

ALERTAENERGIA

DOPAMINA NORADRENALINA

INIBIDORES

RECAPTAÇÃO

SELETIVOS: NA, 5-HT, DA

METABOLIZAÇÃO

NÃO SELETIVOS: NA/5-HT, NA/DA

ANTAGONISTA DE RECEPTORESMONOAMINÉRGICOS

PRÉ-SINÁPTICOS: -2

PÓS-SINÁPTICOS5-HT2

OUTROS

FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS

MAO

ANTIGLUTAMATÉRGICASESTIMULANTES DA RECAPTAÇÃO

DE 5-HTAGONISTA MT1/ MT2

INIBIDORES

RECAPTAÇÃO

SELETIVOS

NORADRENALINA (NA) reboxetinaatomoxetina nortriptilina*desipramina* maprotilina*

NÃO SELETIVOS

SEROTONINA (5-TH) fluoxetinaparoxetina, citalopram/ escitalopram clomipramina*

DOPAMINA amineptina

NA/ 5-HT(dual)venlafaxinaduloxetinaimipramina*amitriptilina*

NA/ DA(dual)bupropiona

METABOLIZAÇÃO

FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS

*tricíclcios

FLUOXETINA IR5-HT

• E. ANTIDEPRESSIVO• ALT. SEXUAIS• INSÔNIA • DIST. G INTESTINAIS• SINT. EXTRAPIRAMIDAIS• ANSIEDADE

ANTIDEPRESSIVOS INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DE 5-HT

AMINEPTINA

IRDA

INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DE DOPAMINA

• EF. ANTIDEPRESSIVO• EFEITO ANTIPARKINSONIANO• PIORA SINT. PSICÓTICOS• POTENCIAL ABUSO (?)

NORTRIPTILINABLOQUEIO

BLOQUEIO

H1

IRNA

BLOQUEIO

M1

• SEDAÇÃO• PESO

•HIPOTENSÃO POSTURAL

•TAQUICARDIA REFLEXA

• PREJUÍZOS MNÊMICOS• CONFUSÃO MENTAL• VISÃO TURVA• XEROSTOMIA• OBSTIPAÇÃO• RETENSÃO URINÁRIA• TAQUICARDIA SINUSAL

• EF. ANTIDEPRESSIVO• TREMORES• TAQUICARDIA• DISF. EREÇÃO/ EJACULAÇÃO

INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DE NORADRENALINAANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS - AMINAS SECUNDÁRIAS

BLOQUEIO CANAIS RÁPIDOS DE Na+

•ALTERAÇÒES DE CONDUÇÃO

•EF. ANTIDEPRESSIVO ?

IMIPRAMINABLOQUEIO

BLOQUEIO

H1

IR5-HT

IRNA

• SEDAÇÃO• PESO

•HIPOTENSÃO POSTURAL

•TAQUICARDIA REFLEXA

• PREJUÍZOS MNÊMICOS• CONFUSÃO MENTAL• VISÃO TURVA• XEROSTOMIA• OBSTIPAÇÃO• RETENSÃO URINÁRIA• TAQUICARDIA SINUSAL

• EF. ANTIDEPRESSIVO• ALT. SEXUAIS• INSÔNIA • DIST. G-INTESTINAIS• SINT. EXTRAPIRAMIDAIS• ANSIEDADE

• EF. ANTIDEPRESSIVO• TREMORES• TAQUICARDIA• DISF. EREÇÃO/ EJACULAÇÃO

ISNS - ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOSAMINAS TERCIÁRIAS

BLOQUEIO CANAIS RÁPIDOS DE Na+

BLOQUEIO

M1

•ALTERAÇÕES DE CONDUÇÃO

BLOQUEIO5-HT2A

VENLAFAXINA IR5-HT

IRNA

INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA / NORADRENALINA

• E. ANTIDEPRESSIVO• ALT. SEXUAIS• INSÔNIA • DIST. G INTESTINAIS• SINT. EXTRAPIRAMIDAIS• ANSIEDADE

• EF. ANTIDEPRESSIVO• TREMORES• TAQUICARDIA• DISF. EREÇÃO/ EJACULAÇÃO

BUPROPIONA

IRDA

INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DE DOPAMINA / NORADRENALINA

• EF. ANTIDEPRESSIVO• EFEITO ANTIPARKINSONIANO• PIORA SINT. PSICÓTICOS• POTENCIAL ABUSO (?)

(+)HIDROXIBUPROPIONA

IRNA

• EF. ANTIDEPRESSIVO• TREMORES• TAQUICARDIA• DISF. EREÇÃO/ EJACULAÇÃO

agomelatina

Receptores Melatoninérgicos: MT1 e MT2

AGOMELATINAAGONISTA DOS RECEPTORES MELATONINÉRGICOS

ANTAGONISTA RECEPTORES 5-HT2C

LAMOTRIGINA

REDUÇÃO DA LIBERAÇÃO DE GLUTAMATO PELO BLOQUEIO DOS CANAIS DE Na+ VOLTAGEM DEPENDENTES

LAMOTRIGINA:

x

Hypericum perforatum (LI 160)

MECANISMO DE AÇÃO

INIBIÇÃO DA RECAPTAÇÃO DE 5-HT E NA

INIBIÇÃO DA MAO (FRACO)

EFEITOS ADVERSOS (<5% DOS PACIENTES)

GASTROINTESTINAIS (LEVE NÁUSEA, DIMINUIÇÃO DO APETITE E DESCONFORTO GÁSTRICO),

REAÇÕES ALÉRGICAS

FADIGA

TONTURA

ANSIEDADE

FOTOSENSIBILIDADE

VIRADA MANÍACA

67% Responsivos

8 semanas

Depressão

Humor normal

Início da medicação

33% Não responsivos

Stahl. Essential Psychopharmacology. 1996

24 semanas

10 % Recaem

DROGAS ANSIOLÍTICAS

Anxiety (Edvard Munch, 1894)

DROGAS ANSIOLÍTICAS

• BENZODIAZEPÍNICOS

• Diazepam, Bromazepam, Lorazepam, Clonazepam, Alprazolam

• AZASPIRONAS/ AZASPIRODECANEDIONAS

• Buspirona, Gepirona, Ipsapirona

OUTROS TRATAMENTOS FARMACOLÓGICOS DA ANSIEDADE

• Antidepressivos (Tricíclicos, ISRS, Venlafaxina)

-bloqueadores

• Fitoterápicos (Piper methistycum, Passiflora, Valeriana)

• Antipsicóticos

• Anticonvulsivantes (Pregabalina, Gabapentina)

BENZODIAZEPÍNICOS FARMACOCINÉTICA

• ALTAMENTE LIPOFÍLICOS: • BOA ABSORÇÃO GASTRO-INTESTINAL• RÁPIDA PENETRAÇÃO SNC

• BOA BIDISPONIBILIDADE• METABOLISMO DE 1a. PASSAGEM (midazolam, brotizolam)

• LIGAÇÃO PROTEINAS PLASMÁTICAS: • Extensa (99% diazepam; 66% clonazepam)

• METABOLIZAÇÃO HEPÁTICA:• OXIDAÇÃO (N-desmetilação e hidroxilação): metabólitos ativos (diazepam,

bromazepam, alprazolam) • SOMENTE CONJUGAÇÃO: metabólitos inativos (lorazepam, oxazepam)

BENZODIAZEPÍNICOS

EFEITOS ADVERSOS

• SEDAÇÃO E DEPRESSÃO DO SNC INTERAÇÃO COM

OUTROS DEPRESSORES (p.ex. álcool)

• ATAXIA

• PREJUÍZO CONGNITVO: AMNÉSIA ANTERÓGRADA (Idosos

agravamento de prejuízos prévios )

• DESINIBIÇÃO COMPORTAMENTAL

• DEPENDÊNCIA

• SÍNDROME DE ABSTINÊNCIA

BDZ TCA ISRS/ Venlafaxina

Buspirona

Início de ação Rápido Lento Lento Lento Piora Inicial - + + +/0 Tolerância Pouca - - - Abstinência ++ + + - Pot. Abuso + - - - Int. Álcool +++ + + - Sedação ++ ++ - - Amnésia ++ + - - Overdose - +++ - -

(adaptado de Argyopoulus et al., 2000)

COMPARAÇÃO ENTRE OS TRATAMENTOS FARMACOLÓGICOS DO T. DE ANSIEDADE

Agentes específicos –estabilizadores do humor

Lítio Aprovado pela FDA no

tratamento da mania em 1970 – primeiro estabilizador de humor.

Mecanismo de ação ainda não totalmente compreendido.

Agentes específicos –estabilizadores do humor

Lítio • Ação em 2ºs mensageiros, ↓ resposta

neuronal a neurotransmissores. • Também atua na regulação da expressão

gênica para fatores de crescimento e plasticidade neuronal.