Embed Size (px)
Citation preview
Daniel Alves Bulzico
Avaliação da velocidade de onda de pulso aórtico em mulheres com gestação complicada por
Diabetes Mellitus Gestacional.
Dissertação submetida ao Programa de
Pós-Graduação em Clínica Médica da
Universidade Federal do Rio de Janeiro
como parte dos requisitos necessários à
obtenção do grau de Mestre em Clínica
Médica.
Orientadores: Profa. Lenita Zajdenverg
Prof. Gil Fernando Salles
Rio de Janeiro
Maio, 2011
Bulzico, Daniel Alves
Avaliação da velocidade de onda de pulso aórtico em mulheres com gestação complicada por Diabetes Mellitus Gestacional / Daniel Alves Bulzico. Rio de Janeiro: UFRJ / Faculdade de Clínica Médica, 2011.
xvi, 94f. : Il.; 31 cm. Orientador: Lenita Zajdenverg e Gil Fernando Salles
Dissertação (Mestrado) – Universidade Federal do Rio de Janeiro, Faculdade de Clínica Médica, Departamento de Clínica Médica, 2011. Referências bibliográficas: f.62-70 1. Diabetes Gestacional. 2. Pulso Arterial . 3. Freqüência Cardíaca. 4. Doenças Cardiovasculares. 5. Técnicas de Diagnóstico Cardiovascular. 6. Velocidade do Fluxo Sanguíneo. 7. Fatores de Risco. 8. Estudos de Casos e Controles. 9. Clínica Médica - Tese. I. Zajdenverg, Lenita. II. Salles, Gil Fernando. IV. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Faculdade de Clínica Médica, Departamento de Clínica Médica. V. Título.
Daniel Alves Bulzico
Avaliação da velocidade de onda de pulso aórtico em mulheres com gestação complicada por
Diabetes Mellitus Gestacional.
Dissertação submetida ao Programa de
Pós-Graduação em Clínica Médica da
Universidade Federal do Rio de Janeiro
como parte dos requisitos necessários à
obtenção do grau de Mestre em Clínica
Médica.
Aprovado em ____ de Maio de 2011.
Banca Examinadora:
________________________________________ Prof. José Egidio Paulo de Oliveira
(Presidente da Banca)
________________________________________ Profª. Claudia Regina Lopes Cardoso
________________________________________ Profª. Eliete Bouskela
À Juliana
AGRADECIMENTOS
Agradeço a Deus por estar sempre ao meu lado.
Aos meus pais por sempre me incentivarem nos estudos e a seguir essa nobre carreira.
Às minhas queridas irmãs Maria Gabriela e Paula pelo carinho de sempre, mesmo
distante.
Aos meus amigos, tanto os recentes quanto os mais antigos, e em especial a Carolina
Cabizuca.
Aos colegas de trabalho, pelo apoio durante essa trajetória.
Agradeço aos meus orientadores, professora Lenita Zajdenverg e professor Gil Salles,
pelos ensinamentos, tempo, dedicação e pelo prazer de seu convívio.
Ao professor José Egídio Paulo de Oliveira por desde o primeiro contato ter me
acolhido tão bem no Setor de Nutrologia do HUCFF, além de continuamente me dar a
oportunidade de receber seus ensinamentos.
Ao professor Adolpho Milech, pelo exemplo mais evidente de mestre.
Aos funcionários e colegas do Serviço de Nutrologia, ProHart e da Maternidade
Escola da UFRJ.
Às pacientes participantes, pela confiança.
Por fim, agradeço à Juliana, pelo seu amor, pelo seu apoio contínuo e por tornar tudo
muito mais fácil.
RESUMO Avaliação da velocidade de onda de pulso aórtico em mulheres com gestação complicada por diabetes mellitus gestacional. Introdução: O diabetes mellitus gestacional (DMG) é uma complicação freqüente da gravidez que pode preceder o surgimento de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e estar relacionado com um risco aumentado de doença cardiovascular (DCV). A medida não-invasiva da velocidade de onda de pulso (VOP) é considerada como a melhor forma de investigar alterações da complacência arterial, um marcador pré-clínico de risco cardiovascular. Entretanto, a relação entre o DMG e o comportamento da VOP não está bem elucidada sendo apenas recentemente descrita. O objetivo deste estudo foi avaliar comparativamente a VOP em gestantes com DMG confirmado por teste oral de tolerância à glicose com 100g (TOTG), com um grupo pareado composto por gestantes consideradas saudáveis. Metodologia: Neste estudo caso-controle transversal, foram incluídas 24 gestantes com DMG e 27 gestantes de um grupo controle pareado. Foi considerado critério de exclusão do estudo a presença de passado de exposição a qualquer grau de intolerância à glicose. Todas gestantes foram avaliadas quanto a dados clínicos, demográficos e laboratoriais, além das medidas de VOP em territórios carótida-radial e carótida-femoral. As medidas de VOP foram realizadas por técnica de tonometria por aplanação com aparelho marca Complior®. Resultados: Os grupos apresentaram valores semelhantes de idade cronológica, idade gestacional, IMC e pressão arterial (PA). Gestantes com DMG apresentaram valores de VOP em territórios periférico e aórtico equiparáveis aos observados no grupo controle: 8,3±0,8 vs. 8,5±1,0 m/s (p=0.40) e 7,2±0,9 vs. 7,3±1,2 m/s (p=0.79) respectivamente. Quando categorizadas em relação à mediana da VOP aórtica (7,3m/s), idade (p<0.001), PA diastólica (p=0.03) e freqüência cardíaca (p=0.02) se relacionaram com o aumento da VOP. Gestantes do grupo alvo com medidas da VOP aórtica acima da mediana apresentaram tendência a terem valores mais altos de glicemia 1 hora pós prandial (128,2±24.2 mg/dL vs 118,0±14.6 mg/dL, p=0,22) e controle glicêmico insatisfatório (p=0,09). Os valores da área sob a curva do TOTG foram semelhantes dentre as gestantes do grupo alvo não tendo relação com os valores de VOP. Conclusão: Apesar da hipótese de que o DMG pode ser fator de risco para DCV, gestantes com DMG não apresentam valores maiores de VOP em comparação a gestantes saudáveis. O período de exposição à hiperglicemia pode ter sido insuficiente para aumentar a rigidez arterial em gestantes com DMG. Palavras-chave: Pulso arterial; Diabetes gestacional; Doenças cardiovasculares.
ABSTRACT Assessment of aortic stiffness in women with gestational diabetes. Background: Gestational diabetes mellitus (GDM) may precede type 2 diabetes (T2DM) development and may be related to cardiovascular disease (CVD). Pulse wave velocity (PWV) measurement is the gold-standard non-invasive method to evaluate arterial stiffness, a preclinical cardiovascular risk marker. However, the relationship between PWV and GDM is not clear, and has only recently been investigated. The aim of this study was to evaluate aortic PWV in women with confirmed GDM through 100g oral glucose tolerance test (OGTT) in comparison to a matched control group of healthy pregnant women. Methods: This sectional case-control study included 24 women with GDM and 27 matched controls. Exclusion criteria included previous glucose impairment of any degree. Clinical, demographic and laboratory variables were obtained. Carotid-radial (peripheral) and carotid-femoral (aortic) PWV were measured by applanation tonometry with Complior® equipment. Results: Both groups had similar age, gestational age, body mass index, ethnicity, smoking status, and blood pressures (BP). Women with GDM had comparable peripheral and aortic PWV to controls: 8.3±0.8 vs. 8.5±1.0 m/s (p=0.40) and 7.2±0.9 vs. 7.3±1.2 m/s (p=0.79) respectively. When categorized according to the median value of aortic PWV (7.3m/s), age (p<0.001), diastolic BP (p=0.03) and heart rate (p=0.02) were associated with increased arterial stiffness. GDM women with PWV values above the median presented a trend towards higher 1-hour post-prandial glycemia (128.2±24.2 mg/dL vs. 118.0±14.6 mg/dL, p=0.22) and worse glycemic control (p=0.09). Also in the GDM group, the diagnostic OGTT area under the curve was similar in women with higher or lowers aortic PWV. Conclusion: Although GDM may be a risk factor for CVD development, women with GDM do not have higher peripheral or central arterial stiffness than healthy pregnant women. Time of exposure to hyperglycemia may have been insufficient to increase arterial stiffness in GDM women. Keywords: Pulse; Diabetes, gestational; Cardiovascular diseases.
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS ADA American Diabetes Association
AACE American Association of Clinical Endocrinologists
ARIC Atherosclerosis Risk in Communities Study
AUC Area under the curve
DCV Doença cardiovascular
DHEG Doença hipertensiva específica da gravidez
DM Diabetes mellitus
DM1 Diabetes mellitus tipo 1
DM2 Diabetes mellitus tipo 2
DMG Diabetes Mellitus Gestacional
EGIR European Group for the Study of Insulin Resistance
FC Freqüência cardíaca
GJ Glicemia de jejum
GPP Glicemia pós prandial
HAPO Study Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcomes Study
HAS Hipertensão arterial sistêmica
HDL High-density lipoprotein
HF História familiar
HIV Vírus da Imunodeficiência Humana
HOMA-IR Homeostatic model assessment – insulin resistance
HUCFF Hospital Universitário Clementino Fraga Filho
IADPSG International Association of Diabetes and Pregnancy Study
Groups
IAM Infarto agudo do miocárdio
ICAM-1 Inter-Cellular adhesion molecule-1
IDF International Diabetes Federation
IG Idade gestacional
IMC Índice de massa corporal
LDL Low-density lipoprotein
NCEP-ATP III National Cholesterol Education Program – Adult Treatment
Panel III
OMS Organização mundial da saúde
PA Pressão arterial
PAd Pressão arterial diastólica
PAI-1 Plasminogen activator inhibitor-1
PAs Pressão arterial sistólica
PCR Proteína-C reativa
PPC Pressão de pulso central
RI Resistência insulínica
SM Síndrome metabólica
TOTG Teste oral de tolerância à glicose
UFRJ Universidade Federal do Rio de Janeiro
VCAM-1 Vascular cell adhesion molecule-1
VOP Velocidade de onda de pulso
VOP-CF Velocidade de onda de pulso carótida-femoral
VOP-CR Velocidade de onda de pulso carótida-radial
LISTA DE QUADROS, TABELAS, GRÁFICOS E FIGURAS
Quadro 1: Fatores de risco para diabetes mellitus gestacional..............................................p.19
Tabela 1: Características cronológicas e antropométricas dos grupos...................................p.46
Tabela 2: História familiar de DM2 e DCV nos grupos........................................................p.46
Tabela 3: Análise dos parâmetros hemodinâmicos................................................................p.47
Tabela 4: Avaliação da velocidade de onda de pulso............................................................p.48
Tabela 5: Avaliação da velocidade de onda de pulso em relação à mediana do tempo entre
diagnóstico de DMG e aferição da VOP (3,0 semanas)........................................................p.48
Tabela 6: Análise das variáveis em todas as gestantes em relação à mediana da VOP-CF...p.49
Tabela 7: Análise das gestantes quando categorizadas em relação ao percentil-75 da VOP-
CF...........................................................................................................................................p.50
Tabela 8: Comparação entre subgrupo controle de gestantes com IMC significativamente
menor e grupo DMG..............................................................................................................p.51
Tabela 9: Grupo DMG analisado em relação à mediana da VOP-CF...................................p.53
Gráfico 1: Áreas sob a curva (AUC) do TOTG com 100g (TOTG 100g) usado no diagnóstico
de diabetes mellitus gestacional (DMG) em pacientes divididas de acordo com valores abaixo
da mediana (< 7,3 m/s) ou maior ou igual à mediana (≥ 7,3m/s) da velocidade de onda de
pulso carótida-femoral (VOP-CF).........................................................................................p.54
Gráfico 2: Glicemia de jejum (GJ) e Glicemia 1h pós prandial (GPP) no grupo de gestantes
com diabetes mellitus gestacional (DMG) dividido de acordo com valores mais elevados
(acima da mediana) ou mais baixos (igual ou inferior à mediana) da velocidade de onda de
pulso carótida-femoral (VOP-CF).........................................................................................p.55
Figura 1: Fluxograma de rastreamento e confirmação de DMG na Maternidade Escola da
UFRJ na ocasião do estudo....................................................................................................p.37
SUMÁRIO
INTRODUÇÃO 12
REVISÃO DA LITERATURA 14
Diabetes mellitus gestacional: definição e epidemiologia 14
Fatores de risco para DMG 18
Risco Cardiovascular e DMG 20
Risco aumentado de evolução para Diabetes mellitus tipo 2 20 Relação de DMG com Resistência Insulínica 22 Relação entre DMG e estados pró-inflamatórios e de disfunção endotelial 24
Avaliação da velocidade de onda de pulso arterial 27
A VOP na gestação 31
RELEVÂNCIA 34
OBJETIVO 35
PACIENTES E MÉTODOS 36
Desenho do estudo 36
Local de realização do estudo 36
Cálculo amostral 36
Seleção da amostra 37
Critérios de inclusão do grupo alvo (grupo DMG) 37 Critérios de inclusão do grupo controle 38 Critérios de exclusão 38
Procedimentos 39
Considerações éticas 41
Definições do estudo 42
Diabetes mellitus gestacional 42 Diabetes mellitus tipo 1 ou tipo 2 prévios à gestação 42 Diabetes mellitus gestacional prévio 42 Etnia 42 Hipertensão arterial sistêmica e Doença hipertensiva específica da gravidez 42 Doença hepática ou insuficiência renal clinicamente evidentes 43 História familiar de DM tipo 2 ou Doença Cardiovascular 43 Avaliação do controle glicêmico 43
Métodos estatísticos 44
RESULTADOS 45
Características antropométricas e cronológicas 45
História familiar e pessoal 46
Parâmetros hemodinâmicos 47
Avaliação da velocidade de onda de pulso 47
Parâmetros glicêmicos 52
DISCUSSÃO 56
CONCLUSÕES 61
REFERÊNCIAS 62
ANEXO 1 71
ANEXO 2 73
ANEXO 3 75
12
INTRODUÇÃO
A hiperglicemia durante a gravidez é uma alteração metabólica freqüente, que na
maioria das vezes é controlada por mecanismos fisiológicos contra-regulatórios eficazes1. O
desequilíbrio entre esse estado hiperglicemiante típico da gravidez e a resposta contra-
regulatória pancreática é o mecanismo básico do surgimento do diabetes mellitus gestacional
(DMG).
Definido até recentemente como qualquer grau de intolerância à glicose diagnosticada
ou iniciada durante a gestação 2, o DMG vem sendo alvo de freqüentes pesquisas no que
concerne às suas implicações na saúde materno-fetal.
Dados referentes aos riscos de pior prognóstico obstétrico 3 e de complicações
metabólicas crônicas acometendo mulheres com passado de DMG 4-11 e sua prole 12-14 vêm
sendo publicados nos últimos anos.
O DMG e o diabetes mellitus tipo 2 (DM2) compartilham de mecanismos
fisiopatológicos semelhantes. A presença de resistência insulínica associada à falha nos
mecanismos de resposta contra-regulatória das células β pancreáticas compõe o cenário para o
desenvolvimento do DMG 4, 15, 16.
Devido a fatores como diferentes protocolos de pesquisa, variações étnicas e
demográficas, além da falta de consenso na definição laboratorial do diagnóstico de DMG, os
valores de prevalência de DMG descritos variam entre 1 e 14% das gestações suscetíveis 17.
No entanto, devido ao aumento expressivo dos casos de obesidade na população adulta,
principalmente nos países ocidentais 18, 19, espera-se um aumento progressivo dos casos de
DMG.
Mulheres com passado de DMG são consideradas com tendo um maior risco de
desenvolvimento de DM2 no futuro, sendo esse risco tão alto quanto de 70% segundo alguns
13
autores 7. Esse risco pode ser quantificado de acordo com diversos fatores preditores para essa
conversão 4.
A relação entre doença cardiovascular (DCV) e DM2 já é bem documentada 20, 21,
sendo a DCV a principal causa de morte na população diabética 22. Diversas condições como
processo inflamatório subclínico e disfunção endotelial são descritas como indicadores
prognósticos de doença aterosclerótica, e podem preceder o surgimento do DM2 23-26. No caso
do DMG, essa relação com o risco de DCV ainda não está bem elucidada.
Na população em geral, dentre os diversos fatores descritos como prognósticos para o
aumento de risco cardiovascular encontram-se a redução da complacência arterial 27. A
medida da velocidade de onda de pulso (VOP) em território aórtico é considerada o método
padrão-ouro para avaliação não invasiva da complacência arterial central 28. Trata-se de
método simples, indolor e validado, baseado em tonometria por aplanação 29, 30. Valores mais
elevados de VOP são relacionados ao maior risco de DCV em populações de indivíduos
hipertensos 31 e com DM 2 32, 33. Entretanto, dados sobre o comportamento da VOP em
gestantes com alterações da glicemia são escassos 34.
Dessa forma, neste estudo transversal, tivemos como objetivo descrever o
comportamento da VOP em um grupo de gestantes em acompanhamento pré-natal na
Maternidade Escola da Universidade Federal do Rio de Janeiro cuja gestação atual se
apresentava complicada por DMG. Foram avaliados além das medidas de VOP, dados
demográficos e epidemiológicos além de parâmetros clínicos e hemodinâmicos nessa
população. Os dados provenientes desse grupo foram comparados aos de grupo controle
constituído por gestantes consideradas saudáveis também em acompanhamento pré-natal na
mesma instituição.
14
REVISÃO DA LITERATURA
Diabetes mellitus gestacional (DMG): definição e epidemiologia.
Até recentemente entendia-se por diabetes mellitus gestacional (DMG) qualquer grau
de intolerância à glicose com início ou primeiramente identificada durante gestação 1. Por
vários anos essa definição foi aceita apesar da hipótese de que muitas mulheres diagnosticadas
com DMG sejam na verdade portadoras de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) não previamente
diagnosticado. De maneira semelhante ao DM2, o DMG está associado tanto a resistência
quanto à deficiência de secreção insulínica 35. Entretanto, apesar da gestação per se já se tratar
de uma situação em que ocorre diminuição da sensibilidade à insulina, apenas uma
porcentagem de mulheres desenvolverá DMG. Na maioria das mulheres um incremento da
secreção de insulina é capaz de sobrepor esta resistência, no entanto quando não ocorre tal
mecanismo há o desenvolvimento de DMG 35.
Em 1998, prevendo as conseqüências do aumento significativo de casos de obesidade
na população em geral e conseqüentemente de DM2, um grupo multidisciplinar formado por
obstetras, endocrinologistas e pediatras (International Association of Diabetes and Pregnancy
Study Groups – IADPSG) iniciou uma série de discussões envolvendo aspectos relacionados à
associação entre gestação e diabetes. Após discussões ocorridas entre os anos de 2008 e 2009,
a IADPSG recomendou que gestantes que já no início da gestação apresentem os critérios
clássicos para o diagnóstico para diabetes mellitus (DM) sejam consideradas como tendo DM
preexistente 36.
Atualmente há a recomendação de que todas as gestantes sem diagnóstico de DM
preexistente devem ser rastreadas para DMG 37. No entanto, até 2010 a ADA recomendava
que a decisão quanto à indicação de rastreamento deveria ser baseada no perfil da população
15
em relação quanto ao risco e prevalência local de DMG. Gestantes que preenchessem todos os
critérios de baixo risco para o desenvolvimento de DMG (idade <25 anos, peso corporal
adequado, ausência de história familiar de DM em parentes de primeiro grau, história
obstétrica sem alterações dignas de nota, ausência de passado de alterações no metabolismo
da glicose e não pertencentes a etnias de alta prevalência de DM) não teriam benefício no
rastreamento. Todas as demais gestantes deveriam ser avaliadas através de teste oral de
tolerância com 50g de glicose. A presença de glicemia 1 hora após a sobrecarga ≥ 130mg/dL
seria capaz de identificar aproximadamente 90% dos casos de DMG 2. A Sociedade
Brasileira de Diabetes recomenda que o rastreamento de DMG seja feito em todas as
gestantes independentemente da presença ou não de fatores de risco, através de glicemia de
jejum venosa solicitada na primeira consulta pré-natal. O valor de 85mg/dL é definido como
ponto de corte para definição de rastreamento positivo 38.
Os critérios diagnósticos para confirmação de DMG são alvos de freqüentes
discussões e são baseados geralmente em diferentes protocolos de testes de tolerância à
glicose recomendados por sociedades estudiosas do DMG. No Brasil, o grupo do Estudo
Brasileiro sobre Diabetes Gestacional recomenda que o diagnóstico de DMG seja confirmado
através de medida de glicemia de jejum ≥ 110mg/dL ou por uma glicemia 2 horas após
sobrecarga oral de 75g de glicose ≥ 140mg/dL (conforme teste preconizado pela Organização
Mundial de Saúde) 38, 39. Até 2010, a realização de teste oral com 100g de glicose com
medidas das glicemias de jejum, 60, 120 e 180 minutos com pontos de corte em 95, 180, 155
e 140mg/dL respectivamente 40, era recomendação da ADA para a confirmação de DMG.
Neste caso, a presença de no mínimo 2 pontos alterados eram necessários para o diagnóstico.
Também recomendado pela ADA, o teste com sobrecarga com 75g era uma alternativa ao
teste com 100g. Neste último omitia-se a medida de glicemia de 180 minutos e mantinham-se
16
os pontos de corte preconizados nos demais tempos. Também nesse caso, a presença de dois
ou mais pontos alterados eram compatíveis com DMG.
Em Maio de 2008, o estudo HAPO (Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcomes
Study), o maior envolvendo DMG, foi publicado. Uma coorte multiétnica realizada em 9
países distribuídos nos 5 continentes acompanhou mais de 25.000 gestantes, tendo como
objetivo avaliar de maneira prospectiva os impactos da hiperglicemia na saúde materno-fetal.
Dentre os achados, foi descrita uma relação significativa entre aumento do peso fetal, níveis
de Peptídeo-C no sangue de cordão umbilical e hiperglicemia materna 3. No estudo, foram
avaliados os pontos de corte de glicemias de jejum, 1 hora e 2 horas após teste de sobrecarga
com 75g de glicose que mais se relacionaram com os desfechos estudados.
Baseada nos achados do estudo HAPO e no fato de que os pontos de corte até então
empregados nos testes diagnósticos com sobrecarga de glicose se relacionavam mais com o
risco de evolução para DM após o parto do que com os desfechos obstétricos, a International
Workshop-Conference on Gestational Diabetes Diagnosis and Classification foi organizada
pela IADPSG com o intuito de propor novos critérios para o diagnóstico de DMG. Na
conferência, realizada em junho de 2008, foi proposto que todas as gestantes sem diagnóstico
de DM preexistente deveriam ser rastreadas para DMG através de teste oral de tolerância à
glicose com 75g entre a 24 ª e 28ª semanas de gestação. A duração do teste deveria ser de 2
horas com medidas das glicemias de jejum, 1h e 2h e com pontos de corte de 92, 180 e
153mg/dL respectivamente. A presença de um ponto alterado no teste seria suficiente para a
confirmação do diagnóstico de DMG 36. Recentemente em seu sumário anual de
recomendações para a prática clínica, a ADA recomenda que todas as gestantes sem
diagnóstico prévio de DM devem ser rastreadas para DMG através de teste com 75g de
glicose entre a 24ª e 28ª semanas de gestação, sendo os critérios recomendados na conferência
organizada pelo IADPSG usados para o diagnóstico de DMG 37.
17
A prevalência de DMG é muito variável devido às diferentes técnicas laboratoriais até
então usadas para a confirmação da doença, assim como devido aos estudos, que são
realizados em populações demográfica e etnicamente distintos. De uma maneira geral,
observa-se na literatura valores de prevalência entre 1 e 14% 17. Nos EUA a prevalência geral
descrita é de 4%, variando de acordo com a etnia estudada 41 O Estudo Brasileiro sobre
Diabetes Gestacional, conduzido por Schimidt e colaboradores demonstrou uma prevalência
de 7,2% dentre as gestações no Brasil, sendo mais freqüente em gestantes com maior risco 42,
43. Neste estudo foi utilizado para o diagnóstico o teste oral com 75g, preconizado pela
Organização Mundial de Saúde (OMS) 39.
18
Fatores de risco para DMG
Os fatores de risco descritos para o desenvolvimento de DMG são idade materna
avançada, peso corporal aumentado, história obstétrica prévia de DMG, gestação prévia de
fetos grandes para a idade gestacional ou macrossômicos e história familiar de diabetes
mellitus 35. A prevalência do DMG é diferente dentre as diversas etnias, sendo maior em
negras e hispânicas 44. De forma geral esses e outros fatores de risco descritos podem ser
classificados como relacionados à gestante, à história familiar, à história obstétrica prévia, e
os inerentes à gestação 35, 45. Esses fatores estão descritos no quadro 1.
Recentemente, um estudo sugeriu que mecanismos epigenéticos em pacientes com
alterações subclínicas na sensibilidade insulínica poderiam contribuir tanto no surgimento de
DMG quanto no desenvolvimento de DM2 posterior a uma gestação complicada por DMG 46.
19
Quadro 1: Fatores de risco para diabetes mellitus gestacional
Fatores maternos
Idade superior a 25 anos
Ganho de peso durante a gestação
Índice de massa corporal (IMC) pré-gestacional superior a 25 Kg/m2
Baixa estatura
Baixo peso ao nascer
Síndrome dos ovários policísticos
Ingestão excessiva de gordura saturada
Fatores relacionados à história familiar
Diabetes mellitus tipo 2 em parentes de 1º grau
História de DMG na mãe da gestante
Malformações congênitas
Macrossomia fetal
Fatores inerentes à gestação
Hipertensão arterial sistêmica na gestação
Gestação múltipla
Ben-Haroush, 2004 com modificações 35.
20
Risco Cardiovascular e DMG
A relação entre DM e doença cardiovascular já é bem documentada, sendo a presença
de DM2 considerada como forte fator preditor de risco independente para evento
cardiovascular 20.
A doença cardiovascular (DCV) é a principal causa de morte em paciente com DM 22.
Grandes estudos multicêntricos mostram que o bom controle glicêmico é capaz de reduzir o
risco de eventos cardiovasculares fatais e não fatais 47-51.
No caso do DMG, não existem dados consistentes sobre sua associação com a doença
cardiovascular. Alguns estudos sugerem que mulheres com passado de DMG estariam mais
propensas a situações que conhecidamente são fatores de risco para DCV. No entanto, há
dúvida se os desfechos cardiovasculares estudados se relacionam ao próprio DMG ou à
condição associada ao DMG. Dentre essas condições estudadas destacam-se os seguintes
aspectos:
Risco aumentado de evolução para Diabetes Mellitus tipo 2
Mulheres que cursaram com gestação complicada por DMG possuem risco aumentado
de evoluírem com DM2 no período pós-parto precoce ou tardio 5, 10. Devido ao fato dos
estudos que avaliam esse risco de evolução para DM2 possuírem diferentes protocolos de
rastreamento, assim como diferentes características populacionais e temporais, as taxas de
risco descritas para essa conversão de DMG para DM2 variam de 6 a até 70% 7.
Algumas características das gestantes estudadas antes, durante, e após a gestação
podem ser consideradas preditoras de risco para DM2 futuro. Inicialmente, Pallardo e
colaboradores mostraram que o número de glicemias alteradas durante o teste de sobrecarga
glicídica com 100g, idade gestacional mais precoce no momento do diagnóstico de DMG. A
21
presença de índice de massa corporal (IMC) acima de 27 Kg/m2 prévio à gestação e a
necessidade de tratamento do DMG com insulina (assim como sua dose diária em UI/Kg) são
fatores de risco independentes para o desenvolvimento de DM2 pós-parto. Seu estudo também
sugeriu que gestantes com DMG apresentam disfunção das células beta pancreáticas ao
descrever níveis séricos significativamente mais baixos de Peptídeo-C nos períodos de jejum,
pós prandial, além de sua razão sobre a glicemia entre as 28ªe 34ª semanas nas gestações
complicadas por DMG 52. Valores mais elevados da área sob a curva (AUC) do TOTG ao
diagnóstico de DMG também são reportados como fatores preditores para risco de evolução
para DM2 53. Em estudo retrospectivo envolvendo mulheres com DMG prévio, Noussitou e
colaboradores demonstraram que fatores pré-gestacionais como dislipidemia e obesidade, e a
ocorrência de hipertensão arterial durante a gravidez foram capazes de aumentar em 5 vezes,
de maneira independente, o risco de TOTG alterado no período pós-parto 17. Gestantes que
possuem parentes de primeiro grau com diagnóstico de DM2 também têm mais risco de
desenvolverem DM2 após o parto 54. Níveis séricos mais elevados de homocisteína também
foram descritos como marcadores de risco para evolução de DM2 55.
Recentemente Xiang e colaboradores 56 publicaram um estudo cujo tempo de
avaliação pós-parto de gestantes com passado de DMG é o maior descrito até o momento. Por
um período de até 15 anos (média de 6 anos), 72 mulheres de etnia hispânica e com passado
de DMG foram avaliadas prospectivamente através de questionários e medidas corporais,
além da realização periódica de TOTG e testes de sensibilidade e secreção insulínicas através
de técnicas de clamp. A taxa anual média de risco de DM2, calculado em pessoas/ano, foi de
7,2%. As taxas anuais de incidência de DM2 foram de 4,1; 6,9; 7,0 e 14,8% em mulheres que
apresentavam no período imediato pós-parto TOTG normal, apenas glicemia de jejum
alterada, apenas glicemia 2h após sobrecarga alterada, e tanto a glicemia de jejum quanto a de
2h após sobrecarga alteradas, respectivamente. Os fatores que se relacionaram de maneira
22
significativa e independente com o surgimento de DM2 foram as medidas de sensibilidade
insulínica e de produção da célula β pancreática no período inicial do estudo, além do ganho
de peso ao longo do acompanhamento 56.
Relação de DMG com Resistência Insulínica (RI)
A RI é caracterizada por falha das células-alvo em responder aos níveis normais de
insulina 57 e está implicada na fisiopatologia do DM2 58. É também descrita como mecanismo
comum de condição relatada em 1988 por Reaven, atualmente denominada Síndrome
Metabólica (SM), se relacionando ao processo ateromatoso e risco cardiovascular
aumentado57.
A gestação é um momento propício para estudar mulheres com perfil de risco para
DM2. Por se tratar de um estado fisiológico de aumento da resistência insulínica, mulheres
que possuam uma prévia diminuição da tolerância a carboidratos provavelmente irão
desenvolver DMG.
A relação entre RI e DMG está descrita por estudos que empregaram tanto medidas
invasivas quanto não invasivas de aferição da sensibilidade insulínica. Em estudo com 122
mulheres com diagnóstico de DMG, Buchanan e colaboradores descreveram através de clamp
euglicêmico-hiperinsulinêmico – exame padrão ouro para análise de sensibilidade insulínica –
a presença de RI durante o período pré-parto 4. Catalano e colaboradores, também através de
técnicas de clamp euglicêmico-hiperinsulinêmico, descreveram que mulheres com gestações
complicadas por DMG apresentam sensibilidade insulínica diminuída já no período pré-
gestacional, além de cursarem com redução nessa sensibilidade ao longo da gestação 15, 16.
Verma em 2002 estudou, no período pós-parto, 106 mulheres com história de DMG e
relatando a maior prevalência de marcadores clínicos de RI como obesidade abdominal e
hipertensão arterial, assim como medidas séricas de glicemia e insulinemia superiores à
23
população controle. No mesmo estudo relatou ainda uma maior prevalência de condições
associadas a risco cardiovascular aumentado tais como altos níveis séricos de triglicerídeos,
colesterol total e LDL-colesterol na população de mulheres com DMG prévio em período de
até 11 anos pós-parto 11.
A RI e sua relação com risco cardiovascular aumentado vêm sendo alvo de diversos
estudos. Critérios clínicos e laboratoriais para o diagnóstico de SM foram propostos por cinco
sociedades científicas principais (National Cholesterol Education Program – NCEP; a
Organização Mundial de Saúde – OMS; a International Diabetes Federation - IDF; o
European Group for the Study of Insulin Resistance – EGIR e a American Association of
Clinical Endocrinologists – AACE). Critérios diferentes com baixo nível de concordância
entre si, e que por vezes não priorizam a RI como conceito fundamental são críticas a todos
esses modelos. Destaca-se que a presença de baixos níveis de colesterol HDL, de altos níveis
de triglicerídeos, de partículas de LDL pequenas e densas, de microalbuminúria e de
hipertensão arterial são fatores de risco para DCV bem estabelecidos, independentemente da
presença ou não do diagnóstico de SM 20, 59, 60, seja qual for o critério escolhido.
Outros achados laboratoriais não clássicos também têm sido descritos em associação à
RI e ao risco cardiovascular aumentado. Dados de Quiñones-Galvan e Ferranini publicados
em 1997 indicam que a resistência insulínica proporciona uma ação direta da insulina sobre a
reabsorção tubular renal de sódio e ácido úrico. No entanto, apesar da maior prevalência de
hiperuricemia dentre indivíduos com resistência insulínica e SM 61, essa condição não parece
afetar a incidência de eventos cardiovasculares nessa população 62. Da mesma forma, níveis
elevados de ácidos graxos livres (AGL) levam a um estado de lipotoxicidade na célula β
pancreática, cursando com diminuição de secreção insulínica e aumento de produção hepática
de glicose 63. Recentemente foi demonstrado que gestantes com passado de DMG que
evoluíram com SM no período pós-parto apresentam níveis mais elevados de osteoprotegerina
24
em comparação a gestantes também com DMG prévio e que não cursaram com diagnóstico de
SM 64. A osteoproterina é uma citocina da superfamília do fator de necrose tumoral,
classicamente conhecida por sua ação anti-osteoclástica. Entretanto, estudos descrevendo
ações extra-ósseas em proliferação celular, maturação linfocitária e relação com ateromatose
coronariana e mortalidade cardiovascular têm sido publicados 65, 66.
Relação entre DMG e estados pró-inflamatórios e de disfunção endotelial
O estresse oxidativo, definido como o desequilíbrio entre a injúria decorrente de
radicais livres (oxidação de lipídeos, por exemplo) e a proteção antioxidante, foi descrito por
Toescu e colaboradores em 2004 em estudo que revelou que mulheres com DMG e também
aquelas com DM2 apresentam perfil lipídico diferente da população geral. Segundo os
autores, tais mulheres se apresentam com níveis séricos mais elevados de triglicerídeos,
partículas pequenas e densas de LDL-colesterol, hidroperóxido lipídico e atividade
antioxidante diminuída 67.
A proteína-C reativa (PCR) é um marcador sensível de atividade inflamatória.
Trabalhos relacionando elevação sérica da PCR, risco cardiovascular e diabetes ainda são
controversos ao questionarem o efeito da PCR de maneira independente de outros fatores
como a obesidade sobre o aumento do risco de DCV em diabéticos 23, 24. Em estudo
envolvendo mulheres com passado de DMG, Di Benedetto e colaboradores em 2005
descreveram a relação positiva entre níveis mais elevados de PCR e diversas variáveis entre
elas IMC, relação cintura-quadril, insulinemia, fibrinogênio sérico e valores do modelo
matemático de sensibilidade insulínica HOMA-IR 68. Entretanto, após análise de regressão
linear, apenas a relação cintura-quadril e fibrinogênio sérico permaneceram
independentemente relacionados aos níveis de PCR 68. Um estudo brasileiro publicado em
2007 avaliou gestantes originárias do Estudo Brasileiro sobre Diabetes Gestacional em
25
comparação a grupo controle sem passado de DMG. Foi demonstrada a associação entre
níveis séricos de PCR e história prévia de DMG, independentemente da presença ou não de
obesidade. Dentre as mulheres do grupo alvo, houve correlação positiva dos níveis séricos de
PCR com insulinemia de jejum, HOMA-IR, obesidade abdominal e tolerância à glicose
diminuída 23.
A disfunção endotelial é considerada etapa chave na patogênese da doença
cardiovascular, sendo a elevação sérica das moléculas de adesão papel fundamental neste
mecanismo. Em estudo prospectivo com mulheres com passado de DMG publicado por
Meigs e colaboradores foi demonstrado que níveis elevados de marcadores moleculares de
disfunção endotelial como E-selectina, ICAM-1 e VCAM-1 aumentaram em 1,5 a 7,5 vezes o
risco de DM2 futuro, independentemente de fatores de riscos conhecidos para DM como
obesidade e inflamação subclínica 26.
Estado pró-coagulante é descrito como preditor de eventos cardiovasculares na
população com obesidade visceral. O inibidor tissular do plasminogênio (PAI),
principalmente sua isoforma 1 (PAI-1), impede a ativação da plasmina, proteína responsável
pela degradação da fibrina, dessa forma interferindo na capacidade de fibrinólise. Níveis
séricos elevados de PAI-1 se correlacionam com o desenvolvimento e progressão do DM 69 e
risco cardiovascular aumentado 70. Durante o período pós-parto, mulheres com passado de
DMG apresentam valores séricos superiores de PAI-1, interleucina-6 e PCR, além de valores
inferiores de adiponectina em relação à população controle 6.
O fibrinogênio, assim como a PCR, é uma proteína de fase aguda inflamatória.
Produzida no fígado e substrato para a síntese de fibrina, possui papel fundamental nos
estados pró-coagulantes. O estudo ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities Study), uma
coorte americana envolvendo indivíduos diabéticos com idade variando entre 45 e 64 anos
26
conduzida entre 1987 a 1998, revelou forte relação estatística entre níveis séricos de
fibrinogênio e presença de evento agudo coronariano (p<0,001) 71.
27
Avaliação da velocidade de onda de pulso arterial
O aumento da rigidez arterial é decorrente da redução da sua distensibilidade, que por
sua vez é proporcional à sua complacência. A importância da VOP se baseia na sua relação
com a hemodinâmica cardiovascular. A presença de um leito arterial mais rígido (menos
complacente) se traduz em uma maior VOP segundo a clássica equação descrita por Bramwell
e Hill 72. No caso do compartimento arterial central, valores elevados de VOP aórtica
(território carótida-femoral) são acompanhados de uma mais rápida reflexão da onda de pulso,
daí sua interação com a contratilidade miocárdica do ventrículo esquerdo e o fluxo sanguíneo
coronariano 73, 74. Com o processo de envelhecimento, ocorre fisiologicamente redução da
complacência em território arterial central 75. Tal fenômeno parece não ocorrer de maneira
dependente do aumento da pressão arterial típico do envelhecimento 75, 76, mas sim do
contínuo processo de cisalhamento da parede arterial e conseqüentes alterações na
constituição de fibras elásticas locais 77.
A complacência arterial pode ser avaliada de maneira local, regional ou sistêmica.
Através de medidas de variação do diâmetro arterial de acordo com a variação de pressão em
determinado segmento arterial de interesse, a complacência arterial pode ser determinada
naquele local. Essa forma de avaliação pode ser calculada através de técnicas que se utilizam
de ultrassonografia 78, ressonância magnética 79, ecocardiografia transesofágica 80 e
Dopplerfluxometria 81. A avaliação da curva do pulso arterial pode ser realizada através da
tonometria por aplanação. A curva de pulso obtida é comparável à curva obtida de maneira
invasiva, podendo ser calibrada com as medidas não invasivas de pressão arterial braquial a
fim de calcular os índices de rigidez arterial local 82. A avaliação da complacência arterial em
determinada região da árvore arterial é mais bem obtida através da medida da VOP 28,
28
enquanto que a avaliação sistêmica é usualmente feita pela análise do contorno da onda de
pulso 83-85.
Na grande maioria dos estudos, a VOP é obtida através de procedimento não invasivo
que se utiliza de sensores de tonometria oscilométrica transcutâneos sensíveis ao pulso arterial
através de técnica validada 29, 30. A VOP é calculada pela razão entre a medida direta da
distância entre os pulsos avaliados pelos sensores e o tempo de trânsito da onda de pulso.
Para avaliação do tempo, utiliza-se o momento de ascensão da onda de pulso (“pé da onda”)
como referência, pois se utilizando momentos posteriores na curva corre-se o risco de
interferência pela reflexão da onda na avaliação.
Segundo recente consenso europeu, a medida da VOP é considerada o método padrão-
ouro para a avaliação da complacência arterial 28. E também em recente metanálise
englobando mais de 15.000 indivíduos ficou evidente que valores mais elevados de VOP são
preditores de risco de DCV, com risco relativo de eventos cardiovasculares, mortalidade por
doença cardiovascular e mortalidade por todas as causas de 2,26 (IC de 95%: 1,89 – 2,70),
2,02 (IC de 95%: 1,68 – 2,42) e 1,90 (IC de 95%: 1,61 – 2,24) respectivamente, havendo risco
significativamente maior em populações consideradas de alto risco como coronariopatas 27.
O aumento da VOP gera ondas reflexivas da onda de pulso mais precoces, assim
ocorre maior sobrecarga do ventrículo esquerdo, com conseqüentes maiores índices de
pressão de pulso central e hipertrofia miocárdica 86. Entretanto, os estudos relacionando tais
fenômenos com prejuízo ao fluxo sanguíneo coronariano e isquemia miocárdica ainda não são
consistentes 87.
A relação entre a redução da complacência arterial e diversas condições clínicas
patológicas está amplamente descrita, sendo relatado aumento da VOP em situações
fisiológicas como o envelhecimento 88 e outras patológicas como hipertensão arterial 31, 89, 90,
obesidade 91, tabagismo 92, intolerância à glicose 93, 94, DM tipo 1 e tipo 2 32, 94, 95, DCV 27,
29
doença cérebro-vascular 96, insuficiência cardíaca congestiva 97 e insuficiência renal crônica
98. Dentre essas condições, as que apresentam associação mais intensa com VOP alterada são
idade e pressão arterial. De maneira interessante, alguns estudos envolvendo indivíduos
considerados saudáveis relacionaram redução da complacência arterial com a presença de
história familiar positiva para doença coronariana 99. Também foram descritos valores mais
altos de VOP em indivíduos com história familiar de DM ou HAS em parentes de primeiro
grau 100, 101.
Assim, o aumento da VOP é descrito como marcador de complacência arterial
diminuída, processo aterosclerótico, disfunção endotelial e risco cardiovascular aumentado 75,
102. Em 2007, Liu e colaboradores avaliaram o comportamento da VOP em relação a vários
processos patológicos como HAS, DM2, doença coronariana e doença cerebrovascular.
Demonstraram que em diabéticos a presença de VOP aumentada se relaciona com
aterosclerose, sendo assim ferramenta útil na avaliação cardiovascular 33. Nesse estudo, ficou
evidente que quanto maior o número de fatores de risco de DCV, pior o comportamento da
VOP 33. Um estudo publicado em 2005 conduzido por Masugata e colaboradores avaliou 70
pacientes com diagnóstico de DM2 e sem DCV clinicamente evidente. Através de estudos de
ecocardiografia basal, ultrassonografia de carótidas e medida da VOP, ficou evidente a
relação entre a presença de placas de ateroma carotídeas (definidas como imagens focais na
camada média-intimal de no mínimo 1,1mm) e valores mais elevados de VOP (r = 0,37; p =
0,001). Da mesma forma, no entanto de maneira mais forte, a presença de disfunção diastólica
ao ecocardiograma se relacionou com a VOP aumentada (r = 0,70; p = 0,001) 103.
Os mecanismos propostos pelo qual ocorre aumento da VOP em pacientes com DM
são alterações na quantidade e qualidade na estrutura de moléculas de elastina e colágeno das
paredes arteriais 28, 104. Além disso, fatores como a exposição prolongada ao estresse
oxidativo, inflamação subclínica e disfunção endotelial causada por produtos de glicação final
30
estão relacionados ao aumento da rigidez arterial e medidas da VOP 105, 106. Estudos também
descrevem a influência do tempo de DM no comportamento da VOP 32, 107.
31
A VOP na gestação
O primeiro relato de avaliação da VOP durante a gestação foi de Giełwanowski em
1982 108. Entretanto, posteriormente a essa data, poucos estudos envolvendo a medida da VOP
e distúrbios relacionados à gestação foram publicados.
Alguns estudos avaliaram o comportamento da VOP ao longo da gestação de mulheres
consideradas saudáveis. Existe uma variação significativa dos valores de VOP de acordo com
o período gestacional em comparação ao momento pós-parto. Segundo dados de estudo
prospectivo de Edouard e colaboradores, durante a gravidez as gestantes apresentam valores
médios significativamente mais baixos de VOP tanto no primeiro (7,5m/s vs 8,1m/s; p<0,05)
quanto no terceiro trimestres gestacionais (7,3m/s vs 8,1m/s; p<0,01) em comparação ao
observado no período de 3 meses após o parto 109. E quando comparados os valores da VOP
no primeiro e terceiro semestres esta diferença também é significativa (7,5m/s vs 7,3m/s;
p<0,05). De maneira semelhante, outro estudo no qual foram incluídas 12 gestantes
saudáveis, avaliou de maneira prospectiva a VOP 110. Neste, observou-se queda dos valores
médios da VOP ao longo da gestação (valores de 6,2m/s; 5,9m/s e 5,4m/s respectivamente
para cada trimestre) havendo diferença significativa entre os valores no primeiro e terceiro
trimestres. Houve também diferença significativa nos valores do terceiro trimestre e período
pós-parto (5,4m/s vs 6,7m/s). De maneira contrária, Macedo e colaboradores não encontraram
diferença significativa nos valores de VOP entre 193 gestantes saudáveis e um grupo controle
formado por 23 mulheres não gestantes saudáveis 111. O fato da VOP não ter sido avaliada de
acordo com período da gestação é uma crítica ao estudo.
Poucos estudos descrevem o comportamento da VOP em estados patológicos durante
a gestação. São descritas alterações na VOP em situações como hipertensão específica da
gravidez e pré-eclâmpsia. Em trabalho publicado em 2004, Elvan-Taspinar e colaboradores
32
pesquisaram dentre outras variáveis hemodinâmicas, a VOP em 38 gestações complicadas por
doença hipertensiva específica da gravidez e 33 complicadas por pré-eclâmpsia 112. Os dados
foram comparados aos observados em 51 gestantes normotensas consideradas controles. Os
valores de VOP foram significativamente maiores nos dois grupos de gestações complicadas
(6,2m/s e 7,0m/s respectivamente) em comparação às gestantes do grupo controle (5,1m/s), p
<0,05 112. Outros dois estudos, ambos incluindo menos de 30 pacientes em cada grupo,
demonstraram a elevação do valor de VOP com estados hipertensivos relacionados à gravidez
113, 114.
Até o momento, apenas dois estudos avaliando a VOP em mulheres com gestação
complicada por DM foram publicados. Inicialmente, Anderson e colaboradores avaliaram, em
estudo observacional, o comportamento da VOP durante gestações de mulheres com
diagnóstico prévio de DM1 115. O tempo médio de evolução do DM1 era de 13,6 anos, e o
valor médio de hemoglobina A1c 6,4% no momento da avaliação durante a gravidez. Na
avaliação hemodinâmica dessa população não foram encontrados valores significativamente
diferentes de VOP em territórios carótida-femoral e carótida-radial em comparação a grupo
controle composto por gestantes consideradas saudáveis (carótida-femoral: 5,6±0,9 vs
5,7±1,1m/s p=0,4; carótida-radial: 7,4±1,2 vs 7,8±1,0m/s p=0,1). No estudo em questão
também não foi evidenciada relação entre os valores de VOP e de tempo de DM1 ou a
situação do controle glicêmico traduzido pelos valores de hemoglobina A1c 115.
Posteriormente em 2010, também em estudo observacional, Savvidou descreveu pela primeira
vez o comportamento da VOP aórtica durante gestações complicadas por DMG 34. Uma
população de 34 gestantes com diagnóstico de DMG e idade média de 33,9 anos foi avaliada
em conjunto a grupo de 34 gestantes com diagnóstico de DM2 preexistente. Ambos os grupos
foram comparados a um grupo controle próprio, composto por 34 gestantes com gestação sem
complicações (um grupo controle para cada situação). Gestantes com DM2 preexistente
33
apresentaram valores significativamente maiores de VOP aórtica em comparação ao seu
grupo controle (6,8±1,2, vs 5,6±1,0m/s p<0,001). No entanto, as gravidezes complicadas por
DMG cursaram com valores médios de VOP comparáveis aos observados no seu grupo
controle (6,0±1,5 vs 5,4±0,6m/s p=0,7) 34. No estudo também ficou evidente que gestantes
com DM2 possuem valores significativamente mais elevados de VOP do que aquelas com
DMG (6,8±1,2 vs 6,0±1,5m/s p=0,008).
34
RELEVÂNCIA
Conforme descrito, a relação entre DM e o risco aumentado de doença cardiovascular
já é bem documentada. No entanto, dados relacionando o risco de doença cardiovascular ao
DMG ainda são escassos. Com o incremento esperado da prevalência de obesidade na
população em geral é esperado também um conseqüente aumento no número de casos de
DMG. Dessa forma, há interesse em buscar conhecimento no âmbito de risco de doença
cardiovascular e DMG.
35
OBJETIVOS
Avaliar a VOP em território aórtico de gestantes sem passado de exposição prévia à
hiperglicemia e com gravidez atual complicada por DMG.
Comparar os valores de VOP de gestantes com DMG com os observados em grupo
controle pareado para idade, idade gestacional e índice de massa corporal composto por
gestantes saudáveis.
36
PACIENTES E MÉTODOS
Desenho do estudo
Estudo caso-controle transversal controlado.
Local de realização do estudo
O estudo foi realizado na Maternidade Escola da Universidade Federal do Rio de
Janeiro (UFRJ).
Cálculo amostral
O número de gestantes participantes no estudo foi estimado com base nos seguintes
dados:
a) Como na ocasião do planejamento do estudo não havia dados sobre o comportamento da
VOP-CF em gestantes com DMG, foi utilizada a estimativa de desvio-padrão (DP) no valor
da VOP-CF entre gestantes com doença hipertensiva da gravidez e pré-eclâmpsia - situações
comprovadamente capazes de alterar a VOP. Estimativa de DP: 1,0m/s 112.
b) Diferença mínima na VOP-CF a ser pesquisada entre grupos estudados: 0,8m/s.
c) Valor de probabilidade em teste bicaudal estatisticamente significativo inferior a 0,05;
poder 0,8; alfa= 0,05.
Número de pacientes em cada grupo: 24.
37
Seleção da amostra
Critérios de inclusão do grupo alvo (grupo DMG)
Na ocasião do estudo, a rotina de avaliação pré-natal da Maternidade Escola da UFRJ
incluía rastreamento de DMG em todas as gestantes. Entre a 24ª e 28ª semana de gestação,
realizava-se inicialmente TOTG com 50g de glicose. Em caso de rastreamento positivo, as
gestantes eram submetidas a teste confirmatório com TOTG com 100g seguindo pontos de
corte recomendados da ADA na ocasião 2.
Rastreamento com
TOTG com 50g
Glicemia 1h após sobrecarga < 130mg/dL
Glicemia 1h após sobrecarga ≥ 130mg/dL
Rastreamento negativo para DMG
Rastreamento positivo para DMG
Teste confirmatório: TOTG com 100g *
pontos de corte: basal: 95mg/dL 1h: 180mg/dL 2h: 155mg/dL 3h: 140mg/dL
Figura 1: Fluxograma de rastreamento e confirmação de DMG na Maternidade Escola da UFRJ na ocasião do estudo. * a presença de 2 pontos alterados no TOTG 100g confirmam o diagnóstico de DMG
38
Durante o período de 27 de Junho de 2009 a 02 de Fevereiro de 2010, foram incluídas
no estudo gestantes em acompanhamento pré-natal regular na Maternidade Escola da UFRJ
que preenchessem o seguinte critério:
a) Diagnóstico de DMG na gestação atual, confirmado pelo critério da ADA 2, e que
estivessem em acompanhamento obstétrico pré-natal e endocrinológico regulares na
Maternidade Escola da UFRJ.
Critérios de inclusão do grupo controle
Durante o mesmo período de seleção de gestantes do grupo alvo foram
concomitantemente selecionadas mulheres para o grupo controle de acordo com os seguintes
critérios:
a) Gestantes em acompanhamento pré-natal regular na Maternidade Escola da UFRJ, com
gestação em curso sem complicações;
b) Possuíssem teste de rastreamento para DMG negativo (Figura 1);
b) Possuíssem características de idade cronológica, índice de massa corporal e idade
gestacional semelhantes às observadas no grupo alvo.
Critérios de exclusão
Foram excluídas da possibilidade de inclusão as gestantes que apresentassem qualquer
uma seguintes características:
a) Idade inferior a 18 anos;
b) Diagnóstico de Diabetes Mellitus tipo 1 ou tipo 2 prévios à gestação;
c) DMG em gestação prévia;
d) Diagnóstico de hipertensão arterial sistêmica ou doença hipertensiva específica da gravidez
(DHEG);
39
e) Uso de corticosteróides nos 3 meses prévios ao estudo;
f) Sorologia anti-HIV positiva ou diagnóstico de síndrome da imunodeficiência adquirida;
g) Doença hepática ou insuficiência renal clinicamente evidentes;
h) Não desejassem participar ou não assinassem o termo de consentimento livre e esclarecido.
Procedimentos
Durante consulta médica ambulatorial obstétrica de pré-natal ou endocrinológica
realizada na Maternidade Escola da UFRJ, as gestantes que preenchiam os critérios de
inclusão para grupo alvo e/ou grupo controle foram convidadas a participar do estudo.
Quando concordaram, naquela mesma ocasião, foram submetidas a um mesmo protocolo de
procedimentos com de acordo com o grupo em que se enquadravam (DMG ou controle).
Todas as participantes foram avaliadas por um mesmo único pesquisador (principal).
O protocolo de avaliação das participantes comum a ambos os grupos foi composto
por:
a) Questionário para avaliação de idade cronológica (em anos), idade gestacional atual
baseada na ultrassonografia fetal do 1º trimestre (em semanas), etnia, história patológica
pregressa incluindo história obstétrica, história familiar de parentes de primeiro grau com
diagnóstico conhecido de DM2 ou DCV e história de tabagismo atual ou prévio.
b) Exame físico, no qual foi realizado:
- ectoscopia;
- ausculta cardíaca e respiratória;
- medida da pressão arterial - considerada como a média de duas medidas na posição sentada
através da aferição por monitor digital oscilométrico (HEM-907 XL, Omron, Kyoto, Japão)
com manguito apropriado para a circunferência do braço da participante e após período de
repouso de 10 minutos;
40
- medidas antropométricas: peso corporal em Kg (1 casa decimal), altura em metros (duas
casas decimais), IMC calculado através da razão peso/altura2 (Kg/m2).
c) Avaliação da VOP em territórios aórtico (carótida-femoral) e periférico (carótida-radial)
através da seguinte técnica: com a participante em decúbito dorsal, após um período mínimo
de repouso de 10 minutos, as ondas de pulso arteriais foram simultaneamente registradas por
eletrodos manométricos transcutâneos nas artérias carótida comum direita, radial direita e
femoral direita com o uso do aparelho de tonometria por aplanação da marca COMPLIOR®
(Artech-Medical, Paris, França) por um intervalo de tempo mínimo de 10 a 15 segundos. O
programa computacional incluído neste aparelho é capaz de medir a diferença de tempo (t) em
milissegundos entre o “pé” (inicio da ascensão) da onda de pulso carotídea, o “pé” da onda de
pulso radial e o “pé” da onda de pulso femoral (método conhecido como “foot-to-foot”).
Através da medida direta em centímetros da distância (D) entre os 2 pontos de registro,
calcula-se a VOP ao longo dos trajetos braquial e da aorta descendente toraco-abdominal
(VOP=D/t, em metros por segundo). Em todas as participantes foram realizados 3 registros
consecutivos da VOP-CF e VOP-CR, sendo considerado como valor final de cada parâmetro
a média dos 3 registros.
d) Medida da freqüência cardíaca (em batimentos por minuto) no momento de cada avaliação
da VOP, também aferida pelo aparelho de tonometria por aplanação COMPLIOR® (Artech-
Medical, Paris, França). Da mesma forma que as medidas de VOP, o valor final considerado
foi a média das 3 aferições;
e) Pressão de pulso central (PPC) estimada em milímetros de Hg: avaliada pelo mesmo
aparelho descrito para as medidas da VOP, através da fórmula de Water-Hammer: PPC=PP
braquial / (VOP-CR / VOP-CF)1/2 calculada apenas quando a medida da VOP-CR era superior
à da VOP-CF. Dessa maneira, quando disponível, as participantes poderiam ter de uma a três
medidas da PPC estimada. No caso de 1 valor disponível, este foi o considerado para o
41
estudo; quando 2 ou 3 valores estavam disponíveis considerou-se a média destes como o valor
final para o estudo.
No caso de gestantes incluídas no grupo alvo também foram avaliados os seguintes
parâmetros:
a) Idade gestacional (em semanas) na ocasião do diagnóstico de DMG;
b) Valores da glicemia nos tempos basal, 60, 90, 120 e 180 minutos durante o TOTG com 100
g de glicose confirmatório do diagnóstico de DMG. Utilizando estas medidas de glicemia foi
calculado o valor da área sob a curva do TOTG 100g (AUC) para cada participante do grupo
DMG através da regra do trapezóide 116;
c) Valores das glicemias venosas de jejum e 1 hora pós prandial medidas na mesma semana
da avaliação da VOP (solicitadas como rotina de controle glicêmico pela equipe de
acompanhamento endocrinológico das pacientes).
Todos os dados foram preenchidos em ficha própria especialmente elaborada para este
fim (ANEXO 1).
Considerações éticas
O projeto de pesquisa do presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em
Pesquisa da Maternidade Escola da UFRJ em 19 de Maio de 2009, sob o seguinte protocolo:
06/2009 CAAE 0003.0.361.197-09.
Para todas as participantes, antes de qualquer procedimento, foi lido o termo de
consentimento livre e esclarecido (ANEXO 2). Aquelas que concordaram em participar
assinaram o mesmo. Os dados foram utilizados de forma confidencial, apenas pelos
pesquisadores envolvidos, sem identificação dos sujeitos da pesquisa.
42
Definições do estudo
Diabetes mellitus gestacional
No estudo definiu-se DMG como intolerância à glicose diagnosticada durante a
gestação confirmada através de teste oral de tolerância à glicose com 100g conforme
preconizado pela American Diabetes Association na ocasião da coleta de dados 2.
Diabetes Mellitus tipo 1 ou tipo 2 prévios à gestação
Foram consideradas portadoras de DM1 ou DM2 prévios à gestação aquelas gestantes
que sabidamente vinham em acompanhamento médico de tais situações ou já faziam uso de
medicamentos antidiabéticos orais antes da gravidez.
Diabetes mellitus gestacional prévio
Durante o estudo, gestantes com relato verbal ou escrito em prontuário de
hiperglicemia ou de diagnóstico confirmado ou suspeito de DMG, assim como passado de
feto macrossômico em gestação prévia foram definidas como portadoras de DMG prévio.
Etnia
Para fins do estudo as participantes foram classificadas apenas como etnia branca ou
não branca de acordo com avaliação subjetiva do pesquisador.
Hipertensão arterial sistêmica e Doença hipertensiva específica da gravidez
Para o estudo, definiram-se como pacientes com HAS aquelas gestantes com história
de uso atual ou prévio de drogas anti-hipertensivas de qualquer classe. Assim como aquelas
43
com idade gestacional inferior a 20 semanas e com valores de pressão arterial sistólica ≥
140mmHg e/ou diastólica ≥ 90mmHg aferidos sob condições ideais no momento do estudo.
Doença hipertensiva específica da gravidez foi definida como a presença de valores de
pressão arterial sistólica ≥ 140mmHg e/ou diastólica ≥ 90mmHg em gestantes com idade
gestacional ≥ 20 semanas e sem proteinúria 117, 118.
Doença hepática ou insuficiência renal clinicamente evidentes
Considerou-se diagnóstico de doença hepática ou insuficiência renal qualquer relato
verbal de tais condições pela participante durante a anamnese ou por escrito em prontuário
por equipe médica assistente.
História familiar de DM tipo 2 ou Doença Cardiovascular
Foram considerados apenas parentes de primeiro grau levando-se em consideração o
relato da participante durante a anamnese. No caso de doença cardiovascular, aceitou-se como
história positiva caso a participante relatasse parentes com história de infarto agudo do
miocárdio ou de angina pectoris.
Avaliação do controle glicêmico
Para fins do estudo as participantes do grupo alvo foram classificadas de acordo com
os valores glicêmicos medidos na semana coincidente à inclusão no estudo e
subseqüentemente à medida da VOP. Foram consideradas gestantes como tendo bom controle
glicêmico aquelas que apresentavam glicemia venosa de jejum inferior a 95mg/dL e glicemia
venosa 1 hora após refeição (café da manhã) padronizada inferior a 130mg/dL. As gestantes
que não preenchiam tal critério foram consideradas como tendo controle insatisfatório.
44
Métodos estatísticos
Os dados estudados foram analisados através do programa SPSS versão 13.0 (SPSS
Inc, Chicago, Il, EUA).
As variáveis categóricas foram descritas como freqüência absoluta (n) e proporcional
(%). As variáveis numéricas foram expressas por média, desvio-padrão e mediana. O
intervalo de confiança com 95% de acurácia foi empregado.
Na análise estatística de variáveis categóricas, foram utilizados os testes de Qui-
quadrado e Exato de Fisher, e para a comparação de variáveis numéricas foi utilizado o teste
“t” de Student.
As variáveis estudadas foram comparadas entre os grupos.
Para avaliar quais variáveis poderiam influenciar significativamente a complacência
aórtica, ambos os grupos foram analisados em conjunto e categorizados de acordo com o
valor da mediana e o valor do percentil-75 da VOP-CF.
As variáveis relacionadas à glicemia foram analisadas dentro do grupo DMG. As
gestantes com DMG foram categorizadas em relação à mediana da VOP-CF sendo
comparados parâmetros glicêmicos de AUC do TOTG 100g, glicemia de jejum, glicemia 1h
pós prandial e situação do controle glicêmico. O grupo DMG também foi categorizado em
relação à avaliação do controle glicêmico (baseado na glicemia de jejum e glicemia 1h pós
prandial).
A diferença foi considerada estatisticamente significativa quando p-valor < 0,05
(α=0,05).
45
RESULTADOS
No período do estudo foram incluídas 51 gestantes: 24 pacientes constituíram o grupo
DMG e 27 gestantes saudáveis, o grupo controle. As características basais como dados de
idade cronológica, idade gestacional, peso corporal, IMC, etnia, história familiar de DM2 e/ou
DCV em parentes de primeiro grau, história de tabagismo atual ou prévio foram avaliadas em
todas as gestantes de ambos os grupos. Em relação aos parâmetros hemodinâmicos estudados,
todas as gestantes tiveram medidas de pressão arterial sistólica e diastólica, freqüência
cardíaca, VOP carótida-femoral, VOP carótida-radial. A medida de pressão de pulso central
foi avaliada sempre que a medida da VOP do trajeto carótida-radial era superior à medida da
VOP carótida-femoral. Esta medida foi possível em 21 das 24 pacientes do grupo alvo e 25
das 27 participantes do grupo controle.
Em relação a medidas relacionadas à glicemia, todas as gestantes do grupo DMG
realizaram TOTG com 100g de glicose para confirmação diagnóstica enquanto que as
gestantes do grupo controle apresentaram teste de rastreamento com 50g de glicose negativo.
Todas as gestantes do grupo DMG tiveram medidas de glicemias venosas de jejum e 1 hora
pós prandial na mesma semana da medida da VOP.
Características antropométricas e cronológicas
Conforme descrito na tabela 1 não houve diferença estatística entre ambos os grupos
em relação à idade cronológica, idade gestacional e características antropométricas.
46
Tabela 1: Características cronológicas e antropométricas dos grupos
Grupo DMG
(n=24)
Grupo controle
(n=27) P
Idade cronológica (anos) 30,7 (6,6) 29,2 (6,2) 0,41
Idade gestacional (semanas) 30,2 (5,0) 31,3 (6,4) 0,49
IMC 30,1 (3,8) 29,3 (4,0) 0,45
Valores expressos em: média (desvio padrão).
DMG: diabetes mellitus gestacional; IMC: índice de massa corporal (expresso em Kg/m2).
Dentre as gestantes do grupo DMG, o intervalo de tempo médio entre o diagnóstico de
DMG e a inclusão no estudo e realização da medida da VOP foi de 4,7 semanas, variando de
0 a 20 semanas e com mediana de 3,0 semanas.
Em relação à etnia, devido à grande diversidade étnica observada em nosso meio, as
paciente foram classificadas apenas em 2 categorias (brancas e não-brancas). Não houve
diferença significativa na distribuição entre ambos os grupos: no grupo DMG, 50% (n=12)
das gestantes foram classificadas como brancas, sendo esse percentual de 51,9% (n=14) no
grupo controle (p=0,99).
História familiar e pessoal
A tabela 2 descreve a prevalência de história familiar de DM2 e DCV em ambos os
grupos. Houve uma maior prevalência, porém não significativa, de DM2 e DCV em parentes
de gestantes do grupo controle em comparação ao grupo DMG.
Tabela 2: História familiar de DM2 e DCV nos grupos
Grupo DMG
(n=24)
Grupo controle
(n=27) P
HF positiva de DM2a 15 (62,5%) 18 (66,7%) 0,77
HF positiva de DCVb 5 (20,8%) 11 (40,7%) 0,14
Valores expressos em: valores absolutos (percentual).
DMG: diabetes mellitus gestacional.
a:presença de diabetes mellitus tipo 2 em parentes de primeiro grau; b:presença de doença cardiovascular em parentes de primeiro grau.
47
A prevalência de tabagismo atual ou prévio não foi diferente entre os grupos, sendo de
20,8% (n=5) em gestantes do grupo DMG e 22,2% (n=6) no grupo controle (p= 0,99).
Parâmetros hemodinâmicos
Ambos os grupos apresentaram valores comparáveis de pressão arterial sistólica e
diastólica, freqüência cardíaca e pressão de pulso central conforme demonstrado na tabela 3.
Tabela 3: Análise dos parâmetros hemodinâmicos
Grupo DMG
(n=24)
Grupo controle
(n=27) P
Diferença
(IC de 95%)
PAs (mmHg) 116,9 (8,4) 117,0 (7,8) 0,96 -0,1 (-4,6 a 4,4)
PAd (mmHg) 70,0 (6,7) 70,9 (8,1) 0,67 -0,9 (-5,1 a 3,3)
FC (bpm) 85,1 (15,5) 83,6 (8,3) 0,67 1,5 (-5,7 a 8,7)
PPC (mmHg) 42,2 (7,7) (n=21) 41,8 (8,6) (n=25) 0,84 0,4 (-4,4 a 5,3)
Valores expressos em: média (desvio padrão).
DMG:diabetes mellitus gestacional; IC:intervalo de confiança; PAs:pressão arterial sistólica; PAd:pressão arterial diastólica; FC:freqüência
cardíaca em batimentos por minuto; PPC:pressão de pulso central estimada; DMG:diabetes mellitus gestacional.
Avaliação da velocidade de onda de pulso
Os valores médios de velocidade de onda de pulso nos territórios carótida-radial
(VOP-CR) e carótida-femoral (VOP-CF) estão descritos na tabela 4. Os valores de VOP-CF
foram virtualmente idênticos: no grupo DMG 7,2±0,9m/s (IC 95%: 6,9 a 7,6m/s) e no grupo
controle 7,3±1,2 (IC 95%: 6,8 a 7,6m/s).
48
Tabela 4: Avaliação da velocidade de onda de pulso
Grupo DMG (n=24)
Grupo controle
(n=27) P
Diferença
(IC 95%)
VOP-CRa (m/s)
Média (DP)
Mediana
8,3 (0,8)
8,2
8,5 (1,0)
8,3
0,40 -0,2 (-0,76 a 0,31)
VOP-CFb (m/s)
Média (DP)
Mediana
7,2 (0,9)
7,3
7,3 (1,2)
6,8
0,79 -0,1 (-0,73 a 0,56)
DMG: diabetes mellitus gestacional; IC: intervalo de confiança.
a:velocidade de onda de pulso carótida-radial; b:velocidade de onda de pulso carótida-femoral.
Quando categorizadas em relação à mediana do tempo de diagnóstico de DMG e
avaliação da VOP (3,0 semanas) as gestantes do grupo DMG não obtiveram valores diferentes
tanto nas medidas de VOP-CR quanto de VOP-CF (Tabela 5).
Tabela 5: Avaliação da velocidade de onda de pulso em relação à mediana do tempo entre diagnóstico de DMG e
aferição da VOP (3,0 semanas)
Tempo < 3,0 semanas
(n=8)
Tempo ≥ 3,0 semanas
(n=16) P
Diferença
(IC 95%)
VOP-CRa (m/s)
Média (DP)
7,9 (0,8)
8,5 (0,7)
0,11
-0,6 (-1,28 a 0,14)
VOP-CFb (m/s)
Média (DP)
7,2 (1,0)
7,2 (0,9)
0,95
0,0 (-0,88 a 0,93)
DMG: diabetes mellitus gestacional; IC: intervalo de confiança.
a:velocidade de onda de pulso carótida-radial; b:velocidade de onda de pulso carótida-femoral.
A tabela 6 descreve os resultados da análise das variáveis quando todas as 51 gestantes
foram categorizadas de acordo com a mediana da VOP-CF (7,3m/s). Notou-se que a presença
de idade cronológica mais avançada, pressão arterial diastólica e freqüência cardíaca maiores
se relacionaram de maneira significativa com VOP-CF mais elevada. Todas as outras
variáveis estudadas não tiveram associação com a medida da VOP.
49
Tabela 6: Análise das variáveis em todas as gestantes em relação à mediana da VOP-CF
VOP-CF < 7,3m/s (n=25)
VOP-CF ≥ 7,3m/s (n=26) P
Idade cronológica (anos)
26,1 (5,4) 33,6 (5,1) < 0,001
IG atual (semanas)a
29,8 (6,3) 31,7 (5,2) 0,24
Peso atual (Kg)
74,0 (11,8) 76,5 (10,4) 0,41
IMC (Kg/m2)b
29,4 (4,6) 29,9 (3,1) 0,60
Etnia branca
14 (56,0%) 12 (46,2%) 0,57
Tabagismo atual ou prévio
6 (24%) 5 (19,2%) 0,74
HF positiva de DM2c
15 (60%) 18 (69,2%) 0,56
HF positiva de DCVd
7 (28%) 9 (34,6%) 0,76
PAs (mmHg)e
116,0 (8,9) 117,9 (7,1) 0,39
PAd (mmHg)f
68,2 (7,1) 72,6 (7,1) 0,03
FC (bpm)g
80,4 (13,3) 88,1 (9,6) 0,02
PPC (mmHg)h
42,5 (7,0) (n=24)
41,5 (9,3) (n=22) 0,67
Valores expressos em: média (desvio padrão) ou valor absoluto (percentual).
VOP-CF: velocidade de onda de pulso carótida-femoral; VOP-CR: velocidade de onda de pulso carótida-radial.
a:idade gestacional no momento da avaliação; b:índice de massa corporal em Kg/m2; c:presença de diabetes mellitus tipo 2 em parentes de
primeiro grau; d:presença de doença cardiovascular em parentes de primeiro grau; e:pressão arterial sistólica; f:pressão arterial diastólica;
g:freqüência cardíaca; h:pressão de pulso central estimada.
A mesma avaliação das variáveis descritas na tabela 6 é descrita na tabela 7, no
entanto, nesta avaliação as 51 gestantes foram categorizadas de acordo com o valor do
percentil-75 da medida da VOP-CF (7,8m/s).
50
Tabela 7: Análise das gestantes quando categorizadas em relação ao percentil-75 da VOP-CF
VOP-CF < 7,8m/s (n=37)
VOP-CF ≥ 7,8m/s (n=14) P
Idade cronológica (anos)
28,1 (5,8) 34,6 (5,8) 0,001
IG atual (semanas)a
29,8 (6,2) 33,3 (3,5) 0,01
Peso atual (Kg)
74,1 (11,6) 78,4 (9,0) 0,22
IMC (Kg/m2)b
29,4 (4,1) 30,4 (3,2) 0,38
Etnia branca
21 (56,8%) 5 (35,7%) 0,22
Tabagismo atual ou prévio
9 (24,3%) 2 (14,3%) 0,70
HF positiva de DM2c
25 (67,6%) 8 (57,1%) 0,52
HF positiva de DCVd
10 (27,0%) 6 (42,9%) 0,32
PAs (mmHg)e
116,5 (8,6) 118,3 (6,2) 0,47
PAd (mmHg)f
69,5 (7,3) 73,0 (7,3) 0,14
FC (bpm)g
82,7 (12,4) 88,7 (10,4) 0,11
PPC (mmHg)h
40,6 (7,5) (n=36)
42,4 (8,3) (n=10) 0,56
Valores expressos em: média (desvio padrão) ou valor absoluto (percentual).
VOP-CF: velocidade de onda de pulso carótida-femoral; VOP-CR: velocidade de onda de pulso carótida-radial.
a:idade gestacional no momento da avaliação; b:índice de massa corporal em Kg/m2; c:presença de diabetes mellitus tipo 2 em parentes de
primeiro grau; d:presença de doença cardiovascular em parentes de primeiro grau; e:pressão arterial sistólica; f:pressão arterial diastólica;
g:freqüência cardíaca; h:pressão de pulso central estimada.
Dentre o grupo controle um subgrupo selecionado caso a caso composto por gestantes
com IMC significativamente inferior foi comparado ao grupo DMG. Todas as demais
características de pareamento permaneceram semelhantes entre ambos. Também nesta análise
não foi observada diferença significativa entre os valores de VOP conforme descrito na tabela
8.
51
Tabela 8: Comparação entre subgrupo controle de gestantes com IMC significativamente menor e grupo DMG
Grupo DMG (n=24)
Grupo controle com IMC menor
(n=13) P
Idade cronológica (anos)
30,7 (6,6) 27,0 (6,0) 0,10
IG atual (semanas)a
30,2 (5,0) 31,2 (5,4) 0,58
Peso atual (Kg)
75,6 (12,2) 68,3 (7,2) 0,03
IMC (Kg/m2)b
30,1 (3,8) 25,8 (2,2) <0,001
Etnia branca
12 (50%) 7 (53,8%) 1,00
Tabagismo atual ou prévio
5 (20,8%) 2 (15,4%) 1,00
HF positiva de DM2c
15 (62,5%) 10 (76,9%) 0,47
HF positiva de DCVd
5 (20,8%) 4 (30,8%) 0,69
PAs (mmHg)e
116,9 (8,4) 115,1 (7,0) 0,51
PAd (mmHg)f
70,0 (6,7) 69,6 (7,6) 0,86
VOP-CRg
8,3 (0,8) 8,4 (1,0) 0,65
VOP-CFh
7,2 (0,9) 7,3 (1,2) 0,82
FC (bpm)i
85,1 (15,5) 82,4 (9,8) 0,57
PPC (mmHg)j
42,2 (7,7) (n=21)
42,3 (11,1) (n=13) 0,99
Valores expressos em: média (desvio padrão) ou valor absoluto (percentual).
DMG: diabetes mellitus gestacional.
a:idade gestacional no momento da avaliação; b:índice de massa corporal em Kg/m2; c:presença de diabetes mellitus tipo 2 em parentes de
primeiro grau; d:presença de doença cardiovascular em parentes de primeiro grau; e:pressão arterial sistólica; f:pressão arterial diastólica;
g:velocidade de onda de pulso carótida-radial; h:velocidade de onda de pulso carótida-femoral; i:freqüência cardíaca; j:pressão de pulso
central estimada.
52
Parâmetros glicêmicos
A média da área sob a curva (AUC) do TOTG com 100g no grupo DMG observada foi
de 29.143 mg/dL.min (DP: 3.358). Em relação ao controle glicêmico, das 24 participantes do
grupo DMG 13 (54%) foram consideradas como tendo bom controle. Em comparação às
gestantes com controle glicêmico insatisfatório, aquelas com bom controle apresentaram
valores significativamente mais baixos de IMC (28,7±3,9Kg/m2 vs. 31,8±3,0Kg/m2 p=0,04).
Também foi realizada uma análise do grupo DMG categorizado em relação à mediana
da VOP (7,3m/s). Nesta, observou-se que gestantes classificadas como tendo bom controle do
DMG apresentavam valores menores, porém não significativos, de VOP-CF (Tabela 9).
53
Tabela 9: Grupo DMG analisado em relação à mediana da VOP-CF
VOP-CF < 7,3m/s (n=11)
VOP-CF ≥ 7,3m/s (n=13) P
Idade cronológica (anos)
26,1 (6,3) 34,5 (4,3) 0,001
IG atual (semanas)a
29,7 (5,9) 30,7 (4,4) 0,65
IG ao diagnóstico (semanas)b
23,7 (5,3) 26,9 (4,8) 0,14
IMC (Kg/m2)c
29,8 (5,0) 30,5 (2,6) 0,68
PAs (mmHg)d
116,6 (10,3) 117,2 (6,9) 0,87
PAd (mmHg)e
67,6 (6,8) 72,1 (6,1) 0,11
FC (bpm)f
79,7 (18,8) 89,8 (10,8) 0,13
Glicemia de jejum (mg/dL)
84,8 (10,1) 87,9 (12,2) 0,51
Glicemia 1h pós prandial (mg/dL)
118,0 (14,6) 128,2 (24,2) 0,22
Situação do controle glicêmicog
Bom (n=13)
8 (72,7%) 5 (38,5%) 0,09
Insatisfatório (n=11)
3 (27,3%) 8 (61,5%)
Valores expressos em: média (desvio padrão).
VOP-CF: velocidade de onda de pulso carótida-femoral.
a:idade gestacional no momento da avaliação; b:idade gestacional ao diagnóstico de diabetes mellitus gestacional; c:índice de massa corporal
em Kg/m2; d:pressão arterial sistólica; e:pressão arterial diastólica; f:freqüência cardíaca; g:controle glicêmico do diabetes gestacional na
semana de avaliação, considerado bom quando glicemia de jejum <95mg/dL e glicemia 1h pós prandial <130mg/dL.
O gráfico 1 revela que gestantes do grupo DMG com VOP-CF acima da mediana
apresentaram valores não significativamente mais elevados da medida da AUC no TOTG com
100g diagnóstico. De maneira semelhante, estas mesmas gestantes cursavam com valores
mais elevados (também não estatisticamente significantes) de glicemias de jejum e 1h pós
prandial na semana da avaliação do estudo (Gráfico 2).
54
Gráfico 1: Áreas sob a curva (AUC) do TOTG com 100g (TOTG
100g) usado no diagnóstico de diabetes mellitus gestacional (DMG)
em pacientes divididas de acordo com valores abaixo da mediana (<
7,3 m/s) ou maior ou igual à mediana (≥ 7,3m/s) da velocidade de
onda de pulso carótida-femoral (VOP-CF).
p = 0,25
DMG com DMG com VOP-CF < 7,3m/s VOP-CF ≥ 7,3m/s
55
Gráfico 2: Glicemia de jejum (GJ) e Glicemia 1h pós prandial (GPP)
no grupo de gestantes com diabetes mellitus gestacional (DMG)
dividido de acordo com valores mais elevados (acima da mediana) ou
mais baixos (igual ou inferior à mediana) da velocidade de onda de
pulso carótida-femoral (VOP-CF).
DMG com DMG com VOP-CF < 7,3m/s VOP-CF ≥ 7,3m/s
p = 0,51
p = 0,22
56
DISCUSSÃO
Dentre os achados desse estudo observacional tipo caso-controle dois se destacam.
Mulheres com suas gestações atuais complicadas por DMG não cursam com valores mais
elevados de VOP tanto em território carótida-femoral quanto carótida-radial em comparação a
gestantes saudáveis. O segundo achado foi de que gestantes com DMG com pior controle
glicêmico possuem uma tendência a apresentarem valores mais elevados de VOP aórtica.
Até a presente data apenas um estudo avaliou o comportamento da VOP em gestantes
com DMG 34. Nesse estudo, os autores assim como nós, não encontraram diferença
significativa na complacência arterial avaliada por medida da VOP aórtica em gestantes com
DMG em comparação a grupo controle (6,0±1,5 vs 5,4±0,6m/s p=0,7). Entretanto havia
limitações no estudo em questão. As gestantes com DMG apresentavam valores de pressão
arterial sistólica (116,7±9,8 vs 110,5±8,9mmHg; p=0,009), peso corporal e IMC (31,5±6,4 vs
28,4±4,2Kg/m2; p=0,02) significativamente maiores do que os observados no grupo controle.
Conforme já descrito previamente, os valores de VOP são fortemente influenciados por níveis
mais elevados de pressão arterial 31, 89 e de maneira menos convincente pelo peso corporal 91.
Além disso, não há menção sobre a presença ou não de exposição prévia à hiperglicemia em
gestações anteriores nas gestantes do grupo com DMG. Fato esse que poderia interferir na
medida da VOP, tendo em vista que mesmo a presença de hiperglicemia leve é considerada
como fator modificador da complacência arterial 93, 94. No entanto, se tais vieses fossem
expressivos haveria tendência de valores falsamente significativamente mais elevados de
VOP no grupo de gestantes com DMG, fato não observado.
Em nosso estudo houve intensa preocupação no pareamento dos grupos, não sendo
evidenciada diferença entre variáveis que poderiam ser fatores de confundimento como
pressão arterial, peso corporal, IMC, idade materna e idade gestacional. Entretanto, foi
57
evidenciada uma maior prevalência de história familiar de DCV e DM2 dentre gestantes do
grupo controle. Apesar dessa diferença não ter sido significativa, esta poderia ser uma das
justificativas para a ausência de diferença de VOP entre os grupos tendo em vista que estudos
prévios já descreveram valores mais elevados de VOP em parentes de primeiro grau de
diabéticos e hipertensos em comparação à população geral 100, 101.
Em relação às medidas de VOP, as gestantes por nós avaliadas apresentam valores
mais elevados do que os já descritos por alguns autores em gestantes saudáveis e com DMG,
fato decorrente da técnica empregada na medida da distância entre os pulsos, que em nosso
caso foi realizada através da medida direta entre os pontos de aferição dos pulsos enquanto
que em outros estudos foi feita através do auxílio de compassos a fim de atenuar a silhueta
abdominal.34, 110. No entanto, acreditamos que tal diferença não tenha influenciado nossos
resultados por se tratar de um estudo pareado.
A fim de excluir a possibilidade de interferência do IMC sobre os valores de VOP
entre os grupos, optamos por caracterizar um subgrupo controle composto por gestantes
significativamente mais magras do que o grupo alvo (IMC de 30,1±3,8 vs 25±2,2Kg/m2;
p<0,001). Apesar de manter todas as demais características basais equiparáveis, ao se
selecionar um grupo controle mais magro, este se apresentou, de maneira não significativa,
mais jovem. Este fato poderia interferir no comportamento da VOP, contribuindo para valores
em média mais baixos neste grupo controle. Entretanto, nessa análise comparativa entre os
grupos ficou evidente a provável ausência de relação entre o peso corporal e IMC no
comportamento da VOP em nosso estudo.
Talvez o principal motivo, a nosso ver, da ausência de diferença de valores de VOP
entre os grupos tenha sido o tempo de exposição à hiperglicemia das gestantes com DMG.
Embora seja descrito que alterações em parâmetros pré-clínicos de doença ateromatosa e
cardiovascular possam preceder em vários anos o desenvolvimento do DM2 23-26, já é bem
58
documentado que o aumento progressivo da VOP é intensamente influenciado pelo tempo de
evolução do DM2 32, 107. Essa redução da complacência arterial decorre de mudanças
estruturais e quantitativas nas moléculas de elastina e colágeno das paredes arteriais 104
somadas a estresse oxidativo e inflamação subclínica característicos da exposição prolongada
à hiperglicemia 105, 106. Em nosso estudo, ao excluirmos a participação de gestantes com
passado de exposição de hiperglicemia como aquelas com diagnóstico de DM preexistente
(tipo 1 ou tipo 2) e de DMG em gestação prévia, podemos imaginar que o tempo médio de 4,7
semanas pode não ter sido suficiente para que ocorram as alterações descritas acima como
mecanismos de aumento da VOP . Essa hipótese é corroborada pela constatação de Savvidou
que descreveu que gestantes com tempo médio de DM2 de 4,8±4,6 anos apresentaram valores
significativamente mais elevados de VOP em comparação às gestantes com DMG 34. Por
outro lado, Anderson e colaboradores não encontraram diferença significativa nos valores
médios de VOP de gestantes com DM1 (tempo médio de doença de 13,6 anos) em
comparação a gestantes controles (5,6±0,9 vs 5,7±1,1m/s p=0,4) 115.
O outro ponto importante de discussão em nosso trabalho foi o achado de que houve
uma tendência de pior controle glicêmico do DMG dentre gestantes com valores mais
elevados de VOP. Em séries que avaliaram o comportamento da VOP em diabéticos do tipo 2
nota-se que além do tempo de DM2, o controle glicêmico é capaz de influenciar a VOP 119.
No caso específico do DMG, no qual o parâmetro classicamente empregado para determinar o
controle glicêmico são as medidas de glicemia pré e pós prandiais, não existem dados na
literatura a respeito da relação entre o controle da glicemia durante a gravidez e medidas da
VOP. No trabalho já citado de Savvidou 34 o único parâmetro glicêmico descrito foi o da
medida da hemoglobina A1c, medida esta não validada para determinar o nível de controle do
DMG. Entretanto, tanto na análise de pacientes com DM2 desse mesmo estudo, quanto no de
Anderson, no qual foram somente estudadas gestantes com diagnóstico de DM1, os valores de
59
VOP não tiveram relação com as medidas de hemoglobina A1c 34, 115. Em nosso estudo,
apesar das gestantes com medidas maiores ou menores de VOP possuírem valores não
significativamente diferentes de glicemias de jejum e 1h pós prandial, quando analisadas em
relação à definição de bem ou mal controladas, foi notada um tendência a valores mais altos
de VOP dentre aquelas consideradas como tendo controle glicêmico insatisfatório (p=0,09).
Esses dados podem significar que pequenas diferenças nas medidas de glicemia poderiam
influenciar o comportamento da VOP, fato esse que poderia ser mais bem avaliado caso a
população estudada fosse maior. Apesar das gestantes com controle insatisfatório do DMG
possuírem valores significativamente maiores de IMC, não acreditamos que esse fato tenha
influenciado nossos resultados. Isto devido à evidência de que em nosso estudo a VOP não foi
influenciada pelo IMC.
A relação entre valores da glicemia durante a gestação complicada por DMG e o risco
de evolução para DM2 no período pós-parto também é descrita. A medida da AUC do TOTG
diagnóstico é considerada como índice de gravidade da hiperglicemia gestacional e fator
preditor independente para o risco de conversão para DM2 no período pós-parto 4. Em relação
a essa medida, em nosso estudo os valores da AUC do TOTG com 100g foram maiores em
gestantes com valores mais elevados de VOP, porém de maneira não significativa.
Levando em consideração que uma parcela de pacientes com passado de DMG irá
desenvolver DM2 no futuro 4, 7, 35, o interesse de se conhecer a relação entre o DMG e DCV
se baseia no fato de que o DM2 é sabidamente fator de risco para eventos cardiovasculares
fatais e não-fatais 20, 22. Soma-se ainda o fato de o DMG também se relacionar com uma série
de condições que elevam o risco de DCV como inflamação subclínica, estresse oxidativo,
resistência insulínica, obesidade abdominal, disfunção endotelial e dislipidemia 6, 11, 15, 17, 23, 24,
26, 67, 68, 120.
60
Por fim, nosso estudo apresenta algumas limitações. Por se tratar de um estudo
observacional transversal, não é possível definir relação causal ou temporal entre as variáveis,
apenas associações. Apenas através de estudos longitudinais com desfechos bem definidos de
DCV será possível ter melhor idéia do papel da medida da VOP como fator prognóstico de
risco cardiovascular em populações de gestantes com passado de DMG. Outra crítica pode ser
feita às características do nosso grupo controle, que por apresentar considerável prevalência
de história familiar de DM2 e DCV em parentes de primeiro grau talvez não seja tão saudável
quanto se esperava ao início do estudo. No entanto, em relação a esse fato, não acreditamos
que possa ter influenciado nossos resultados tendo em vista que a prevalência de história
familiar de DM2 e DCV no grupo alvo foi semelhante. A amostra por nós estudada, apesar de
adequada para os fins a que se propôs, é pequena, e conforme mencionado previamente, a
associação entre o controle glicêmico de paciente com DMG e os valores de VOP pode ter
sido prejudicado. Uma última observação deve ser feita ao conceito de controle glicêmico, no
qual talvez uma única medida de glicemia de jejum e pós prandial não seja suficiente para
definir tal conceito.
61
CONCLUSÕES
1. Gestantes com gestação atual complicada por DMG não possuem menor complacência
arterial, avaliada por medidas da VOP em territórios carótida-femoral e carótida-radial, em
comparação a gestantes consideradas saudáveis.
2. Idade materna mais avançada, valores mais elevados de pressão arterial diastólica e de
freqüência cardíaca estão positivamente relacionados com valores mais altos de VOP em
território carótida-femoral.
3. Gestantes com DMG e controle glicêmico insatisfatório apresentam tendência a maior
rigidez arterial aórtica em comparação às pacientes com bom controle glicêmico.
62
REFERÊNCIAS 1. American Diabetes Association Clinical Practice Recommendations 2001. Diabetes Care 2001; 24 (Suppl 1) S1-133 2. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 2009; 32 (Suppl 1) S62-7 3. Metzger BE, Lowe LP, Dyer AR, et al. Hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes. N Engl J Med 2008; 358 (19): 1991-2002 4. Buchanan TA, Xiang A, Kjos SL, et al. Gestational diabetes: antepartum characteristics that predict postpartum glucose intolerance and type 2 diabetes in Latino women. Diabetes 1998; 47 (8): 1302-10 5. Dalfra MG, Lapolla A, Masin M, et al. Antepartum and early postpartum predictors of type 2 diabetes development in women with gestational diabetes mellitus. Diabetes Metab 2001; 27 (6): 675-80 6. Heitritter SM, Solomon CG, Mitchell GF, Skali-Ounis N,Seely EW. Subclinical inflammation and vascular dysfunction in women with previous gestational diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90 (7): 3983-8 7. Kim C, Newton KM,Knopp RH. Gestational diabetes and the incidence of type 2 diabetes: a systematic review. Diabetes Care 2002; 25 (10): 1862-8 8. Krishnaveni GV, Hill JC, Veena SR, et al. Gestational diabetes and the incidence of diabetes in the 5 years following the index pregnancy in South Indian women. Diabetes Res Clin Pract 2007; 78 (3): 398-404 9. Oral E, Cagdas A, Gezer A, et al. Perinatal and maternal outcomes of fetal macrosomia. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2001; 99 (2): 167-71 10. O'Sullivan JB. Diabetes mellitus after GDM. Diabetes 1991; 40 (Suppl 2) 131-5 11. Verma A, Boney CM, Tucker R,Vohr BR. Insulin resistance syndrome in women with prior history of gestational diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87 (7): 3227-35 12. Pettitt DJ,Knowler WC. Long-term effects of the intrauterine environment, birth weight, and breast-feeding in Pima Indians. Diabetes Care 1998; 21 (Suppl 2) B138-41 13. Rizzo TA, Dooley SL, Metzger BE, et al. Prenatal and perinatal influences on long-term psychomotor development in offspring of diabetic mothers. Am J Obstet Gynecol 1995; 173 (6): 1753-8 14. Silverman BL, Rizzo TA, Cho NH,Metzger BE. Long-term effects of the intrauterine environment. The Northwestern University Diabetes in Pregnancy Center. Diabetes Care 1998; 21 (Suppl 2) B142-9
63
15. Catalano PM, Tyzbir ED, Roman NM, Amini SB,Sims EA. Longitudinal changes in insulin release and insulin resistance in nonobese pregnant women. Am J Obstet Gynecol 1991; 165 (6 Pt 1): 1667-72 16. Catalano PM, Tyzbir ED, Wolfe RR, et al. Carbohydrate metabolism during pregnancy in control subjects and women with gestational diabetes. Am J Physiol 1993; 264 (1 Pt 1): E60-7 17. Noussitou P, Monbaron D, Vial Y, Gaillard RC,Ruiz J. Gestational diabetes mellitus and the risk of metabolic syndrome: a population-based study in Lausanne, Switzerland. Diabetes Metab 2005; 31 (4 Pt 1): 361-9 18. Flegal KM, Carroll MD, Ogden CL,Curtin LR. Prevalence and trends in obesity among US adults, 1999-2008. JAMA 303 (3): 235-41 19. Ogden CL, Carroll MD, Curtin LR, Lamb MM,Flegal KM. Prevalence of high body mass index in US children and adolescents, 2007-2008. JAMA 303 (3): 242-9 20. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285 (19): 2486-97 21. Malcom GT, Oalmann MC,Strong JP. Risk factors for atherosclerosis in young subjects: the PDAY Study. Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth. Ann N Y Acad Sci 1997; 817 179-88 22. Hogan P, Dall T,Nikolov P. Economic costs of diabetes in the US in 2002. Diabetes Care 2003; 26 (3): 917-32 23. Ferraz TB, Motta RS, Ferraz CL, et al. C-reactive protein and features of metabolic syndrome in Brazilian women with previous gestational diabetes. Diabetes Res Clin Pract 2007; 78 (1): 23-9 24. Hak AE, Stehouwer CD, Bots ML, et al. Associations of C-reactive protein with measures of obesity, insulin resistance, and subclinical atherosclerosis in healthy, middle-aged women. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19 (8): 1986-91 25. Li S, Chen W, Srinivasan SR, et al. Childhood cardiovascular risk factors and carotid vascular changes in adulthood: the Bogalusa Heart Study. JAMA 2003; 290 (17): 2271-6 26. Meigs JB, Hu FB, Rifai N,Manson JE. Biomarkers of endothelial dysfunction and risk of type 2 diabetes mellitus. JAMA 2004; 291 (16): 1978-86 27. Vlachopoulos C, Aznaouridis K,Stefanadis C. Prediction of cardiovascular events and all-cause mortality with arterial stiffness: a systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2010; 55 (13): 1318-27 28. Laurent S, Cockcroft J, Van Bortel L, et al. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. Eur Heart J 2006; 27 (21): 2588-605
64
29. Wilkinson IB, Cockcroft JR,Webb DJ. Pulse wave analysis and arterial stiffness. J Cardiovasc Pharmacol 1998; 32 (Suppl 3) S33-7 30. Wilkinson IB, Fuchs SA, Jansen IM, et al. Reproducibility of pulse wave velocity and augmentation index measured by pulse wave analysis. J Hypertens 1998; 16 (12 Pt 2): 2079-84 31. Laurent S, Boutouyrie P, Asmar R, et al. Aortic stiffness is an independent predictor of all-cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients. Hypertension 2001; 37 (5): 1236-41 32. Cardoso CR, Ferreira MT, Leite NC, et al. Microvascular degenerative complications are associated with increased aortic stiffness in type 2 diabetic patients. Atherosclerosis 2009; 205 (2): 472-6 33. Liu XN, Gao HQ, Li BY, et al. Pulse wave velocity as a marker of arteriosclerosis and its comorbidities in Chinese patients. Hypertens Res 2007; 30 (3): 237-42 34. Savvidou MD, Anderson JM, Kaihura C,Nicolaides KH. Maternal arterial stiffness in pregnancies complicated by gestational and type 2 diabetes mellitus. Am J Obstet Gynecol 2010; 203 (3): 274 e1-7 35. Ben-Haroush A, Yogev Y,Hod M. Epidemiology of gestational diabetes mellitus and its association with Type 2 diabetes. Diabet Med 2004; 21 (2): 103-13 36. Metzger BE, Gabbe SG, Persson B, et al. International association of diabetes and pregnancy study groups recommendations on the diagnosis and classification of hyperglycemia in pregnancy. Diabetes Care 33 (3): 676-82 37. Standards of medical care in diabetes--2011. Diabetes Care 34 (Suppl 1) S11-61 38. Reichelt AJ, Opperman MLR,Schmidt MI. Recomendações da 2ª reunião do grupo de trabalho em diabetes e gravidez. Arq Bras Endocrinol Metabol 2002; 46 574-81. 39. WHO, ed. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications: report of WHO consultation. Geneva: World Health Organization; 1999 40. Carpenter MW,Coustan DR. Criteria for screening tests for gestational diabetes. Am J Obstet Gynecol 1982; 144 (7): 768-73 41. Engelgau MM, Herman WH, Smith PJ, German RR,Aubert RE. The epidemiology of diabetes and pregnancy in the U.S., 1988. Diabetes Care 1995; 18 (7): 1029-33 42. Schmidt MI, Duncan BB, Reichelt AJ, et al. Gestational diabetes mellitus diagnosed with a 2-h 75-g oral glucose tolerance test and adverse pregnancy outcomes. Diabetes Care 2001; 24 (7): 1151-5 43. Schmidt MI, Matos MC, Reichelt AJ, et al. Prevalence of gestational diabetes mellitus--do the new WHO criteria make a difference? Brazilian Gestational Diabetes Study Group. Diabet Med 2000; 17 (5): 376-80
65
44. Nahum GG,Huffaker BJ. Racial differences in oral glucose screening test results: establishing race-specific criteria for abnormality in pregnancy. Obstet Gynecol 1993; 81 (4): 517-22 45. Cypryk K, Szymczak W, Czupryniak L, Sobczak M,Lewinski A. Gestational diabetes mellitus - an analysis of risk factors. Endokrynol Pol 2008; 59 (5): 393-7 46. Fernandez-Morera JL, Rodriguez-Rodero S, Menendez-Torre E,Fraga MF. The possible role of epigenetics in gestational diabetes: cause, consequence, or both. Obstet Gynecol Int 2010 Article ID: 605163. Disponível em http://www.hindawi.com/journals/ogi/2010/605163/ 47. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Study Group. Bmj 1998; 317 (7160): 703-13 48. Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, et al. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 2005; 353 (25): 2643-53 49. Riddle MC, Ambrosius WT, Brillon DJ, et al. Epidemiologic relationships between A1C and all-cause mortality during a median 3.4-year follow-up of glycemic treatment in the ACCORD trial. Diabetes Care 33 (5): 983-90 50. Skyler JS, Bergenstal R, Bonow RO, et al. Intensive glycemic control and the prevention of cardiovascular events: implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA diabetes trials: a position statement of the American Diabetes Association and a scientific statement of the American College of Cardiology Foundation and the American Heart Association. Diabetes Care 2009; 32 (1): 187-92 51. Stettler C, Allemann S, Juni P, et al. Glycemic control and macrovascular disease in types 1 and 2 diabetes mellitus: Meta-analysis of randomized trials. Am Heart J 2006; 152 (1): 27-38 52. Pallardo F, Herranz L, Garcia-Ingelmo T, et al. Early postpartum metabolic assessment in women with prior gestational diabetes. Diabetes Care 1999; 22 (7): 1053-8 53. Ratner RE. Prevention of type 2 diabetes in women with previous gestational diabetes. Diabetes Care 2007; 30 (Suppl 2) S242-5 54. Carr DB, Utzschneider KM, Hull RL, et al. Gestational diabetes mellitus increases the risk of cardiovascular disease in women with a family history of type 2 diabetes. Diabetes Care 2006; 29 (9): 2078-83 55. Cho NH, Lim S, Jang HC, Park HK,Metzger BE. Elevated homocysteine as a risk factor for the development of diabetes in women with a previous history of gestational diabetes mellitus: a 4-year prospective study. Diabetes Care 2005; 28 (11): 2750-5 56. Xiang AH, Kjos SL, Takayanagi M, Trigo E,Buchanan TA. Detailed physiological characterization of the development of type 2 diabetes in Hispanic women with prior gestational diabetes mellitus. Diabetes 2010; 59 (10): 2625-30
66
57. Reaven GM. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988; 37 (12): 1595-607 58. Mlinar B, Marc J, Janez A,Pfeifer M. Molecular mechanisms of insulin resistance and associated diseases. Clin Chim Acta 2007; 375 (1-2): 20-35 59. Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005; 366 (9493): 1267-78 60. Garg JP,Bakris GL. Microalbuminuria: marker of vascular dysfunction, risk factor for cardiovascular disease. Vasc Med 2002; 7 (1): 35-43 61. Meshkani R, Zargari M,Larijani B. The relationship between uric acid and metabolic syndrome in normal glucose tolerance and normal fasting glucose subjects. Acta Diabetol 2011; 48 (1): 79-88 62. De Luca G, Secco GG, Santagostino M, et al. Uric acid does not affect the prevalence and extent of coronary artery disease. Results from a prospective study. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2010; 24: Epub ahead of print 63. Randle PJ. Regulatory interactions between lipids and carbohydrates: the glucose fatty acid cycle after 35 years. Diabetes Metab Rev 1998; 14 (4): 263-83 64. Akinci B, Celtik A, Yuksel F, et al. Increased osteoprotegerin levels in women with previous gestational diabetes developing metabolic syndrome. Diabetes Res Clin Pract 2011; 91 (1): 26-31 65. Anderson DM, Maraskovsky E, Billingsley WL, et al. A homologue of the TNF receptor and its ligand enhance T-cell growth and dendritic-cell function. Nature 1997; 390 (6656): 175-9 66. Kiechl S, Schett G, Wenning G, et al. Osteoprotegerin is a risk factor for progressive atherosclerosis and cardiovascular disease. Circulation 2004; 109 (18): 2175-80 67. Toescu V, Nuttall SL, Martin U, et al. Changes in plasma lipids and markers of oxidative stress in normal pregnancy and pregnancies complicated by diabetes. Clin Sci (Lond) 2004; 106 (1): 93-8 68. Di Benedetto A, Russo GT, Corrado F, et al. Inflammatory markers in women with a recent history of gestational diabetes mellitus. J Endocrinol Invest 2005; 28 (1): 34-8 69. Festa A, Williams K, Tracy RP, Wagenknecht LE,Haffner SM. Progression of plasminogen activator inhibitor-1 and fibrinogen levels in relation to incident type 2 diabetes. Circulation 2006; 113 (14): 1753-9 70. Landin K, Stigendal L, Eriksson E, et al. Abdominal obesity is associated with an impaired fibrinolytic activity and elevated plasminogen activator inhibitor-1. Metabolism 1990; 39 (10): 1044-8
67
71. Saito I, Folsom AR, Brancati FL, et al. Nontraditional risk factors for coronary heart disease incidence among persons with diabetes: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Ann Intern Med 2000; 133 (2): 81-91 72. Bramwell JC,Hill AV. Velocity of transmission of the pulse wave and elasticity of arteries. Lancet 1922; 199 891-2. 73. Katz AM. The cardiomyopathy of overload: an unnatural growth response in the hypertrophied heart. Ann Intern Med 1994; 121 (5): 363-71 74. O'Rourke MF. How stiffening of the aorta and elastic arteries leads to compromised coronary flow. Heart 2008; 94 (6): 690-1 75. Redheuil A, Yu WC, Wu CO, et al. Reduced ascending aortic strain and distensibility: earliest manifestations of vascular aging in humans. Hypertension 2010; 55 (2): 319-26 76. Choi CU, Kim EJ, Kim SH, et al. Differing effects of aging on central and peripheral blood pressures and pulse wave velocity: a direct intraarterial study. J Hypertens 2010; 28 (6): 1252-60 77. Martyn CN,Greenwald SE. Impaired synthesis of elastin in walls of aorta and large conduit arteries during early development as an initiating event in pathogenesis of systemic hypertension. Lancet 1997; 350 (9082): 953-5 78. Tardy Y, Meister JJ, Perret F, Brunner HR,Arditi M. Non-invasive estimate of the mechanical properties of peripheral arteries from ultrasonic and photoplethysmographic measurements. Clin Phys Physiol Meas 1991; 12 (1): 39-54 79. Resnick LM, Militianu D, Cunnings AJ, et al. Direct magnetic resonance determination of aortic distensibility in essential hypertension: relation to age, abdominal visceral fat, and in situ intracellular free magnesium. Hypertension 1997; 30 (3 Pt 2): 654-9 80. Kang SM, Ha JW, Chung N, et al. Assessment of elastic properties of the descending thoracic aorta by transesophageal echocardiography with acoustic quantification in patients with a stroke. Echocardiography 2000; 17 (8): 713-20 81. Kawasaki T, Fukuda S, Shimada K, et al. Direct measurement of wall stiffness for carotid arteries by ultrasound strain imaging. J Am Soc Echocardiogr 2009; 22 (12): 1389-95 82. Verbeke F, Segers P, Heireman S, et al. Noninvasive assessment of local pulse pressure: importance of brachial-to-radial pressure amplification. Hypertension 2005; 46 (1): 244-8 83. Cohn JN, Finkelstein S, McVeigh G, et al. Noninvasive pulse wave analysis for the early detection of vascular disease. Hypertension 1995; 26 (3): 503-8 84. McVeigh GE. Pulse waveform analysis and arterial wall properties. Hypertension 2003; 41 (5): 1010-1
68
85. Wilkinson IB, McEniery CM,Cockcroft JR. Pulse waveform analysis and arterial stiffness: realism can replace evangelism and scepticism. J Hypertens 2005; 23 (1): 213; author reply -4 86. Sakuragi S, Iwasaki J, Tokunaga N, Hiramatsu S,Ohe T. Aortic stiffness is an independent predictor of left ventricular function in patients with coronary heart disease. Cardiology 2005; 103 (2): 107-12 87. McEniery CM, Yasmin, McDonnell B, et al. Central pressure: variability and impact of cardiovascular risk factors: the Anglo-Cardiff Collaborative Trial II. Hypertension 2008; 51 (6): 1476-82 88. McEniery CM, Yasmin, Hall IR, et al. Normal vascular aging: differential effects on wave reflection and aortic pulse wave velocity: the Anglo-Cardiff Collaborative Trial (ACCT). J Am Coll Cardiol 2005; 46 (9): 1753-60 89. O'Rourke MF,Mancia G. Arterial stiffness. J Hypertens 1999; 17 (1): 1-4 90. Simon AC, Levenson J, Bouthier J, Safar ME,Avolio AP. Evidence of early degenerative changes in large arteries in human essential hypertension. Hypertension 1985; 7 (5): 675-80 91. Ferreira I, Henry RM, Twisk JW, et al. The metabolic syndrome, cardiopulmonary fitness, and subcutaneous trunk fat as independent determinants of arterial stiffness: the Amsterdam Growth and Health Longitudinal Study. Arch Intern Med 2005; 165 (8): 875-82 92. Kool MJ, Hoeks AP, Struijker Boudier HA, Reneman RS,Van Bortel LM. Short- and long-term effects of smoking on arterial wall properties in habitual smokers. J Am Coll Cardiol 1993; 22 (7): 1881-6 93. Henry RM, Kostense PJ, Spijkerman AM, et al. Arterial stiffness increases with deteriorating glucose tolerance status: the Hoorn Study. Circulation 2003; 107 (16): 2089-95 94. Schram MT, Henry RM, van Dijk RA, et al. Increased central artery stiffness in impaired glucose metabolism and type 2 diabetes: the Hoorn Study. Hypertension 2004; 43 (2): 176-81 95. Schram MT, Schalkwijk CG, Bootsma AH, et al. Advanced glycation end products are associated with pulse pressure in type 1 diabetes: the EURODIAB Prospective Complications Study. Hypertension 2005; 46 (1): 232-7 96. Laurent S, Katsahian S, Fassot C, et al. Aortic stiffness is an independent predictor of fatal stroke in essential hypertension. Stroke 2003; 34 (5): 1203-6 97. Giannattasio C, Failla M, Stella ML, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition and radial artery compliance in patients with congestive heart failure. Hypertension 1995; 26 (3): 491-6 98. Briet M, Bozec E, Laurent S, et al. Arterial stiffness and enlargement in mild-to-moderate chronic kidney disease. Kidney Int 2006; 69 (2): 350-7
69
99. Riley WA, Freedman DS, Higgs NA, et al. Decreased arterial elasticity associated with cardiovascular disease risk factors in the young. Bogalusa Heart Study. Arteriosclerosis 1986; 6 (4): 378-86 100. Meaney E, Samaniego V, Alva F, et al. Increased arterial stiffness in children with a parental history of hypertension. Pediatr Cardiol 1999; 20 (3): 203-5 101. Scuteri A, Tesauro M, Rizza S, et al. Endothelial function and arterial stiffness in normotensive normoglycemic first-degree relatives of diabetic patients are independent of the metabolic syndrome. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2008; 18 (5): 349-56 102. Sutton-Tyrrell K, Najjar SS, Boudreau RM, et al. Elevated aortic pulse wave velocity, a marker of arterial stiffness, predicts cardiovascular events in well-functioning older adults. Circulation 2005; 111 (25): 3384-90 103. Masugata H, Senda S, Yoshikawa K, et al. Relationships between echocardiographic findings, pulse wave velocity, and carotid atherosclerosis in type 2 diabetic patients. Hypertens Res 2005; 28 (12): 965-71 104. Laurent S,Boutouyrie P. Recent advances in arterial stiffness and wave reflection in human hypertension. Hypertension 2007; 49 (6): 1202-6 105. Stehouwer CD, Henry RM,Ferreira I. Arterial stiffness in diabetes and the metabolic syndrome: a pathway to cardiovascular disease. Diabetologia 2008; 51 (4): 527-39 106. Ulrich P,Cerami A. Protein glycation, diabetes, and aging. Recent Prog Horm Res 2001; 56: 1-21 107. Taniwaki H, Kawagishi T, Emoto M, et al. Correlation between the intima-media thickness of the carotid artery and aortic pulse-wave velocity in patients with type 2 diabetes. Vessel wall properties in type 2 diabetes. Diabetes Care 1999; 22 (11): 1851-7 108. Gielwanowski W. [Measurements of peripheral vascular resistance in pregnancy, labor and puerperium]. Wiad Lek 1982; 35 (3-4): 191-6 109. Edouard DA, Pannier BM, London GM, Cuche JL,Safar ME. Venous and arterial behavior during normal pregnancy. Am J Physiol 1998; 274 (5 Pt 2): H1605-12 110. Mersich B, Rigo J, Jr., Besenyei C, et al. Opposite changes in carotid versus aortic stiffness during healthy human pregnancy. Clin Sci (Lond) 2005; 109 (1): 103-7 111. Macedo ML, Luminoso D, Savvidou MD, McEniery CM,Nicolaides KH. Maternal wave reflections and arterial stiffness in normal pregnancy as assessed by applanation tonometry. Hypertension 2008; 51 (4): 1047-51 112. Elvan-Taspinar A, Franx A, Bots ML, Bruinse HW,Koomans HA. Central hemodynamics of hypertensive disorders in pregnancy. Am J Hypertens 2004; 17 (10): 941-6 113. Robb AO, Mills NL, Din JN, et al. Influence of the menstrual cycle, pregnancy, and preeclampsia on arterial stiffness. Hypertension 2009; 53 (6): 952-8
70
114. Tihtonen KM, Koobi T,Uotila JT. Arterial stiffness in preeclamptic and chronic hypertensive pregnancies. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2006; 128 (1-2): 180-6 115. Anderson JM, Savvidou MD, Kaihura C, McEniery CM,Nicolaides KH. Maternal arterial stiffness in pregnancies affected by Type 1 diabetes mellitus. Diabet Med 2009; 26 (11): 1135-40 116. Le Floch JP, Escuyer P, Baudin E, Baudon D,Perlemuter L. Blood glucose area under the curve. Methodological aspects. Diabetes Care 1990; 13 (2): 172-5 117. Report of the National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2000; 183 (1): S1-S22 118. Sibai BM. Diagnosis and management of gestational hypertension and preeclampsia. Obstet Gynecol 2003; 102 (1): 181-92 119. Shimizu H, Shimomura K, Negishi M, et al. Glycaemic control and the increase in pulse wave velocity (PWV) in Type 2 diabetic patients. Diabet Med 2004; 21 (7): 804-5 120. Xiang AH, Peters RK, Trigo E, et al. Multiple metabolic defects during late pregnancy in women at high risk for type 2 diabetes. Diabetes 1999; 48 (4): 848-54
71
ANEXO 1 Ficha de dados do projeto: Avaliação da velocidade de onda de pulso aórtico em mulheres
com gestação complicada por Diabetes Mellitus Gestacional.
Pesquisador: Daniel Alves Bulzico – Setor de Nutrologia, HUCFF/UFRJ.
1. Paciente: ( )Grupo DMG ( )Grupo controle gestantes 2. Identificação: Paciente (iniciais):________________Prontuário:________________ 3. Data de nascimento (dd/mm/aaaa):____________________ Idade_________anos. 4. Etnia: ( ) branca ( ) não branca 5. Idade gestacional ao diagnóstico de diabetes gestacional (caso grupo alvo):_________________semanas. Idade gestacional atual:_____________semanas. 6. Presença de história familiar positiva em parente de primeiro grau para: Diabetes mellitus tipo 2 ( ) Sim ( ) Não Doença cardiovascular ( ) Sim ( ) Não 7. História atual ou prévia de tabagismo: ( ) Sim ( ) Não 8. Exame físico: (caso anormal, descrever alterações ao lado) - Ectoscopia____________________________________________________________ ______________________________________________________________________ - Pressão arterial (média)_________________mmHg. - Ausculta cardiopulmonar – avaliar ritmo cardíaco, fonese de bulhas, presença de bulhas acessórias, sopros e estertores crepitantes pulmonares ( ) Exame normal ( ) Exame anormal ______________________________________ ______________________________________________________________________ - Medidas antropométricas: Peso______kg Altura______m IMC__________Kg/m2
9. Velocidade de Onda de Pulso Aórtico (VOP) em m/s: - Distância carótida-radial (DCR): _________cm - Distância carótida-femoral (DCF): ________cm
72
1ª medida VOP-CR _______________ 1ª medida VOP-CF __________________ 2ª medida VOP-CR _______________ 2ª medida VOP-CF __________________ 3ª medida VOP-CR _______________ 3ª medida VOP-CF __________________ Média VOP-CR: _________________ Média VOP-CF _____________________ 10. Freqüência cardíaca (em bpm) e PPC estimada (em mmHg):
1ª medida FC _______________ 1ª medida PPC __________________ 2ª medida FC _______________ 2ª medida PPC __________________ 3ª medida FC _______________ 3ª medida PPC __________________ Média FC: _________________ Média PPC _____________________ ** Em caso de gestantes do grupo DMG: a) Glicemias no TOTG com 100g:
- Basal: ________mg/dL - 60 min:________mg/dL - 120 min:_______mg/dL
- 180 min:________mg/dL AUC: ___________________mg/dL.min b) Glicemia de jejum:____________mg/dL c) Glicemia 1h pós prandial:_______________mg/dL
73
ANEXO 2
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO Título do estudo: AVALIAÇÃO DA VELOCIDADE DE ONDA DE PULSO AÓRTICO EM
MULHERES COM GESTAÇÃO COMPLICADA POR DIABETES MELLITUS
GESTACIONAL.
INVESTIGADOR: Daniel Alves Bulzico Local: Hospital Universitário Clementino Fraga Filho da UFRJ Rua Professor Rodolpho Paulo Rocco, 255 Cidade Universitária – Ilha do Fundão Rio de Janeiro – RJ Solicita-se que você leia este formulário de consentimento e discuta o que você não compreender com o investigador ou com a equipe do estudo. Caso você decida participar deste estudo, será solicitado que você assine e date este formulário de consentimento. Você receberá uma cópia deste formulário, assinado e datado. OBJETIVOS DO ESTUDO: Avaliar a existência de risco aumentado de doença cardiovascular em gestantes com diabetes gestacional através medida da velocidade de onda de pulso aórtico e comparar com grupo formado por gestantes sem diabetes gestacional. PROCEDIMENTOS DO ESTUDO: Será necessária a sua presença durante uma manhã na Maternidade Escola da UFRJ. Durante essa entrevista você será avaliada pelo médico investigador. Na ocasião haverá uma breve entrevista na qual será preenchida uma ficha com seus dados de histórico médico, você será examinada para avaliação de peso, altura, circunferência abdominal, pressão arterial, escuta cardíaca e respiratória. Após a entrevista você realizará um exame para saber a sua Velocidade de Onda de Pulso. Trata-se de um exame indolor, no qual você apenas deverá permanecer deitada em repouso por alguns minutos. Para a realização do exame serão palpados os pulsos em 3 regiões do seu corpo: pescoço, punho e região inguinal (virilha), após o fim do exame você será liberada para ir embora. O resultado do exame será disponibilizado para você assim que estiver concluído. Nenhum procedimento realizado durante a consulta assim como o exame de Velocidade de Onda de Pulso causam desconforto ou dor. O estudo não traz nenhum risco para você ou para o bebê. CUSTOS E COMPENSAÇÃO FINANCEIRA: Você não receberá nenhum pagamento ou terá qualquer despesa por sua participação neste estudo.
74
INFORMAÇÕES RELEVANTES: A sua identidade será mantida como informação confidencial. Os resultados do estudo poderão ser publicados, mas a sua identidade não será revelada sem o seu consentimento por escrito. Os registros médicos poderão ser consultados pelas autoridades de saúde e pelo Comitê de Ética da Maternidade Escola. A participação neste estudo é voluntária. Mesmo que haja a decisão de participar, você tem plena liberdade de sair do estudo a qualquer momento, sem incorrer em nenhuma penalidade. Seu atendimento não será prejudicado se decidir não participar ou sair do estudo já iniciado. EM CASO DE DÚVIDAS ENTRAR EM CONTATO COM: Dr Daniel Alves Bulzico - Hospital Universitário da UFRJ/ Fundão sala 9E14 (Secretaria de Nutrologia) às 2as-feiras pela manhã. Telefone: 2562-2730. Li as afirmações acima e as outras informações desse formulário de consentimento livre e esclarecido. Todas minhas perguntas sobre a minha participação nesse estudo foram respondidas e esclarecidas. Concordo em participar do estudo intitulado "Avaliação da velocidade de onda de pulso aórtico em mulheres com gestação complicada por Diabetes Mellitus Gestacional”. Compreendo que tenho a liberdade de não participar nesse estudo de pesquisa podendo retirar-me a qualquer momento e continuar a ter a assistência necessito. _____________________________________________________________________ Nome da participante (em letra de forma) data Assinatura ______________________________________________________________________ Daniel Alves Bulzico (investigador) data Assinatura ______________________________________________________________________ Nome da testemunha (em letra de forma) data Assinatura
75
ANEXO 3 Artigo submetido para publicação
76
Title Page
Title: Assessment of Arterial Stiffness in Women with Gestational Diabetes.
Running title: Arterial stiffness in gestational diabetes
Authors: Daniel A Bulzico 1
Lenita Zajdenverg 1,2
Carolina A Cabizuca 1
José Egidio P de Oliveira 1
Gil F Salles 1
Affiliation: 1. Internal Medicine Department, Medical School and University Hospital Clementino Fraga
Filho, Federal University of Rio de Janeiro, Brazil.
2. Obstetrics Outpatient Clinic, Federal University of Rio de Janeiro, Brazil.
Corresponding author:
Daniel Alves Bulzico
Avenida Alexandre Ferreira, 86/402, Lagoa.
Rio de Janeiro/RJ, CEP 22470-220.
Telephone/fax: 55 21 2266-1613
e-mail: [email protected]
77
Abstract Aims: Gestational diabetes mellitus (GDM) may precede type 2 diabetes development and
may be related to cardiovascular disease (CVD). Pulse wave velocity (PWV) measurement is
the gold-standard method to evaluate arterial stiffness, a preclinical cardiovascular risk
marker. However, the relationship between aortic stiffness and GDM is unclear. The aim of
this study was to evaluate aortic PWV in women with GDM in comparison to a matched
control group of healthy pregnant women.
Methods: This case-control study included 24 women with GDM and 27 matched controls.
Clinical, demographic and laboratory variables were obtained and carotid-femoral (aortic)
PWV were measured by Complior equipment.
Results: Both groups had similar age, gestational age, body mass index, ethnicity, smoking
status, and blood pressures (BP). Women with GDM had comparable aortic PWV to controls:
7.2 ± 0.9 vs. 7.3 ± 1.2 m/s (p=0.79). When categorized according to the median value of PWV
(7.3m/s), age (p<0.001), diastolic BP (p=0.03) and heart rate (p=0.02) were associated with
increased arterial stiffness. In the GDM group, there was a non-significant trend towards
higher 1-hour post-prandial glycemia in patients with higher (above the median) PWV (6.5 ±
0.8 mmol/L vs. 7.1 ± 1.3 mmol/L, p=0.22), and a lower prevalence of patients with good
glycemic control (38.5% vs. 72.7%, p=0.09).
Conclusions: Although GDM may be a risk factor for CVD development, women with GDM
do not have higher aortic stiffness than healthy pregnant women. Time of exposure to
hyperglycemia may have been insufficient to increase central arterial stiffness in GDM
women.
Key words: gestational diabetes, pulse wave velocity, arterial stiffness, pregnancy.
List of abbreviations: GDM: gestational diabetes mellitus; CVD: cardiovascular disease;
PWV: pulse wave velocity; OGTT: oral glucose tolerance test; BMI: body mass index; FG:
78
fasting glycemia; PPG: post-prandial glycemia; AUC: area under the curve; BP: blood
pressure; PP: pulse pressure.
79
Introduction
Gestational diabetes mellitus (GDM) is defined as glucose impairment of any severity
with onset or first diagnosed during pregnancy [1]. GDM prevalence can vary from 1 to 14%
of susceptible pregnancies, depending on the population studied and the laboratory diagnostic
criteria used [2]. GDM and type 2 diabetes have very similar pathophysiological mechanisms
based mainly on insulin resistance and β-cell dysfunction with reduced insulin secretion [3].
Hence, women with previous GDM are at high risk to develop future type 2 diabetes [4,5],
with reported conversion rates being as high as 70% [6]. The physiopathological relationships
between type 2 diabetes and cardiovascular disease (CVD) have been exhaustedly
investigated. Various studies [7-10] demonstrated that preclinical indicators of the
atherosclerotic process, such as markers of endothelial activation and dysfunction and serum
biomarkers of low-grade chronic systemic inflammation, can precede type 2 diabetes
development by several years. Nevertheless, the cardiovascular risk of women with GDM-
complicated pregnancies is still not well defined.
Carotid to femoral (aortic) pulse wave velocity (PWV) analysis, a simple, validated and
reproducible arterial compliance assessment based on applanation tonometry, is the gold-
standard non-invasive method to evaluate arterial stiffness [11]. PWV acceleration is a
preclinical predictor of atherosclerosis related to many disorders, including type 2 diabetes
and glucose intolerance [12,13], and a recognized cardiovascular risk marker [14]. However,
little is known about PWV during pregnancies complicated by glucose disorders. Therefore,
the aim of this study was to report aortic PWV behavior in women without previous glycemic
impairment and current GDM-complicated pregnancies, in comparison to matched healthy
pregnant women. We also evaluated the relationships between PWV and glucose levels
during GDM.
80
Patients and Methods
This case-control cross-sectional study was conducted in the Obstetrics outpatient
clinic of Federal University of Rio de Janeiro, Brazil. From June 2009 to February 2010, 24
women with current pregnancy complicated by GDM were enrolled in this study. The study
included pregnant women with confirmed GDM, defined according to the American Diabetes
Association criteria [1] for the 100g oral glucose tolerance test (OGTT), after a positive 50g
OGTT screening test. Exclusion criteria were history of any previous glucose impairment
(e.g.: type 1, type 2 or gestational diabetes); previous or current blood pressure disorders; use
of corticosteroids in the previous 3 months period; HIV infection; and clinical renal or liver
dysfunction. After the evaluation of the GDM group patients, a matched control group was
selected. The same enrollment criteria were used, except for the fact that all pregnant women
in the control group had a normal 50g OGTT screening test. The matched variables were
maternal age, gestational age and body mass index (BMI). All participants signed an informed
consent, and the local research ethics committee had previously approved the study protocol.
After the enrollment, participants of both groups were submitted to a standard protocol
that included an interview, a clinical examination with blood pressure measurement and the
carotid-femoral (aortic) PWV measurement. Fasting (FG) and 1-hour post-prandial (1-h PPG)
plasmatic glucose were measured at the same week of PWV evaluation in the GDM group,
and women with FG < 5.3 mmol/L (95mg/dL) and 1-h PPG < 7.2 mmol/L (130mg/dL) were
considered to have good GDM control. The area under the curve (AUC) of the diagnostic
100g OGTT was also calculated by the trapezoidal rule.
Specific survey assessed epidemiologic and demographic history including ethnicity,
previous obstetric history and related outcomes, previous or current smoking habits, and
family histories of type 2 diabetes and CVD. Office BP was measured twice in the sitting
position, using a digital oscillometric blood pressure monitor (HEM-907 XL, Omron, Kyoto,
81
Japan) with a suitably sized cuff, and BP considered was the average of the two readings.
Carotid-femoral (aortic) PWV was measured just after the clinical examination, by a
single independent observer, using the foot-to-foot velocity method with the previously
validated Complior® equipment and software (Artech-Medical, Paris, France), and with the
patients in supine position, after at least 10 minutes rest. Briefly, waveforms were obtained
transcutaneously over the right common carotid and the right femoral arteries simultaneously
during a minimum period of 10 to 15 seconds. The time delay (t) was measured between the
feet of the 2 waveforms and the distance (D) covered by the waves was measured directly
between femoral and carotid recording sites. PWV was calculated as D (meters) / t (seconds).
Three consecutive measurements were performed, and the mean value was used. Carotid-
radial PWV (peripheral stiffness) was also measured in the same way and aortic pulse
pressure (PP) was estimated by the Water-Hammer formula: aortic PP = braquial PP /
(peripheral PWV / aortic PWV)1/2 [11], whenever carotid-radial PWV was higher than aortic
PWV.
Statistical Analysis
Statistical analyses were performed using SPSS version 13.0 (SPSS Inc, Chicago, Il.,
USA). Continuous variables were described as means and standard deviations (SD), and
categorical variables as absolute numbers and proportions. Differences between GDM and
control groups were examined by independent Student t test for continuous variables and by
χ2 and Fisher’s exact tests for categorical variables, when appropriate. To evaluate which
variables influence aortic stiffness, both GDM and control groups were pooled together and
divided according to the median value of aortic PWV. Comparisons between patients with
high (≥ the median) and low aortic stiffness (< the median value) was performed by t and χ2
tests. Finally, to assess the influence of glycemic control on aortic stiffness, the GDM group
was also divided into low and high aortic PWV subgroups; and variables reflecting glycemic
82
status (AUC of 100g OGTT, FG and 1h-PPG, and proportion of patients considered in good
control) were compared between these subgroups by t test and Fisher’s exact test. A 2-tailed
probability value < 0.05 was considered to be statistically significant. The sample size of this
study (24 GDM women) was able to show a minimum difference in aortic PWV of 0.8 m/s
between control and GDM groups, with an α error of 0.05 and a power of 0.8.
Results
Clinical and demographic characteristics of the study participants are described in
Table 1. Fifty-one pregnant women were enrolled: 24 in the GDM group and 27 in the healthy
matched control group. There were no differences between control and GDM group, although
the control group had non-significant higher prevalences of type 2 diabetes and CVD in first-
degree relatives than the GDM group.
The haemodynamic parameters evaluated are outlined in Table 2. Pregnant women
from both groups had comparable systolic and diastolic blood pressures, heart rate and aortic
pulse pressure. Aortic PWV were virtually equal in both groups: GDM group had mean (SD)
PWV of 7.2 (0.9) m/s (95% CI: 6.9 to 7.6 m/s), whereas the matched control group had aortic
PWV of 7.3 (1.2) m/s (95% CI: 6.8 to 7.6 m/s).
Table 3 presents the results when analyzing all 51 pregnant women together divided
according to below or above the median value of aortic PWV (7.3 m/s). Older age, higher
diastolic BP and higher heart rate were the variables associated with higher aortic stiffness.
All other clinical-demographic variables including ethnicity, smoking status and family
histories of type 2 diabetes and CVD had no association to aortic PWV.
Associations between glycemic metabolic parameters and aortic stiffness
There were 13 patients (54%) considered to be in good glycemic control in the week
aortic PWV was measured; Table 3 shows that 62% of them had low (below the median)
aortic stiffness, whereas only 27% of those considered with unsatisfactory control had low
83
PWV (p=0.09). In the same way, patients with good glycemic control had lower aortic PWV
than those with poorer control (7.0±0.8 m/s vs. 7.6±1.1 m/s, p=0.15).
The mean AUC of the diagnostic 100g OGTT was 1617.8 mmol/L.min (SD: 186.4).
Figure 1 shows that GDM women with high (≥ 7.3m/s) aortic stiffness had non-significantly
higher mean AUC (1664.8 mmol/L.min [SD: 252.4]) than those with lower PWV (1570.7
mmol/L.min [SD: 66.1]). In the same way, GDM women with high aortic PWV had higher,
although non-significant, fasting and 1-hour post-prandial glycemias than those patients with
lower aortic stiffness (Figure 2).
Discussion
This case-control study has two main findings. First, it shows that women with first
GDM-complicated pregnancies had equal aortic stiffness, evaluated by carotid-femoral PWV,
than matched healthy pregnant women. Second, that there was a trend towards a worse
glycemic control in GDM women with higher aortic stiffness.
As far as we know, there is only one, recently published, study [15] that investigated
arterial stiffness in GDM. This study evaluated 34 women with GDM and 34 controls and
found that GDM women had a borderline increased aortic PWV in comparison to healthy
controls (6.0±1.5 m/s vs. 5.4±0.6 m/s, p=0.07). However, in this study [15], opposite to ours,
patients with GDM had significantly higher blood pressures and body mass index than
controls. Blood pressure, in particular, is a well-known determinant of aortic PWV [11,12]
and may have influenced these results in favor of increasing stiffness in the GDM group.
Otherwise, our control healthy pregnant group was perfectly matched to the GDM group
regarding age, gestational age, body mass index and braquial blood pressures, but had a high
prevalence of type 2 diabetes (66.7%) and CVD (40.7%) in first-degree relatives. A previous
study [16] had demonstrated that normotensive and normoglycemic first-degree relatives of
type 2 diabetic individuals had higher aortic stiffness than matched controls and also a more
84
precocious endothelial dysfunction, independent of insulin resistance per se. Hence, it is
possible that the higher prevalences of family histories of type 2 diabetes and CVD among
controls may have increased their aortic stiffness and contributed to equalize aortic PWV
between GDM and control groups.
Another possible explanation for the lack of difference in aortic stiffness between
GDM women and healthy pregnant controls is the relatively short period of hyperglycemia
exposure of the GDM group. As we excluded patients with any previous glucose impairment,
including previous GDM-complicated pregnancies, our GDM group had a median of only 3
weeks (interquartile range: 2 to 6.7 weeks) of first exposure to hyperglycemia when aortic
PWV was performed. The proposed physiopathological mechanisms linking glucose
intolerance and diabetes to increased central arterial stiffness involve quantitative and
qualitative alterations in vascular wall elastin and collagen, and arterial remodeling [11,17],
due not only to short-term hyperglycemia, but also by carbonyl and oxidative stress, chronic
low-grade inflammation, and endothelial dysfunction, mainly that caused by long-term
hyperglycemia and formation of advanced glication end-products [17]. Hence, it is reasonable
to hypothesize that the time of hyperglycemia exposure may have been insufficient to increase
aortic stiffness. The fact that arterial stiffness in type 2 diabetic patients is strongly associated
with diabetes duration [12,18] gives further support to this hypothesis.
Regarding the importance of hyperglycemia in determining increased arterial stiffness,
we demonstrated that GDM women with poorer glycemic control status had a trend towards a
higher aortic stiffness than those with good metabolic control. This observation had been
reported in type 2 diabetic patients [19]. The AUC of the diagnostic 100g OGTT had been
described as a potential prognostic factor for the future development of type 2 diabetes in
patients with GDM [20]. We also showed that the AUC of the 100g OGTT was larger, though
not significant, in GDM patients with higher aortic PWV than in those with low aortic
85
stiffness. This observation raises the hypothesis that GDM patients with increased aortic
stiffness may be at increased risk of type 2 diabetes development, which should be examined
in future longitudinal studies.
The relevance of the relationships between arterial stiffness and GDM lies on the
hypothesis that GDM may be a CVD risk factor. Type 2 diabetes is a recognized
cardiovascular risk factor independent of clustering of other traditional risk factors, and a
great proportion of women with previous GDM will develop type 2 diabetes [4-6,23].
Moreover, GDM had been related to several conditions associated with CVD occurrence,
such as insulin resistance [20], abdominal fat distribution, dyslipidemia, hyperglycemia, and
pro-inflammatory molecules as C-reactive protein [10,21,22]. In the same way, increased
central arterial stiffness, assessed by aortic PWV analysis, is associated to several
cardiovascular risk factors [11,13,17,23], and is also an independent predictor of higher
cardiovascular mortality in hypertensive [24] and type 2 diabetic individuals [14] and in
general populations [25]. Clearly, large long-term follow-up studies of GDM women with
serial evaluation of arterial stiffness during pregnancy and on the post-partum period are
needed to assess whether women with previous GDM-complicated pregnancies will develop
persistently increased aortic stiffness and its role in incident CVD risk.
Some limitations of this study warrant discussion. First, it has a cross-sectional design,
so no causal or temporal relationships can be inferred, just associations. Second, the
enrollment of a control group not as healthy as expected, as previously discussed, must be
acknowledged. Third, the relatively small sample size, although adequate for case-control
comparisons, surely compromised the within-group analyses, and prevented from finding
statistically significant associations between glycemic control and aortic stiffness. In this
regard, it is also noteworthy that a single measurement of FG and 1-h PPG may not be
sufficient to ascertain GDM control status.
86
In conclusion, this case-control study provides evidence that women with GDM-
complicated pregnancies, in spite of similar pathophysiology to type 2 diabetes, do not have
increased arterial stiffness in relation to matched healthy pregnant women. This could be
explained by the short time of hyperglycemia exposure of GDM patients. Although GDM
may be postulated as a risk factor for CVD, longitudinal long-term studies with specific CVD
primary endpoints are needed to address this issue.
Acknowledgements: Dr G Salles have research grants from Conselho Brasileiro de
Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) and from Fundação Carlos Chagas Filho
de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ).
Declaration of Competing Interests: Nothing to declare.
References
1. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 2009; 32(Suppl 1): S62-
67.
2. Noussitou P, Monbaron D, Vial Y, Gaillard RC, Ruiz J. Gestational diabetes mellitus and
the risk of metabolic syndrome: a population-based study in Lausanne, Switzerland. Diabetes
Metab 2005; 31: 361-369.
3. Pallardo F, Herranz L, Garcia-Ingelmo T, Grande C, Martin-Vaquero P, Jañez M, Gonzalez
A. Early postpartum metabolic assessment in women with prior gestational diabetes. Diabetes
Care 1999; 22: 1053-1058.
4. Ben-Haroush A, Yogev Y, Hod M. Epidemiology of gestational diabetes mellitus and its
association with Type 2 diabetes. Diabet Med 2004; 21: 103-113.
87
5. Dalfra MG, Lapolla A, Masin M, Giglia G, Dalla Barba B, Toniato R, et al. Antepartum
and early postpartum predictors of type 2 diabetes development in women with gestational
diabetes mellitus. Diabetes Metab 2001; 27: 675-680.
6. Kim C, Newton KM, Knopp RH. Gestational diabetes and the incidence of type 2 diabetes:
a systematic review. Diabetes Care 2002; 25: 1862-1868.
7. Li S, Chen W, Srinivasan SR, Bond MG, Tang R, Urbina EM, et al. Childhood
cardiovascular risk factors and carotid vascular changes in adulthood: the Bogalusa Heart
Study. J Am Med Assoc 2003; 290: 2271-2276.
8. Ferraz TB, Motta RS, Ferraz CL, Capibaribe DM, Forti AC, Chacra AR. C-reactive protein
and features of metabolic syndrome in Brazilian women with previous gestational diabetes.
Diabetes Res Clin Pract 2007; 78: 23-29.
9. Hak AE, Stehouwer CD, Bots ML, Polderman KH, Schalkwijk CG, Westendorp IC, et al.
Associations of C-reactive protein with measures of obesity, insulin resistance, and
subclinical atherosclerosis in healthy, middle-aged women. Arterioscler Thromb Vasc Biol
1999; 19: 1986-1991.
10. Meigs JB, Hu FB, Rifai N, Manson JE. Biomarkers of endothelial dysfunction and risk of
type 2 diabetes mellitus. J Am Med Assoc 2004; 291: 1978-1986.
11. Laurent S, Cockcroft J, Van Bortel L, Boutouyrie P, Giannattasio C, Hayoz D, et al;
European Network for Non-invasive Investigation of Large Arteries. Expert consensus
document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. Eur Heart J
2006; 27: 2588-2605.
12. Cardoso CR, Ferreira MT, Leite NC, Barros PN, Conte PH, Salles GF. Microvascular
degenerative complications are associated with increased aortic stiffness in type 2 diabetic
patients. Atherosclerosis 2009; 205: 472-476.
88
13. Henry RM, Kostense PJ, Spijkerman AM, Dekker JM, Nijpels G, Heine RJ, et al; Hoorn
Study. Arterial stiffness increases with deteriorating glucose tolerance status: the Hoorn
Study. Circulation 2003; 107: 2089-2095.
14. Cruickshank K, Riste L, Anderson SG, Wright JS, Dunn G, Gosling RG. Aortic pulse
wave velocity and its relationship to mortality in diabetes and glucose intolerance: an
integrated index of vascular function? Circulation 2002; 106: 2085-2090.
15. Savvidou MD, Anderson JM, Kaihura C, Nicolaides KH. Maternal arterial stiffness in
pregnancies complicated by gestational and type 2 diabetes mellitus. Am J Obstet Gynecol
2010; 203: 274.e1-274.e7.
16. Scuteri A, Tesauro M, Rizza S, Iantorno M, Federici M, Lauro D, et al. Endothelial
function and arterial stiffness in normotensive normoglycemic first-degree relatives of
diabetic patients are independent of the metabolic syndrome. Nutr Metab Cardiovasc Dis
2008; 18: 349-356.
17. Stehouwer CD, Henry RM, Ferreira I. Arterial stiffness in diabetes and the metabolic
syndrome: a pathway to cardiovascular disease. Diabetologia 2008; 51: 527-539.
18. Taniwaki H, Kawagishi T, Emoto M, Shoji T, Kanda H, Maekawa K, et al. Correlation
between the intima-media thickness of carotid artery and aortic pulse wave velocity in
patients with type 2 diabetes. Vessel wall properties in type 2 diabetes. Diabetes Care 1999;
22: 1851-1857.
19. Shimizu H, Shimomura K, Negishi M, Oh-I S, Tomita Y, Uehara Y, et al. Glycaemic
control and the increase in pulse wave velocity (PWV) in type 2 diabetic patients. Diabet Med
2004; 21: 804-805.
20. Buchanan TA, Xiang A, Kjos SL, Lee WP, Trigo E, Nader I, et al. Gestational diabetes:
antepartum characteristics that predict postpartum glucose intolerance and type 2 diabetes in
Latino women. Diabetes 1998; 47: 1302-1310.
89
21. Carr DB, Utzschneider KM, Hull RL, Tong J, Wallace TM, Kodama K, et al. Gestational
diabetes mellitus increases the risk of cardiovascular disease in women with a family history
of type 2 diabetes. Diabetes Care 2006; 29: 2078-2083.
22. Heitritter SM, Solomon CG, Mitchell GF, Skali-Ounis N, Seely EW. Subclinical
inflammation and vascular dysfunction in women with previous gestational diabetes mellitus.
J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 3983-3988.
23. Ferreira I, Henry RM, Twisk JW, van Mechelen W, Kemper HC, Stehouwer CD. The
metabolic syndrome, cardiopulmonary fitness, and subcutaneous trunk fat as independent
determinants of arterial stiffness: the Amsterdam Growth and Health Longitudinal Study.
Arch Intern Med 2005; 165: 875-882.
24. Laurent S, Boutouyrie P, Asmar R, Gautier I, Laloux B, Guize L, et al. Aortic stiffness is
an independent predictor of all-cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients.
Hypertension 2001; 37: 1236-1241.
25. Willum-Hansen T, Staessen JA, Torp-Pedersen C, Rasmussen S, Thijs L, Ibsen H, et al.
Prognostic value of aortic pulse wave velocity as index of arterial stiffness in the general
population. Circulation 2006; 113: 664-670.
90
Table 1: Baseline characteristics of gestational diabetes and control groups.
Characteristics
Gestational diabetes
(n=24)
Control group (n=27) p-value
Age (years)
30.7 (6.6)
29.2 (6.2)
0.41
Ethnicity (white)
12 (50%) 14 (51.9%) 0.99
Body mass index (Kg/m2)
30.1 (3.8) 29.3 (4.0) 0.45
Gestational age (weeks)
30.2 (5.0) 31.3 (6.4) 0.49
Family history of type 2 diabetes *
15 (62.5%) 18 (66.7%) 0.77
Family history of cardiovascular disease *
5 (20.8%) 11 (40.7%) 0.14
Smoking status (previous or current)
5 (20.8%) 6 (22.2%) 0.99
Data are expressed by means (SD) or absolute numbers (%).
* First-degree relatives.
91
Table 2: Haemodynamic parameters of gestational diabetes and control groups.
Haemodynamic parameters
Gestational diabetes
(n=24)
Control group (n=27) p-value Difference
(95% CI)
Systolic BP (mmHg)
116.9 (8.4) 117.0 (7.8) 0.96 -0.1 (-4.6 – 4.4)
Diastolic BP (mmHg)
70.0 (6.7) 70.9 (8.1) 0.67 -0.9 (-5.1 – 3.3)
Heart rate (bpm)
85.1 (15.5) 83.6 (8.3) 0.67 1.5 (-5.7 – 8.7)
Aortic pulse wave velocity (m/s)
7.2 (0.9) 7.3 (1.2) 0.79 -0.1 (-0.7 – 0.5)
Estimated aortic pulse pressure (mmHg)*
42.2 (7.7) (n=21) 41.8 (8.6) (n=25) 0.84 0.4 (-4.4 – 5.3)
Data are expressed by mean (SD).
* Estimated central pulse pressure was available only when aortic pulse wave velocity was
lower than peripheral pulse wave velocity.
Abbreviation: BP, blood pressure.
92
Table 3: Characteristics of all pregnant women grouped according to low (below the median)
or high (equal or above the median) aortic pulse wave velocity.
Characteristics
PWV < 7.3m/s
(n=25)
PWV ≥ 7.3m/s (n=26) p-value
Age (years)
26.1 (5.4) 33.6 (5.1) <0.001
Gestational age (weeks)
29.8 (6.3) 31.7 (5.2) 0.24
Weight (Kg)
74.0 (11.8) 76.5 (10.4) 0.41
Body mass index (Kg/m2)
29.4 (4.6) 29.9 (3.1) 0.60
Systolic BP (mmHg)
116.0 (8.9) 117.9 (7.1) 0.39
Diastolic BP (mmHg)
68.2 (7.1) 72.6 (7.1) 0.03
Heart rate (bpm)
80.4 (13.3) 88.1 (9.6) 0.02
Estimated aortic pulse pressure (mmHg) *
42.5 (7.0) (n=24) 41.5 (9.3) (n=22) 0.67
Glycemic control †
Good (n = 13)
8 (72.7%) 5 (38.5%) 0.09
Unsatisfactory (n = 11)
3 (27.3%) 8 (61.5%)
Data are expressed by mean ± SD or absolute numbers (%).
* Estimated aortic pulse pressure was available only when aortic PWV was lower than
peripheral PWV.
93
† Good glycemic control if fasting glycemia < 5.3 mmol/L (95mg/dL) and 1-hour post-
prandial glycemia < 7.2 mmol/L (130 mg/dL) (only in the GDM group).
Abbreviations: PWV, pulse wave velocity; BP, blood pressure.
Figure 1: Areas under the curve (AUC) of 100g oral glucose tolerance test (OGTT) used for
diagnosis of gestational diabetes in patients divided according to low and high (above the
median) aortic pulse wave velocity (PWV).
94
Figure 2: Fasting (FG) and 1-hour post-prandial plasmatic glycemia (1-h PPG) in the
gestational diabetes group divided according to low and high (above the median) aortic pulse
wave velocity (PWV).
