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Deficiência de ferro e anemia no
paciente com câncer.
Ricardo Caponero, 2013
Anemia ao diagnóstico do câncer
Ludwig H, et al. Eur J Cancer 2004; 40: 2293-2306
30%
39%
25%
38%
49% 53% 53%
29%
Anemia foi definida como Hb<12g/dL
Anemia durante o tratamento
Ludwig H, et al. Eur J Cancer 2004; 40: 2293-2306
Causas de anemia relacionada à
neoplasia
• Coincidentes ( Comorbidade)
– Hereditárias
– Adquiridas
• Relacionadas ao tratamento
– Mielotoxicidade da quimioterapia citotóxica
– Bloqueio do c-KIT (& outras TKs relacionadas)
– Ablação parcial da medula óssea por radioterapia
• Relacionadas à própria neoplasia
Rizzo D. J Clin Oncol 2002; 20 (19): 4083-107
Causas de anemia relacionada à
neoplasia
• Perdas sanguíneas insensíveis
• Envolvimento da medula óssea
• Anemia da doença crônica (imunológica)
– Mudanças na homeostase do ferro
– Diminuição na proliferação de células progenitoras
hematopoiéticas
– Durabilidade dos eritrócitos
– Diminuição na produção de eritropoietina
Rizzo D. J Clin Oncol 2002; 20 (19): 4083-107
Pirker R. Support Care Cancer April 2013; 21 (4): 987-992
Efeito da quimioterapia
Anemia no câncer
Aapro M, et al. Ann Oncol 2012; 23 (8): 1954-1962
Células tumorais
1. Adamson JW, 2008; 2. Birgegard G, 2005; 3.Grotto HZW, 2008; 4
Weiss G, 2005; 5. Nowrousian MR, 2008; 6. Hedenus M, 2009
Inibibição
na produção
de EPO
Anemia
hipoproliferativa
Sistema imune
ativado
Sobre produção de
citocinas
TNF-α, Interferon-γ, IL-1 Diminuição na
absorção de Fe
Hepcidina
Inibição da
eritropoiese
IL-6
Olhos
- Amarelamento
Pele
- Palidez
- Resfriamento
- Amarelamento
Respiratório
- Dispneia
Muscular
- Fraqueza
Intestinal
- Alteração na
cor das fezes
Central
- Fadiga
- Tontura
- Desmaio
Vasos sanguíneos
- Hipotensão
Coração
- Palpitações
- Taquicardia
- Dor torácica
- Angina
- Infarto agudo
do miocárdio
Baço
- Esplenome-
galia
Sintomas da anemia
Ludwig H & Fritz D, 1998
Significado da anemia
• Impacto negativo na qualidade de vida
• Fator importante na fadiga relacionada ao câncer
• Fator prognóstico negativo para sobrevida em muitos
tipos de neoplasia.
Blanc B, Finch CA, Hallberg L, et al. WHO Tech Rep Ser (1968) 405:1–40.
Caro JJ, et al. Cancer 2001; 91: 2214-21
Em pacientes portadores de neoplasia
Ludwig H, et al. Eur J Cancer 2004;40:2293–2306
ECAS: Performance Status (OMS) & Hb O decréscimo nos níveis de Hb está associado com piora no performance status
*Dados faltantes para n=519
n*= Média (DP) OMS
score
187 1,7 (1,1)
1242 1,4 (1,0)
4214 1,0 (0,8)
8750 0,8 (0,8)
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
<8,0 g/dL 8,0–9,9 g/dL 10,0–11,9 g/dL 12 g/dL
Patients
(%
)
4
3
2
1
0
Relação direta entre níves de Hb e QdV Análise longitudinal e incremental da correlação entre níveis de Hb e QdV
em pacientes com câncer recebendo quimioterapia.
Crawford J, et al. Cancer 2002;95:888–895
*Efeito da EPO no LASA score / QdV, qualidade de vida; LASA, Linear Analogue Scale Assessment
58 139 225 323 348 316 148 n=
8 9 10 11 12 13 14
Nível de Hb (g/dL)
Variação n
o L
ASA s
core
(m
m)
LASA s
core
(mm
)
3,5
2,5
65
60
55
50
45 0
0.5
1,0
1,5
2,0
3,0
Variação no LASA score*
LASA score
A fadiga tem um impacto maior que
a dor na vida dos pacientes Respostas a questão: Qual sintoma você pensa que afeta / afetou mais a sua (de
seus pacientes) vida diária, a dor ou a fadiga?
Fadiga
Dor
37
19
61 61
Pacientes Médicos
60
50
40
30
20
10
0
% P
acie
nte
s
Vogelzang NJ, et al. Semin Hematol 1997;34(3 Suppl 2):4–12
Impacto da fadiga na QdV
Vogelzang NJ, et al. Semin Oncol 1997;34(3, Suppl 2):4-12
Anemia e qualidade de vida durante a QT
Estudo Tipo de estudo Impacto na
qualidade de vida
Instrumento(s) para
avaliação da QdV
Glaspy 1997[1] Aberto Sim LASA
Demetri 1998[2] Aberto Sim LASA, FACT-An
Gabrilove 2001[3] Aberto Sim LASA, FACT-An
Littlewood 2001[4] Randomizado,
controlado por placebo Sim
LASA, FACT-An, FACT-
F, SF-36
Österborg 2002[5] Randomizado,
controlado por placebo Sim
FACT-G, FACT-F, FACT-
An
Boogaerts 2002[6] Randomizado Sim FACT-G, FACT-F, FACT-
An, SF-36,
Vansteenkiste 2002[7] Randomizado,
controlado por placebo Sim FACT-F
1. Glaspy J, et al. J Clin Oncol. 1997;15:1218-1234. 2. Demetri GD, et al. J Clin Oncol. 1998;16:3412-3425. 3. Gabrilove JL, et al. J Clin Oncol. 2001;19:2875-2882. 4. Littlewood TJ, et al. J Clin Oncol. 2001;19:2865-2874. 5. Österborg A, et al. J Clin Oncol. 2002;20:2486-2494. 6. Boogaerts M, et al. Br J Med. 2002;88:988-995. 7. Vansteenkiste J, et al. J Natl Cancer Inst. 2002;94:1211-1220.
Sobrevida mediana
0
25
50
75
100
125
150
0 25 50 75 100 125 150
SV mediana não anêmicos (meses)
Pulmão
Ovário
Cabeça & pescoço
Próstata
Linfoma
Leucemia
Outros
Mieloma múltiplo
Colorretal
Papila duodenal
Mesotelioma
Renal
Transicional metastático
Cérvix
J. Jaime Caro et al. Cancer 2001; 91 (12): 2214-21
SV
me
dia
na
an
êm
ico
s (
me
se
s)
Pacientes anêmicos versus não anêmicos
Possíveis explicações para ↓SV
• Efeitos no tumor
– Angiogênese aumentada
– Diminuição na atividade do p53
– Resistência a apoptose
• Efeitos no tratamento
– Radioterapia - Radicais oxigênio
– Quimioterapia - Radicais oxigênio & mutações resistentes
• Efeitos no hospedeiro
– Tolerância reduzida a terapia
– Qualidade de vida reduzida
– Redução na função imunológica
Radio
ssensib
ilidade r
ela
tiva
Tensão de Oxigênio (mm Hg a 37°C)
10
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
20 30 40 50 60 70 155 760
Ar 100%
Oxigênio
Radiossensibilidade relativa vs
Tensão de O2
Hall. Radiobiology for the Radiologist. 4th ed. 1994:133.
3 mm Hg
ou cerca
de 1/2%
Pior resultado operatório • Base de dados do American College of Surgeons’ National
Surgical Quality Improvement Program
• N = 227.425 pacientes com cirurgias de grande porte, não
cardíacas, em 2008
• 30,4% com anemia pré operatória
– Anemia moderada: HT >29 e <39% (♂), <36% (♀);
– Anemia moderada a severa: HT ≤29%
• Efeito mórbido composto: cardíacos, respiratórios, SNC,
urinários, cicatrização, sepse e tromboembolismo.
Musallam KM, et al. Lancet 2011; 378: 1396
Pior resultado operatório
Sem anemia Anemia moderada Anemia moderada
a severa
Mortalidade em 30 dias
N 1.240 2.037 1.115
Odds Ratio (IC95%) Referência 1,41 (1,30-1,53) 1,44 (1,29-1,60)
Morbidade em 30 dias
N 8.436 7.677 3.170
Odds Ratio (IC95%) Referência 1,31 (1,26-1,36) 1,56 (1,47-1,66)
Transfusões
perioperatórias 2,5% 10,5%** 35,9%**
** p<0,001 vs. Sem anemia
Musallam KM, et al. Lancet 2011; 378: 1396
Pior resultado operatório Anemia Anemia +
Fatores de risco
Odds Ratio (IC95%)
1,44 (1,33-1,56)
4,10 (3,59-4,69)
Musallam KM, et al. Lancet 2011; 378: 1396
Consequências da anemia
• Amplo quadro sintomático
• Pior qualidade de vida
• Agrava a evolução da doença
• Compromete a eficácia dos tratamentos
Transfusões sanguíneas
As transfusões sanguíneas elevam as concentrações de Hb mais rapidamente, mas não
resolvem as causas subjacentes da anemia e não são apropriadas para o tratamento da
anemia da doença crônica.
1. NCCN 2010; 2. Allen HJ, 2008; 3. Khorana AA,, 2008; 4.
Bennett-Guerrero E, 2007; 5. Koch CG, 2008
Riscos associados
Reações transfusionais1,2
Insuficiência cardíaca congestiva, tromboembolismo1, 3
Contaminação bacteriana1,2
Transmissão viral1,2
Qualidade do sangue estocado4
Preocupações adicionais
Disponibilidade de sangue
Inconveniência para os pacientes
Custos de hospitalização
Maior risco de complicações pós operatórias5
Agentes Estimuladores da
Eritropoiese (AEEs)
• Em pacientes anêmicos, portadores de neoplasia.
• São capazes de elevar os níveis de hemoglobina na
maioria dos pacientes.
• Reduzem a necessidade de transfusão e melhoram a
qualidade de vida, reduzindo, principalmente, a fadiga.
Calabrich A, Katz A. Future Oncol 2011; 7(4): 507–517
Agentes Estimuladores da
Eritropoiese (AEEs)
• Devem ser utilizados apenas em pacientes recebendo
quimioterapia.
• Aumentam o risco de eventos tromboembólicos.
• Devem ser iniciados quando os níveis de hemoglobina
forem< 10 g/dl.
• Não ha evidência de aumento da mortalidade quando a
hemoglobina permanece ≤ 12 g/dl.
Calabrich A, Katz A. Future Oncol 2011; 7(4): 507–517
Deficiência funcional de Fe durante o
tratamento com AEEs
Aumento inadequado nos níveis de hemoglobina em resposta à terapia com
apenas com AEEs 1-4
Níveis de ferritina normais ou elevados5
Saturação de transferrina ≤20%5
Redução no VCM e HCM originando hemácias microcíticas e hipocrômicas 6,7
Aumento nos níveis de Hb em resposta ao ferro endovenoso8-12
AEEs = Agentes estimuladores da eritropoiese, VCM = volume corpuscular médio, HCM = hemoglobina corpuscular média
1. Glaspy J, 1997; 2. Demetri GD, 1998; 3. Gabrilove JL, 2001; 4. Littlewood TJ,
2001; 5. Hedenus M, 2009; 6. WHO/CDC report, 2004; 7. National National Library
of Medicine, National Institute of Health 2009; 8. Pedrazzoli P, 2008; 9. Bastit L,
2008; 10. Auerbach M, 2004; 11. Hedenus M, 2007; 12. Henry DH, 2007
Reposição de ferro
• Neoplasia / quimioterapia estão associadas com o
metabolismo anormal do ferro.
• Baixa biodisponibilidade de ferro administrado por via
oral em pacientes com neoplasia.
• O uso de ferro endovenoso (mas não o oral) durante o
tratamento com agentes estimuladores da eritropoiese
pode melhorar os níveis de hemoglobina mesmo na
ausência de depleção das reservas de ferro (ou
deficiência absoluta de ferro).
Calabrich A, Katz A. Future Oncol 2011; 7(4): 507–517
A aplicação de ferro endovenoso à terapia com AEEs
aumenta significativamente a taxa de respostas
Auerbach M, et al. J Clin Oncol 2004; 22: 1301-1307
Respondedores são pacientes que obtém nível máximo de Hb ≥12.0g/dL ou um aumento de ≥2 g/dL durante o período do estudo
P< 0.01 vs grupo sem ferro, P<0.01 vs. grupo com ferro oral
Opções terapêuticas da anemia no câncer
Tratamento Principais vantagens, preocupações
Transfusões sanguíneas •Correção imediata da anemia1, riscos transfusionais
Ferro oral • Nenhuma – Ferro EV é superior ao ferro oral1
AEEs sem ferro •50-70% de taxa de resposta 2,3,4,5
•Redução na necessidade de transfusões5,6,7
•Melhora na qualidade de vida5,6,7,8
AEEs com ferro oral •Mesmas vantagens como sem ferro, com mais efeitos colaterais1, 8, 13
AEEs com ferro EV •Até 90% de taxa de resposta9-12
•Correção da deficiência funcional de ferro 9-12
•Redução das necessidades transfusionais9
•Melhora na qualidade de vida 10
AEEs=Agentes estimuladores da eritropoiese
1. NCCN Guidelines 2010; 2. Glaspy J, 1997; 3. Demetri GD, 1998; 4.Gabrilove JL,
2001; 5: Littlewood TJ, 2001; 6. Vansteenkiste J, 2002; 7. Bohlius J, 2006; 8.
Bokemeyer C, 2007; 9. Bastit L, 2008; 10. Auerbach M, 2004; 11. Pedrazzoli P, 2008;
12 Henry DH, 2007; 13. Aapro M, 2008
Conclusões
• Anemia é um problema significativo e frequente em
pacientes portadores de neoplasia.
• O uso de eritropoietina, dentro de diretrizes clínicas bem
estabelecidas, é seguro e eficaz.
• A suplementação de ferro por via endovenosa melhora
os resultados do tratamento com eritropoietina.
Referências Bibliográficas • Aapro M, Österborg A, Gascón P, Ludwig H, Beguin Y. Prevalence and
management of cancer-related anaemia, iron deficiency and the specific role of i.v.
iron. Ann Oncol 2012; 23 (8): 1954–1962.
• Petrelli F, Borgonovo K, Cabiddu M, Lonati V, Barni S. Addition of iron to
erythropoiesis-stimulating agents in cancer patients: a meta-analysis of randomized
trials. J Cancer Res Clin Oncol. 2012; 138 (2): 179-187.
• Calabrich A, Katz A. Management of anemia in cancer patients. Future Oncol 2011;
7(4): 507–517.
• Rizzo JD, Brouwers M, Hurley P, Seidenfeld J, Arcasoy MO, et al. American Society
of Clinical Oncology/American Society of Hematology Clinical Practice Guideline
Update on the Use of Epoetin and Darbepoetin in Adult Patients With Cancer.
2010; 28 (33): 4996-5010.
• Dicato M, Plawny L, Diederich M. Anemia in cancer. Ann Oncol 2010; 21 (Suppl 7):
vii167–vii172.
Questão 1
O uso de agentes estimuladores da eritropoiese, em
pacientes portadores de neoplasia:
a)Está indicado sempre que houver anemia.
b)Pode ser usado independentemente da administração da
quimioterapia.
c)Tem por objetivo reduzir a necessidade de transfusões
sanguíneas e os riscos inerentes a elas.
d)Tem por objetivo o retorno da hemoglobina aos níveis
pré-tratamento.
e)Não envolve riscos significativos.
Questão 2
A suplementação de ferro por via endovenosa:
a.É tão eficaz quanto a suplementação oral.
b.Está indicada apenas em casos de comprovada
deficiência de ferro.
c.Não melhora os resultados em relação ao uso isolado
dos agentes estimuladores da eritropoiese.
d.É segura e eficaz, estando indicada no uso conjunto com
os agentes estimuladores da eritropoiese.
e.É indicada apenas em pacientes com reais
possibilidades de cura.
