DEGRADAÇÃO DE FÁRMACOS INCOMPATIBILIDADES

Dezembro/2020

DEGRADAÇÃO DE FÁRMACOS

– INCOMPATIBILIDADES

CONHECIMENTOS PRÉVIOS NECESSÁRIOS PARA

AVALIAÇÃO DE ESTABILIDADE/COMPATIBILIDADE DE

FÁRMACOS:

➢ REATIVIDADE QUÍMICA:

• Compreensão das principais rotas de degradação dos IFA´s

➢ CONTROLE DO AMBIENTE:

• Umidade, temperatura, luz, etc.

➢ CONHECIMENTO DOS EXCIPIENTES:

• Estrutura química, impurezas, absorção de água, etc.

➢ FATORES QUE AFETAM A ESTABILIDADE DE UMA FORMULAÇÃO:

IFA/EXCIPIENTE FORMULAÇÃO AMBIENTE

Estrutura química Razão IFA-Excipiente Temperatura

Impurezas Processo Embalagem

Forma física Forma farmacêutica Luz

Umidade Oxigênio

Tamanho de

partículas

Umidade relativa

Polimorfismo

➢ IMPUREZAS EM IFA´S E EXCIPIENTES

➢ DEGRADAÇÃO DE FÁRMACOS:

FORMULAÇÃO

FÁRMACÊUTICA

IFA PRODUTO

EXCIPIENTES

INTERAÇÕES E DEGRADAÇÕES QUÍMICAS DE FORMAS FARMACÊUTICAS

IFAIFA

Baseado em características intrínsecas da molécula

➢ DEGRADAÇÃO DE FÁRMACOS:

➢ INTERAÇÕES FÁRMACO x EXCIPIENTES:

• Formulações farmacêuticas são multicomponentes, portanto a

avaliação de estabilidade é complexa.

• Impurezas

• Depende da natureza intrínseca do fármaco – Degradação pode

ocorrer em uma única reação ou reações múltiplas.

• Reações podem depender de vários fatores: composição,temperatura, umidade, luz, etc.

• Forma farmacêutica (sólido, solução, suspensão, etc).

• Forma cristalina x amorfa.

• Tamanho de partícula.

➢ EXCIPIENTES - CONSIDERAÇÕES:

• Embora sejam considerados inertes, excipientes podem ter interações com

IFA´s, comprometendo a eficácia do medicamento.

• Excipientes podem conter impurezas que também reagem com IFA´s.

➢ IMPUREZAS COMUNS EM EXCIPIENTES:• Orgânicas

• Inorgânicas

• Aditivos

• Solventes residuais

• Água

• Impurezas de processo.


➢ Físicas:

• Mudança de características físicas do IFA.

• Adsorção do IFA na superfície do excipiente. (Ex.

croscarmelose sódica + IFA´s fracamente básicos).


➢ Elimination of metformin-croscarmellose sodium

interaction by competition.

• Baixa recuperação durante desenvolvimento analítico.

• Interação metformina (base) com croscarmelose.

• Solução: uso de competidor (base) – Arginina.


Ref.: International Journal of Pharmaceutics, 311, (2006), 33-39

➢ Iônicas:

• Interação IFA (Base de Lewis) com excipiente ácido (Ex.

Incompatibilidade Tetraciclinas com M+2 e M+3) - Podem, por

exemplo, afetar dissolução.

• pH de microambiente x estabilidade do fármaco em

diferentes pH´s.


➢ QUÍMICAS:

• Hidrólise- Umidade (Muitas reações em estado sólido, na verdade ocorrem em

“solução”, pois a água afeta a mobilidade das espécies reagentes)

- pH de Microambiente

• Esterificação/Amidação- Presença de Ácidos Orgânicos (Ex. Ác. Fórmico, Ac. Acético, etc)

• Substituição Nucleofílica

• Oxidação- Presença de peróxidos

- Metais de transição

• Outras reações- Reação de Maillard

- Reação de adição de Michael


➢ INTERAÇÕES QUÍMICAS:

➢ Reação direta Fármaco x Excipientes (Ex. Reação de Maillard)

➢ Reação Fármaco x Impurezas de Excipientes

➢ Principais Impurezas reativas em Excipientes

• Água

• Peróxidos

• Formaldeído (ou outros aldeídos)

• Açúcares redutores

• Ácido fórmico (ou outros ácidos orgânicos)

• Impurezas metálicas.

➢ Menor Razão IFA/Excipiente = Maior risco

➢ Menor peso molecular da impureza = Maior risco (maior

mobilidade/volatilidade)


➢ IMPUREZAS COMUNS EM EXCIPIENTES:

Crowley, P.J.; Martini, L.G.; Drug-Excipient Interactions, Pharmaceutical Technology Oct 2001

➢ IMPUREZAS COMUNS EM EXCIPIENTES:

➢ Algumas incompatibilidades IFA x Impurezas de Excipientes reportadas na literatura

AAPS PharmSciTech, Vol. 12, No. 4, 2011, 1248- 1263. DOI: 10.1208/s12249-011-9677-z

INCOMPATIBILIDADES:

HIDRÓLISE

➢ INTERAÇÕES QUÍMICAS: HIDRÓLISE

➢ PROVAVELMENTE A MAIS PREVISÍVEL DAS DEGRADAÇÕES:

• Água encontrada em todos excipientes – normalmente prejudicial a

estabilidade química.

• “Água livre” é mais crítica (não é água de hidratação!), facilitando

a hidrólise de IFA´s.

• Além de hidrólise, a umidade presente em excipientes pode mudar

a forma cristalina de IFA´s, levando a maior reatividade.

• Umidade pode, indiretamente, ser responsável pela degradação do

IFA pois aumenta a mobilidade das espécies.

• Umidade – mudar propriedades de fluidez do sólido, dissolução,

estabilidade física de comprimidos.

• HIGROSCOPICIDADE DE IFA E EXCIPIENTES TEM QUE SER LEVADA EM

CONSIDERAÇÃO.

• IFA´s ou excipientes –ganham ou perdem umidade dependendo da

umidade relativa do ambiente.

• IFA´s ou excipientes muito higroscópicos - podem até mesmo

deliquescer. (Reatividade “em solução”).

• Influenciam na escolha do material de embalagem.


Classification of Hygroscopicity and Example Pharmaceutical Excipients

PHARMACEUTICAL MANUFACTURING HANDBOOK, Production and Processes, 2008 by John Wiley & Sons, Inc

MC = quantidade de umidade


Profiles of moisture uptake for four selected excipients as

function of relative humidity.

PHARMACEUTICAL MANUFACTURING HANDBOOK, Production and Processes, 2008 by John Wiley & Sons, Inc



➢ INFLUÊNCIA DO EXCIPIENTE NA HIDRÓLISE DO AAS:

C. Ahlneck et. Al. Acta. Pharm. Suec. 1985, 22, 305

TESTE DE COMPATIBILIDADE: IFA:EXCIPIENTE (1:1)

Provável influência da umidade e pH de microambiente na hidrólise.

Mistura Umidade pH % Hidrólise/dia(45ºC, 75% RH)

AAS - - 0,5

AAS + Lactose 5% 5-7 0,5

AAS + Celulose MC 5% 5-7 8,6

AAS + CaHPO4. 2H2O 20% 7.4 22,4

OBS: Lactose - não higroscópicaCelulose MC - higroscópica


Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 41 (2006) 738–743

INTERAÇÕES QUÍMICAS: ESTERIFICAÇÃO/AMIDAÇÃO

Formação de ácido fórmico e formaldeído pela clivagem oxidativa em

PEG e polissorbato.



PEG E Polissorbato – grandes fontes de ácido fórmico e formaldeído

➢ Esterificação/Amidação – reação oposta a hidrólise.

➢ CÁLCULO TEÓRICO DE DEGRADAÇÃO:

Ac. Fórmico

P.M. (g. mol-1) 46

Massa PVP no comprimido 5 mg

Quantidade de Ac. fórmico 5 mg x 0,5% = 0,025 mg

Quantidade Ac. Fórmico mmol 5,43 x 10-7 mol

Comprimido = 100 mg

Formula A: 2% IFA/5% PVP

Formula B: 10% IFA/ 5% PVP (contendo 0,5% ác. Fórmico)

Considerando reação de amidação: (reação estequiometria 1:1)

Considerando que 100% do ac. Fórmico reaja será degradada a

mesma quantidade em mol do IFA = 5,43 x 10-7 mol


Formulação Massa IFA/comprimido

Quantidade teórica de IFA degradada (massa)

Degradação teórica

Formulação A 2 mg 0,1091 mg 5,46 %

Formulação B 10 mg 0,1091 mg 1,09 %

Comprimido = 100 mg

Formula A: 2% IFA/5% PVP

Formula B: 10% IFA/ 5% PVP (contendo 0,5% ác. Fórmico)


Considerando que 100% do ac. Fórmico reaja:

• será degradada a mesma quantidade em mol do IFA = 5,43 x 10-7 mol

• Multiplicando o nº mol x P.M. IFA teremos a massa de IFA degradada:

• m = 5,43 x 10-7 mol x 201g/mol x 1000 (para transformar em mg) = 0,1091 mg


➢ Ácido cítrico: Excipiente comum em formulações farmacêuticas.

➢ Pode formar amidas ou ésteres com aminas (1ª ou 2ª) ou álcoois.


➢ Ácido cítrico: aquiral, porém possui um carbono pró-quiral.

* Pró-quiral

Formação de par de diastereoisômero: R,S e S,S.

INCOMPATIBILIDADES:

SUBSTITUIÇÃO

NUCLEOFÍLICA


➢ SUBSTITUIÇÃO NUCLEOFÍLICA:


Ácido cloroacético (impureza de CMC, amidoglicolato de sódio):

CMC

➢ Síntese da Carboxilmetilcelulose sódica:


• Ácido cloroacético (impureza de CMC):

• Formação da Phenylephrine related compound G (Monografia Tablets)

Rel. Comp. G

➢ REAÇÕES CONCORRENTES: SUBSTITUIÇÃO

NUCLEOFÍLICA X AMIDAÇÃO

INCOMPATIBILIDADES:

REAÇÕES COM ALDEÍDOS

➢ INTERAÇÕES QUÍMICAS: REAÇÃO DE MAILLARD

➢ REAÇÃO ENTRE AMINA ALIFÁTICAS OU AROMÁTICAS (1ª ou 2ª) COM

COMPOSTO CARBONÍLICO (Normalmente um açúcar redutor)

• Açucares redutores: Ex. Lactose, glucose, frutose, galactose, etc

• Sorbitol, xilitol, manitol (poliálcoois) – NÃO SÃO AÇUCARES REDUTORES


➢ ALDEÍDOS

Formaldeído Acetaldeído Glioxal 5-Hidroximetilfurfural

• Formaldeído, acetaldeído, glioxal e 5-hidroximetilfurfuraldeído são

aldeídos comuns encontrados em excipientes tais como Celulose MC,

amido, amido pré-gelatinizado, Povidona, crospovidona, HPC, PEG e

Lactose.


➢ Açúcares redutores: equilíbrio entre forma aberta e fechada:

➢ Açúcar redutor: Carbono anomérico (ligado a dois oxigênios);

➢ Quando na forma aberta, fica livre para reagir com aminas.

Não é açúcar redutorAçúcares redutores


➢ MECANISMO REVERSO DA HIDRÓLISE DE IMINAS (JÁ VIMOS!!!):

OBS: pH muito ácidos - protonação a amina deixando-o menos reativa!

➢ CUIDADO COM LACTOSE, caso o IFA seja uma amina 1ª ou 2ª.

➢ Aminas terciárias não reagem!

➢ AÇÚCARES REDUTORES: contaminantes comuns em celulose ou amido,

FormaldeídoMenção (des)honrosa


➢ INTERAÇÕES QUÍMICAS: FORMALDEÍDO



https://www.pharmamanufacturing.com/assets/Media/MediaManager/CarlinSlides_web.pdf


https://www.pharmamanufacturing.com/assets/Media/MediaManager/CarlinSlides_web.pdf


➢ REAÇÕES DE INCOMPATIBILIDADE COMUNS:

• Hemiaminal

• Dimerização

• Ciclização fenólica (Pictet-Spengler)

• Metilação


➢ REAÇÕES: HEMIAMINAL

• Mecanismo similar a formação de Imina.


➢ REAÇÕES: HEMIAMINAL

• Formaldeido – reportado 2-165 ppm em vários lotes de PEG 300 e polisorbato 80.

• Reação do medicamento parenteral com formaldeido – formação de hemiaminal.

• Traços de formaldeído (8 ppm) na formulação de BMS-203452 (10 mg/mL) –

suficiente para causar 1% de degradação.



➢ REAÇÕES: DIMERIZAÇÃO

• Hemiaminal pouco estável e pode reagir formando um

iminium (muito eletrofílico).

➢ Dimerização da Benzilguanina



➢ SINTESE DA HIDROCLOROTIAZIDA EMPREGA FORMALDEÍDO


➢ HIDROCLOROTIAZIDA TAMBÉM PODE DIMERIZAR:

AMBROXOL: FORMAÇÃO DE PD COM FORMALDEIDO


Formação de PD segue reação similar a reação de síntese da HCT


➢ DIMERIZAÇÃO: CROSSLINK EM GELATINAS

Fenilefrina - Formaldeído:

American Journal of Analytical Chemistry, 2016, 7, 107-140; Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 55 (2011) 949–956


➢ REAÇÕES: CICLIZAÇÃO FENÓLICA (Pictet-Spengler)

Formação de 2 Produtos

de degradação?

SIM!!!

Fenilefrina - Formaldeído:


➢ REAÇÕES: CICLIZAÇÃO FENÓLICA

USP: Isoquinoline4,6-diol analog

USP: Comp.Relacionado F

• Fenol – ativador orto e para.


➢ 5-Hidroximetilfurfural - Impureza comum em sacarose.

➢ OUTROS ALDEÍDOS PODEM REAGIR DE MANEIRA SIMILAR.

➢ INTERAÇÕES QUÍMICAS: ALDEÍDOS


➢ REAÇÕES: CICLIZAÇÃO

J Forensic Sci, March 2009, Vol. 54, No. 2, 365 – 369, doi: 10.1111/j.1556-4029.2008.00958.x

A CICLIZAÇÃO NÃO É

COM O ANÉL AROMÁTICO

CUIDADO COM ARTEFATOS ANALÍTICOS:

Formation of an Interfering Substance, 3,4-dimethyl-5-phenyl-1,3-oxazolidine, During a Pseudoephedrine Urinalysis.DOT/FAA/AM-99/15 – Office of Aviation Medicine; Washington, D.C. 20591, 1999


➢ REAÇÕES: METILAÇÃO de Eschweiler-Clarke

OBS: formaldeído e ácido fórmico são impurezas comuns a muitos excipientes.

Produto Metilado


➢ REAÇÕES: METILAÇÃO E FORMILAÇÃO JUNTAS!

N‐methylation and N‐formylation of a secondary amine drug (varenicline) in an

osmotic tablet

Abstract

Significant degradation of the amine‐based smoking cessation drug varenicline tartrate in

an early development phase osmotic, controlled‐release (CR) formulation yields

predominantly two products: N‐methylvarenicline (NMV) and N‐formylvarenicline (NFV).

NMV is produced by reaction of the amine moiety with both formaldehyde and

formic acid in an Eschweiler‐Clarke reaction, while NFV is formed by reaction of formic

acid alone with varenicline. This represents the first report of these reactions occurring on

storage of solid pharmaceutical formulations. Both formaldehyde and formic acid are

formed from oxidative degradation of polyethylene glycol (PEG) used in an osmotic

coating through a process heavily dependent on the physical state of the PEG. When the

concentration of PEG in the coating is sufficiently low, the PEG remains phase compatible

with the other component of the coating (cellulose acetate) such that its degradation (and

the resulting drug reactivity) is effectively eliminated. Antioxidants in the coating and

oxygen scavengers in the packaging also serve to prevent the PEG degradation, and

consequently provide for drug stability.J Pharm Sci.2008;97(4):1499-1507.

INCOMPATIBILIDADES:

ADIÇAO DE MICHAEL

➢ ADIÇÃO DE MICHAEL:

➢ ADIÇÃO DE UM NUCLEÓFILO A COMPOSTOS CARBONÍLICOS a,b-INSATURADOS.

➢ DUPLA LIGAÇÃO ELETRON DEFICIENTE

a

b

Nucleófilos (compostos ricos em e-) comuns: Aminas 1ª ou 2ª

Carbonilicos a,b-Insaturados comuns: Ácido maleico(contraíon comum

em IFA´s)

Major Degradation Product Identified in Several Pharmaceutical

Formulations against the Common Cold.Different pharmaceutical preparations against the common cold containing

acetaminophen, phenylephrine hydrochloride, and chlorpheniramine have been

studied. An unidentified degradation product has been discovered in these

preparations after short- and long-term stability studies, with increasing concentration

at increasing storage temperatures and times. LC/MS was employed to identify and

obtain molecular weights of the degradation products using an electrospray ionization

interface.

Reação com ácido maleico:

Anal. Chem. 2005, 77, 471-477


Major Degradation Product Identified in Several Pharmaceutical

Formulations against the Common Cold.Different pharmaceutical preparations against the common cold contain

acetaminophen, phenylephrine hydrochloride, and chlorpheniramine maleate. A

degradation product had been discovered in these preparations after short- and long-

term stability studies. This degradation product was isolated and found to be an

adduct of phenylephrine and maleic acid. An account of the isolation and

characterization of this compound was published. Our interest in this area led us to

synthesize the compound, and we found that the synthesized compound does not

have the same spectroscopic properties described in the original paper. Our

subsequent work identified the structure of the degradation product as a “Michael

addition” product of phenylephrine and maleic acid.

FONTE: Anal. Chem., 2006, 78 (22), pp 7891–7895


➢ FORMAÇÃO DE UM PAR DE DIASTEREOISÔMEROS:

Aceptor

de Michael

ATENÇÃO: O ataque pode ocorrer pelas faces inferior ou superior,

gerando um novo centro quiral.

Se o nucleófilo já possui um centro quiral, são gerados dois

diastereoisômero (separáveis por HPLC)

Nucleófilo

Adição de Michael entre metabissulfito de sódio com dupla ligação de corticoides.


INCOMPATIBILIDADES:

OXIDAÇÃO

➢ INTERAÇÕES QUÍMICAS: PERÓXIDOS

• Fontes comuns de peróxidos: Excipientes poliméricos (Povidona,

Crospovidona, Hidroxipropilcelulose, Polietilenoglicol, Polisorbato.

• Peróxidos residuais da síntese dos excipientes ou por degradação do

excipiente.

• Podem oxidar IFA diretamente - > problema em alta razão Excipiente/IFA

• Ligação O-O em peróxidos é particularmente fraca e pode clivar gerando

radicais livres: (RO⋅) (⋅OH). Ligações HO-OH ou RO-OH pode ser

clivada homoliticamente por aquecimento.


Evaluation of Hydroperoxides in Common Pharmaceutical Excipients, J Pharm Sci 96:106–116, 2007

PERÓXIDOS EM EXCIPIENTES:

• Éteres podem gerar peróxido por reação com Oxigênio molecular.


• Concentração de peróxido pode aumentar com o tempo.

• Qualquer IFA passível de oxidação pode interagir com peróxidos

de excipientes levando a degradação.

• Grupos susceptíveis: Aminas, tioéteres (pares de e- livres - ataque

nucleofílico); Grupos benzílicos ou alílicos (oxidação radicalar)

➢ AMINAS TERCIÁRIAS: FORMAÇÃO DE N-ÓXIDOS.

➢ OXIDAÇÃO BENZÍLICA/ALÍLICA:

Formação de álcoois, aldeídos ou cetonas.

Fonte: Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 30 (2002) 499-509

➢ OXIDAÇÃO BENZÍLICA:

INCOMPATIBILIDADES:

IMPUREZAS METÁLICAS


➢ INTERAÇÕES QUÍMICAS: IMPUREZAS METÁLICAS


• IMPUREZAS METÁLICAS:

• Encontrada na maioria dos excipientes.

• Metais catalisam reações de oxidação (Fe e Cu)

• Metais podem catalisar reações de hidrólise por coordenação ou por

conter resíduos de básicos (Ex. Resíduo de MgO em Est. Mg).

• Cátions divalentes podem coordenar com IFA´s, influenciando na

dissolução (Ex. tetraciclinas).


• Excipientes podem conter resíduos metálicos que alteram o

microambiente da formulação. Ex. Resíduo de MgO em estearato de

magnésio.


• COORDENAÇÃO COM CÁTIOS METÁLICOS - INFLUÊNCIA NA HIDRÓLISE:

• Cátions metálicos: ácidos de Lewis

• Grupos susceptíveis – pares de elétrons livres (Bases de Lewis).

• Ex. Grupos carbonílicos (ésteres, amidas, carbamatos, etc).

δ+ δ+

• Complexo: grupo doador – torna-se mais elétron deficiente.

• > reatividade frente a Nucleófilos.

• > Velocidade de reação


➢ COORDENAÇÃO DE CÁTIOS DIVALENTES:

Tetraciclinas – complexos estáveis com metais divantes – Ca2+, Mg2+,

etc

Complexos usualmente insolúveis em água – interferência na dissolução

do fármaco.

➢ CONSIDERAÇÕES FINAIS:

➢ Interações IFA-Excipientes podem ser preditas, porém podem surgir

somente após longo tempo de exposição.

➢ Compreensão da reatividade dos excipientes e suas impurezas é

essencial para o desenvolvimento de um produto farmacêutico

estável.

➢ Redução de risco aliando conhecimento de reações dos gruposfuncionais com a reatividade de excipientes e impurezas.

➢ Entendimento de possíveis rotas de degradação auxiliam no

desenvolvimento analítico, indicando os produtos de degradação

mais prováveis de serem formados e que deverão ser monitorados

ao longo do desenvolvimento/estabilidade.

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