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INTRODUCCIN

Un gel se define como una redtridimensional de cadenasflexibles, constituida por seg-

mentos conectados de una determi-nada manera e hinchada por un

lquido. Si el lquido que solvata lascadenas es orgnico recibe el nom-bre de organogel, mientras que si elresponsable de la solvatacin es elagua, entonces se denominanhidrogeles.

Existen dos tipos de geles, en fun-cin de la naturaleza de las unionesde la red tridimensional que los con-stituyen, fsicos y qumicos. En esteartculo estudiaremos preferente-mente algunas caractersticas de

los geles qumicos.

Los hidrogeles son polmeros que poseen unas carac-tersticas particulares. Son hidrfilos, insolubles enagua, blandos, elsticos y en presencia de agua se hin-chan, aumentando considerablemente su volumen,pero manteniendo su forma hasta alcanzar un equilibriofsico-qumico (Pedley et al., 1980), mientras que enestado deshidratado (xerogel) son cristalinos (Lee,1985). Los hidrogeles comenzaron a desarrollarse apartir de la publicacin del trabajo, en 1960, deWichterle y Limm sobre el empleo del poli(metacrilatode 2-hidroxietilo) (PHEMA) y sus derivados en algunas

aplicaciones biomdicas. Las caractersticas particu-lares de los hidrogeles son consecuencia de los si-guientes factores:

a) su carcter hidrfilo es debido a la presencia en suestructura molecular de grupos funcionales hidrfiloscomo, por ejemplo: OH, COOH, CONH2, CONH, SO3H,etc.,b) su insolubilidad en agua es originada por la existen-cia de una malla o red tridimensional en su estructurapolmera. Este entrecruzamiento puede ser debido a laexistencia de fuerzas cohesivas dbiles (como fuerzasde van der Waals y enlaces de hidrgeno) y a enlaces

covalentes o inicos (Bruck, 1973),c) su tacto suave y consistencia elstica se encuentradeterminada por el monmero hidrfilo de partida y su

baja densidad de entrecruzamiento(Ratner y Hoffman, 1976; Chatterj,1990; Allen et al., 1992a), yd) el estado de equilibrio del hidro-gel hinchado es el resultado del ba-lance entre las fuerzas osmticasoriginadas por el agua al entrar en

la red macromolecular y las fuerzascohesivas ejercidas por las cade-nas macromoleculares que se opo-nen a esa expansin (Kudella,1987; Andrade, 1976).

La capacidad para absorber agua eiones, sin que pierdan su forma, esde gran importancia en algunoshidrogeles naturales como los quese encuentran en los msculos,tendones, cartlagos, intestinos y lasangre. Los geles cargados o geles

ionognicos forman un grupo especial para los cuales elgrado de hinchamiento y las propiedades relacionadascon la fuerza dependen del pH del medio (Katime et al.,2004).

SNTESIS

En la sntesis de un hidrogel, adems de un monmero,se precisa de un sistema iniciador, que ser el respon-sable de la formacin de los radicales libres monomri-cos que van a permitir el crecimiento de las cadenasmacromoleculares, y un agente entrecruzante, ya queuna caracterstica de cualquier hidrogel es su estructura

reticulada, la cual se consigue con la ayuda de dichoagente (Ratner y Hoffman, 1976; Katime et al., 2004).Entre otras cosas, esa estructura tridimensional permitela presencia de disolvente en su interior (agua), quesirve tanto de medio para la reaccin de polimerizacincomo de disolvente, que provoca el hinchamiento delhidrogel.

Las fuerzas cohesivas que producen el entrecruza-miento del polmero no son slo de carcter covalente;tambin intervienen otras fuerzas, como por ejemplo,las electrostticas, hidrfobas, interacciones dipolo-dipolo o enlaces de hidrgeno (Ross-Murphy et al.,

1986; Anderson, 1981; Jancek et al., 1975). Se hacomprobado que tanto el grado como la naturaleza delentrecruzamiento, la tacticidad y la cristalinidad del

Departamento de Qumica-Fsica,Facultad de Ciencia y Tecnologa.

Campus de Lejona. Universidad delPas Vasco. Apartado 644, 48080

Bilbao. E-mail: [email protected]

Issa A. Katime Oscar Katime

Daniel Katime

MATERIALES INTELIGENTES...

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polmero, son los responsables de las caractersticasque aparecen en el hinchamiento del hidrogel.

En lo que respecta al hinchamiento, la diferencia esen-cial entre los polmeros entrecruzados y no-entrecruza-dos radica en que, en los primeros la entrada de disol-

vente no es capaz de separar las cadenas macromole-culares que forman el gel por estar covalentementeunidas, mientras que en geles fsicos el mecanismo desolvatacin puede desenredar y separar unas de lasotras a medida que progresa la entrada de disolventeen la red macromolecular. Esta entrada alcanza unlmite o grado mximo de hinchamiento ya que laestructura covalente no puede deformarse indefinida-mente.

Una de las lneas de investigacin en las que ms seest trabajando en los ltimos aos es en la formulacinde nuevos hidrogeles con mejores propiedadesmecnicas, que es uno de los puntos dbiles de estossistemas, as como dotarlos de un cierto grado de"inteligencia". Diversos estudios han permitido obtenermejoras en su comportamiento mecnico, ptico o dehinchamiento, aadiendo al monmero hidrfilo otrocon propiedades hidrfobas. Por tratarse de sistemasacuosos se deben tener en cuenta, adems de las va-riables tradicionales (temperatura, concentracin, etc.),otras propias de dichos medios tales como el pH, lafuerza inica, etc.

Myoga y Katayama estudiaron las interacciones elec-trostticas en geles polianfolitos, que contienencationes y aniones en su estructura molecular.Observaron que a pH neutro se deshinchaban, mientrasque a pH diferentes (mayores y menores) se hinchaban.Este comportamiento es debido a que a pH neutrotodas las cargas estn ionizadas, atrayndose entre sde modo que el resultado final es un deshinchamientodel gel; por otro lado, si una de las cargas esta neutra-lizada y la otra ionizada el gel se hincha.

Tanto las fuerzas de van der Waals como los enlaces dehidrgeno ocasionan un colapso a temperaturas bajas,mientras que las interacciones hidrfobas causan elefecto opuesto. Las interacciones electrostticas

pueden ser atractivas o repulsivas, ello depende de laestructura del gel.

APLICACIONES EN EL CAMPO DE LA BIOMEDICINA

Junto a las aplicaciones en las que los hidrogeles seusan para mantener la humedad de la tierra cultivada,como materiales absorbentes (paales), membranas,recubrimientos, microcpsulas, productos auxiliarespara la industria del papel, soportes para catalizadores,ligantes de productos farmacuticos, aislamiento y frag-mentacin de biopolmeros y anlisis, destacan aque-llas que podemos enmarcar dentro del campo de la bio-

medicina. Este uso implica el cumplimiento de una seriede requisitos como son biocompatibilidad con los teji-dos, inalterabilidad frente a procesos degradativos,

resistencia y propiedades mecnicas adecuadas paracada uso. En la Figura 1 puede verse la representacinesquemtica del proceso de hinchamiento de un xero-gel en funcin de algunos estmulos externos queinfluyen en el proceso de hinchamiento como, por ejem-plo, la composicin del disolvente, temperatura, iones,

pH, luz, campo elctrico, etc.

Vamos a centrar este artculo en una de las aplica-ciones ms interesantes de los ltimos aos: la lib-eracin controlada de frmacos. De los sistemas cono-cidos de liberacin controlada de frmacos que se handesarrollado hasta la actualidad, los ms representa-tivos son los siguientes:

Se han propuesto diversas estrategias para utilizar los

hidrogeles como sistemas eficientes de liberacin defrmacos. A continuacin comentaremos brevementecada uno de estos sistemas de liberacin controlada defrmacos.

Sistemas de liberacin. Sistemas de liberacin contro-lados por un mecanismo fsico. Aqu se pueden distin-guir dos grandes grupos:

a) Sistemas controlados por difusin. El control de lacantidad de producto bioactivo que llega a una zonadeterminada de aplicacin, se realiza mediante un fen-meno de difusin del compuesto directamente a travs

de la estructura molecular de un polmero, o bien atravs de macro o microporos que existen en la estruc-tura polmera. El caso ms frecuente es aquel en el que

Figura 1. Representacin esquemtica del proceso de hin-chamiento de un xerogel.

Esquema 1.

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el control por difusin es una combinacin de esos dosmecanismos. Los sistemas que controlan la dosifi-cacin de frmacos por un mecanismo de difusinpueden presentarse en dos formas bien diferenciadas:

a1) Sistemas con un ncleo interno que contiene al fr-

maco. Estos sistemas estn constituidos por un ncleocentral que contiene el frmaco que se quiere liberarrodeado por una membrana polmera delgada,homognea y no porosa (vase la Figura 2), la cualpuede hincharse o no en el medio biolgico donde seaplica (Chien, 1983; Korsmeyer y Peppas, 1981;Peppas y Franson, 1983).

El principio activo est contenido en el interior de unacapa de polmero que controla la velocidad de salida. Eltransporte del frmaco desde el depsito interno hastael medio exterior tiene lugar mediante un mecanismo dedisolucin del soluto en la interfacie soluto/polmero yuna posterior difusin molecular del soluto hacia el exte-rior, a travs de los segmentos macromoleculares, bajola influencia de un gradiente de concentracin quesigue la primera ley de Fick (Langer y Peppas, 1983).La liberacin o salida del frmaco es proporcional altiempo y puede controlarse ajustando la geometra delartificio empleado (cpsulas, microcpsulas, fibras hue-cas, liposomas, membranas, etc.), el espesor de lamembrana, la diferencia de concentracin a travs de lamembrana, las caractersticas termodinmicas del sis-tema (coeficiente de particin) y la estructura delpolmero (coeficiente de difusin del soluto). Aunqueestos sistemas pueden ser, al menos tericamente,capaces de liberar el agente bioactivo a velocidad cons-tante, en la prctica existen diversos factores quepueden dar lugar a desviaciones importantes de estecomportamiento (Heller, 1983; Langer y Peppas, 1983).

a2) Dispositivos monolticos. En estos sistemas el com-puesto bioactivo se encuentra uniformemente distribui-do en un soporte polmero slido. El frmaco puedeencontrarse disuelto en la matriz polmera o bienquedar disperso si su contenido es ms elevado que ellmite de solubilidad (vase la Figura 3). La migracindel frmaco al medio que lo rodea se produce pordifusin molecular a travs del soporte o por difusin

por los microporos existentes en la matriz polmera.Esto hace que la solubilidad del soluto en el polmerosea un factor importante en el control de la migracin.

En el caso de que el frmaco est disuelto en la matrizpolmera y para un dispositivo de liberacin plano, lafraccin de frmaco liberada (Mt/M) se puede calcular

empleando la segunda ley de Fick (Higuchi, 1961;Peppas et al., 1980):

En esta ecuacin Mt y M representan, respectiva-mente, la cantidad de frmaco liberada en un tiempo t yla cantidad total de frmaco liberada a tiempo infinito, elcociente Mt/M es, por lo tanto, la fraccin de frmacoliberado en el tiempo t, n un exponente que depende de

la geometra del sistema liberador, Dip el coeficiente dedifusin del frmaco y el espesor del dispositivo. Estaecuacin puede simplificarse para tiempos de liberacinpequeos, es decir, para valores de 0 Mt/M 0,60,de la forma siguiente:

donde la constante k es igual a:

esta constante es caracterstica del sistemahidrogel/medio de disolucin.

Si el frmaco esta disperso en el polmero a la concen-tracin co, mayor que la concentracin de solubilidaddel frmaco en el polmero, cis, entonces el frmaco libe-rado en funcin del tiempo viene dada por la ecuacin:

donde x* representa la posicin del frmaco que se

Figura 2. Representacin esquemtica de un sistema de li-beracin controlada con un ncleo interno de agente activo.

Figura 3. Sistema de liberacin monoltico de difusin contro-lada de frmacos.


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est disolviendo, que puede calcularse mediante laexpresin

Korsmeyer y Peppas (1983) y Lee (1980) han pro-puesto tambin soluciones numricas aproximadas deeste problema.

Como hemos comentado antes, la interpretacin delfenmeno de difusin de frmacos desde sistemasmonolticos puede realizarse utilizando la segunda leyde Fick. En cualquier caso se produce una disminucinde la velocidad de migracin del frmaco con el tiempodebido fundamentalmente al hecho de que el recorridode difusin aumenta de forma continua (Cobby et al.,1974; Brooke y Washkuhn, 1977; Rhine et al., 1980).

Para el caso de un cilindro en forma de varilla con unradio r, donde la liberacin del frmaco tiene lugardesde la superficie curvada (difusin bidimensional),entonces para liberaciones de hasta el 40% (0 Mt/M 0,40) se obtiene que:

Para dispositivos con forma esfrica y radio r, la li-beracin del frmaco es tridimensional y se obtiene,

para concentraciones menores que el 40% (0 Mt/M0,40) que

Aos ms tarde, Crank dedujo expresiones ms ge-nerales para las distintas geometras de los dispositivosde liberacin que tienen en cuenta el segundo tramo delproceso. As, ha propuesto que:

Para discos:

Cilindros:

Esferas:

b) Sistemas controlados por hinchamiento. Debido a lasdificultades que existen para obtener sistemas como losdescritos anteriormente, capaces de liberar frmacos auna velocidad constante, se ha empezado a prestar unaespecial atencin a los sistemas monolticos en los queel compuesto activo se encuentra disuelto o disperso en

un soporte polmero hidrfilo, entrecruzado o no, el cualse hincha sin disolverse cuando se pone en contactocon un medio acuoso (vase la Figura 4). Con estossistemas es posible, al menos tericamente, lograr unavelocidad de liberacin constante de cualquier frmaco(Langer y Peppas, 1981 y 1983, Lee, 1985).

Sistemas controlados por va qumica. En este casopodemos distinguir las siguientes posibilidades:

c1) Sistemas bioerosionables. En estos sistemas la li-beracin del frmaco est controlada por ladegradacin o disolucin de la matriz polmera porataque hidroltico o enzimtico a un enlace dbil, io-nizacin o protonacin. Aunque hay infinitas posibili-dades para el diseo de sistemas conjugados polmero- frmaco, el modelo ms aceptado es el propuesto porRingsdorf, que considera que el enlace covalente queexiste entre el frmaco y el polmero debe establecersea travs de grupos funcionales que puedan serdegradados en un determinado medio fisiolgico.Gracias al elevado nmero de posibilidades que ofreceactualmente la qumica macromolecular es posiblecombinar propiedades hidrfobas e hidrfilas, reactivi-dad hidroltica o incluso interacciones especficas conenzimas y receptores. Son sistemas en los que el fr-maco se dispersa uniformemente en un polmero deforma similar a como se realiza en los dispositivosmonolticos, pero en estos sistemas la fase polmera vadesapareciendo con el tiempo y, por lo tanto, cuando seerosiona el polmero que rodea al frmaco se producela liberacin del mismo (Figura 5).

En las aplicaciones farmacuticas es interesanteemplear matrices polmeras que se erosionan superfi-cialmente debido a que en estos sistemas la liberacindel frmaco sigue una cintica de orden cero.

Esta caracterstica ofrece una ventaja en muchas apli-

caciones, en comparacin con los sistemas que noactan por erosin, debido que los polmerosbiodegradables son gradualmente absorbidos por el

Figura 4 Esquema de un sistema de liberacin de frmacocontrolada por hinchamiento.

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organismo sin que haya necesidad de una eliminacinquirrgica posterior. Sin embargo, estos sistemas tam-bin pueden tener algunos inconvenientes derivados dela naturaleza de los productos de degradacin, que

pueden ser txicos, inmunognicos o cancergenos(Heller et al., 1978; Bruck, 1983; Solheim et al., 1992).

Existen dos mecanismos de erosin posibles: i)homogneo y ii) heterogneo. Este ltimo tiene lugarcuando la degradacin se produce nicamente en lasuperficie de la matriz polmera. Se dice que tenemoserosin homognea cuando la degradacin tiene lugaren toda la matriz polmera. El tipo de mecanismo deerosin puede predecirse a partir de la hidrofobia y mor-fologa de la matriz polmera. As, cuanto ms hidrfoboes el polmero mayor es la probabilidad de queprevalezca el mecanismo heterogneo. Por consi-

guiente, a medida que aumenta la hidrofilia del polmeroaumentan las probabilidades de tener un mecanismo deerosin homogneo. Otro factor que contribuye a que elmecanismo de erosin sea homogneo o heterogneoes la morfologa del polmero. Es bien conocido quemuchos polmeros son semicristalinos y que en ellos losdominios cristalinos estn separados de las regionesamorfas. En estos casos se ha observado que lasregiones cristalinas excluyen al agua, lo que favoreceque el mecanismo de erosin preferido sea el he-terogneo. Evidentemente cuanto mayor es la cristali-nidad existen mas posibilidades de que ste sea elmecanismo que prevalezca. Este hecho es muy intere-sante ya que en la prctica es el mecanismo ms tilpara la mayora de las aplicaciones, debido a las si-guientes razones: 1) El orden de reaccin de liberacindel frmaco es cero, 2) La velocidad de liberacin esindependiente de las propiedades fsicas y qumicas delfrmaco, 3) Puede variarse la velocidad de liberacinmodificando la concentracin de carga, y 4) La integri-dad mecnica del sistema se conserva debido a que laerosin es superficial.

Para un dispositivo cuyo mecanismo de erosin seaheterogneo y su forma cilndrica, esfrica y/o plana setiene que

donde Mt y M ya se han definido antes, ko es la cons-tante de velocidad de erosin, co la concentracin inicialde frmaco cargada en el hidrogel, t es el radio en elcaso de una esfera o un cilindro o el semiespesor si eldispositivo es plano. El exponente n vale 3 paraesferas, 2 si se trata de cilindros y 1 si es una superfi-

cie plana. El anlisis de la ecuacin anterior nos diceque la nica geometra que presenta una liberacin defrmaco de orden cero es la plana, en las otras dos lacantidad de frmaco liberada disminuye con el tiempo(Hopfenberg, 1976).

Desde un punto de vista qumico hay tres posiblesmecanismos de erosin (Heller, 1980): I) Degradacinde los entrecruzamientos y liberacin de cadenaspolmeras, II) Solubilizacin de polmeros insolubles enagua mediante procesos de hidrlisis, ionizacin o pro-tonacin de grupos laterales, y III) Degradacin deenlaces lbiles de la cadena principal originando

molculas hidrosolubles de bajo peso molecular.

Los sistemas que experimentan el mecanismo deerosin qumica I suelen liberar muy rpidamente el fr-maco. Sin embargo, estos sistemas son tiles en elcaso de frmacos poco solubles en agua o que sonretenidas por algn mecanismo fsico (por ejemplo,enmaaramiento) en la matriz orgnica entrecruzadadificultando su liberacin. Ejemplos de este tipo de com-portamiento son la liberacin de hidrocortisonas inso-lubles en agua desde gelatina entrecruzada conformaldehido (Heller, 1985) y protenas desde hidroge-les de poliacrilamida, poli(N-vinil pirolidona) y poli(N,N-

metilenbisacrilamida) (Torchilin et al., 1977). En estoscasos la velocidad de liberacin disminuye con el tiem-po debido a que la difusin es la etapa que controla lavelocidad del proceso; la velocidad de erosin esextremadamente lenta.

Los sistemas basados en el mecanismo de erosinqumica II son tiles en aplicaciones tpicas y orales.En este tipo de erosin la nica reaccin que ocurre esla solubilizacin de algn sustituyente lateral de lacadena macromolecular, lo que prcticamente no alterael peso molecular del hidrogel.

La principal aplicacin de estos sistemas se ha centra-do en el recubrimiento entrico de frmacos que sonsensibles al pH. Mediante esta estrategia se puedensuministrar frmacos que ingeridos por va oral no sonliberadas cuando llegan al estmago (pH muy cido)pero que cuando se encuentran en el intestino (pH bsi-co) comienzan a hacerlo con facilidad.

En los sistemas del tipo III, el polmero de alto pesomolecular e insoluble en agua se transforma enhidrosoluble por ruptura de determinados enlaceslbiles que posee la cadena macromolecular principal.Este hecho hace til estos sistemas para la aplicacin

sistemtica de frmacos por va subcutnea, intramus-cular o intraperitonial. Por supuesto, deben cumplir lacondicin que los productos de degradacin sean com-

Figura 5 Representacin esquemtica de un sistema bioero-sionable de liberacin controlada de frmacos.


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pletamente inicuos. Entre los polmeros que se hanempleado para confeccionar estos dispositivospodemos citar el cido polilctico, el cido poligliclico ysus copolmeros, la poli(-caprolactona), poliamidas,poli(orto-steres) y polianhdridos.

c2) Sistemas con cadenas laterales. En estos sistemasel frmaco aparece unido qumicamente a una estruc-tura polmera de la que posteriormente se libera porruptura hidroltica o enzimtica (vase Figura 6)(Dumitriu, 1994; Levenfeld et al., 1991; Vogl y Tirell,1979). La velocidad de liberacin del frmaco puedemodificarse dentro de unos lmites amplios si la hidrli-sis del enlace es catalizada por enzimas (Kopecek etal., 1981). En general, se prefiere que la liberacin delfrmaco tenga lugar mejor mediante ruptura hidrolticaque enzimtica (Lee et al., 1980).

Para obtener una liberacin constante del frmaco, laruptura debe ser la etapa que controle el proceso, esdecir, la ms lenta. Una aplicacin de este tipo de dis-positivo lo ha utilizado Harris y colaboradores (1976)para disear un sistema polmero/herbicida, que liberael herbicida a una velocidad de 50 g/da durante 130das mediante un proceso de hidrlisis. Petersen ycolaboradores (1979) han desarrollado un sistema si-milar pero para aplicaciones clnicas, uniendonoretindro-na a un poliaminocido biodegradable(poli(hidroxialquil-L-glutamina)). Este sistema es capaz

de liberar el frmaco de forma prcticamente constantedurante ms de cien das. En la Figura 7 se muestra elcaso de la adriamicina1 que se ha unido a la parte hidr-foba de un hidrogel formado a partir de etilenglicol(parte hidrfila) y el cido asprtico (parte hidrfoba)(Kataoka, 2000; Harada y Kataoka, 2000).

Cintica de hinchamiento de los hidrogeles. Por locomentado anteriormente puede deducirse que en lamayora de las aplicaciones farmacuticas es muyimportante conocer cul es la cintica de hinchamientode los hidrogeles que contienen el frmaco, ya que elproceso afecta su liberacin. A continuacin estudiare-mos las posibilidades de que el hinchamiento est con-trolado bien por una cintica de primer o segundoorden.

CINTICA DE PRIMER ORDEN.

Existen pocas teoras rigurosas sobre la cintica de hin-chamiento de los hidrogeles. Li y Tanaka (1990) pro-pusieron la siguiente expresin:

Bn es una constante relacionada con el cociente entrela cizalla y el mdulo osmtico longitudinal, de forma

que es igual a la unidad. Sin embargo, para va-

lores elevados de t o cuando 1 es mucho mayor quelos otros n, se pueden eliminar en la ecuacin anteriorlos trminos de n superiores a n 2, de forma que sepuede escribir:

Se ha visto que para muchos geles B1 suele valer ~ 1,con lo que, si k = 1/, tenemos

que es una ecuacin de primer orden, y en forma dife-rencial puede escribirse como:

integrndola obtenemos:

W es el hinchamiento (expresado en g hidrogel/g xero-gel) y W

es el hinchamiento cuando se alcanza el equi-

Figura 6 Sistema de liberacin controlada de frmacos concadenas laterales.

Figura 7. Hidrogel sintetizado a partir del etilenglicol y elcido asprtico, al que se le ha unido molculas del anti-

cancergeno adriamicina.

(1)

1) Esta antraciclina tiene un efecto antitumoral muy significativo sobre las leucemias, linfomas y tumores slidos, tales como el cncer de mama y sarco-mas de partes blandas.

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librio (t = ). En este caso k es la constante de veloci-dad de la reaccin (expresada en g xerogel/(g hidro-gel.hr). Si suponemos que la difusin del disolventetiene lugar en una lmina de dimensiones infinitas per-pendicular a la direccin de difusin (es decir, el espe-sor de la lmina, h, es pequeo comparado con su

superficie) podemos escribir que (Crank, 1975):

donde D es el coeficiente de difusin (en cm2s-1), t eltiempo (en segundos) y h el espesor de la pelcula dehidrogel. Esta ecuacin converge rpidamente paratiempos elevados. Es obvio que para hinchamientoselevados h no se puede considerar constante, peropara tiempos de hinchamiento altos pueden desprecia-rse los trminos en n 1 as como el ln (8/2), con loque la ecuacin anterior se puede escribir de la forma:

que es similar a la ecuacin (1) suponiendo que:

con lo que podemos escribir la ecuacin anterior de laforma:

CINTICA DE SEGUNDO ORDEN

Otros autores (Shoot, 1992; Robinson, 1964) han pro-puesto que el hinchamiento puede describirse de acuer-do a una ecuacin de segundo orden:

Integrando esta ecuacin en el intervalo t = 0 (xerogel) y

t = (hidrogel completamente hinchado) se obtiene que:

Reordenando esta ecuacin obtenemos que:

Considerando que (constante de velocidad

aparente de hinchamiento en el equilibrio) se tiene final-mente que

Por lo que, representando el cociente t/W en funcin deltiempo, se debera obtener una recta cuya ordenada enel origen es igual a 1/K y cuya pendiente permite cal-

cular 1/W.

Otro mtodo para determinar el orden del proceso dehinchamiento es integrando la ecuacin diferencial:

cuyo resultado es:

A partir de esta ecuacin podemos determinar el ordendel proceso de hinchamiento del hidrogel.

En la Figura 8 se muestra un ejemplo de hinchamientoy cintica de segundo orden para un hidrogel sintetiza-do a partir de un monoitaconato de n-alquilo (Katime etal., 1998; Novoa 1999; Daz de Apodaca, 1999), a pH =7,0.

EFECTO DE SOBREHINCHAMIENTO ("OVERSHOOTINGEFFECT")

Franson y Peppas (1983), Ventras et al. (1984),Kambour et al. (1966) y Overbergh et al. (1975) obser-varon, respectivamente, en el PHEMA, PHEMA-co-N-vinil-2-pirrolidona y en el PMMA, un comportamientoanmalo al estudiar las cinticas de hinchamiento deestos hidrogeles. El fenmeno consiste, como se mues-tra en la Figura 9, en un sobrehinchamiento inicialseguido de una disminucin del mismo hasta alcanzarel hinchamiento de equilibrio del hidrogel.

Posteriormente, el fenmeno se ha detectado en otroshidrogeles. Por ejemplo en el poli(cloruro de [2-

Figura 8 Variacin del hinchamiento con el tiempo (O) y cinti-ca de segundo orden () para un hidrogel de itaconato den-alquilo, a pH neutro.


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(acriloiloxi)etil] trimetilamonio-co-cido acrlico), poli(N-

isopropilacrilamida-co-cido metacrlico), poli(metacrila-to de 2-hidroxietilo-co-estirensulfonato sdico), poli(N-vinilimidazol-co-estirensulfonato sdico), etc. Este com-portamiento lo han intentado explicar Peppas, Valenciay Pierola, Barrales-Rienda, y otros autores empleandodiversos modelos. Estos modelos tienen sus puntosfuertes y dbiles, lo que significa que ninguno de ellos estotalmente satisfactorio y capaz de explicar todos losresultados experimentales observados hasta el momento.

HIDROGELES QUE RESPONDEN A ESTMULOSEXTERNOS

Es bien conocido desde hace muchos aos que la con-formacin de los polmeros gobierna sus propiedadesfsico-qumicas. Si se pudieran controlar los cambiosconformacionales de cualquier polmero, por ejemplo,mediante la aplicacin de estmulos externos utilizandofotones, electrones, pH, temperatura, etc., podramosmodificar sus propiedades fsicas. En la actualidad seha descrito en la bibliografa algunos polmeros que

modifican reversiblemente su conformacin cuando sonfotoirradiados (Irie 1979, 1981, 1990; Menju et al., 1981;Kumar y Neckers, 1990). En estos casos los polmerosposeen grupos cromforos fotoisomerizables queabsorben los fotones modificando su conformacin. Laintensidad del cambio conformacional es proporcional a

la concentracin de estos grupos funcionales. Sinembargo, el compuesto debe absorber un nmeroimportante de fotones para que responda eficazmenteal estmulo fotoqumico recibido.

En la Tabla 1 se muestran algunos ejemplos de molcu-las capaces de inducir cambios conformacionales enlos polmeros en los que estn situados. As, por ejem-plo, el azobenceno presenta una transicin trans-ciscuando es irradiado con luz UV. Este cambio conforma-cional no slo modifica de forma importante el momen-to dipolar del azobenceno, que cambia de 0,50 a 3,1 D,sino tambin su hidrofobia (la molcula es ms hidrfo-ba cuando su conformacin adopta la forma trans). Siaprovechamos las propiedades termosensibles de la N-isopropilacrilamida con las fotosensibles del azoben-ceno para sintetizar un hidrogel con la siguiente estruc-tura molecular:

se puede obtener un compuesto que responda indistin-tamente a los cambios de temperatura y radiacin elec-tromagntica. El cambio en la hidrofobia del gel puedeoriginar tambin una separacin de fase en el sistema,que puede medirse fcilmente determinando lavariacin de la transmitancia en el sistema, como semuestra en la Figura 10. Como puede verse en estafigura, la luz UV desplaza de forma importante la tem-peratura a la que aparece el cambio de fase en el sis-tema. Por otra parte, esta figura muestra claramentecomo al irradiar el azobenceno con luz UV, ste adoptala conformacin cis, lo que se traduce en una disminu-cin de su hidrofobia y, por lo tanto, un aumento de susolubilidad en el agua.

Si en la molcula anterior se sustituye el azobencenopor el leuconitrilo de trifenilmetano, que es una molcu-la capaz de variar su polaridad de forma mucho ms

Figura 9 Representacin esquemtica del proceso de sobre-hinchamiento en un hidrogel.

Tabla 1. Ejemplos de algunas molculas receptoras.

Estructura 1.

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pronunciada, esta sustitucin, como en el caso anterior,es capaz de modificar la temperatura a la que aparecela separacin de fase en el gel, como se muestra en laFigura 11. En ella puede verse como vara la tempe-ratura de separacin de fase, TC, para diversos geles enlos que se ha variado el porcentaje de leuconitrilo detrifenilmetano, antes y despus de irradiar con luz UV.

Tambin puede observarse en la Figura 11 que a medi-da que aumenta el porcentaje de los grupos leuconitrilode trifenilmetano, la diferencia en la TC se va haciendocada vez mayor. Esto es debido a que tambin la hidro-fobia del leuconitrilo de trifenilmetano vara al ser irra-

diado con luz UV, disminuyendo considerablemente alser iluminada, ya que la molcula de leuconitrilo de trife-nilmetano sufre un proceso de fotodisociacin en el

enlace C - CN (Irie y Kungwatchakun, 1986).

Un ejemplo interesante es la oxidacin electroqumicadel ferroceno que provoca un aumento de su hidrofobiadebido a que el Fe2+ cambia su carga a Fe3+. El ferro-ceno vuelve a su estado de oxidacin inicial por reduc-

cin electroqumica. Otro ejemplo, es el comportamien-to del benzo[18] crown-6 que es capaz de capturarcationes debido a su especial estructura molecular. Lacaptura de cationes provoca tambin en esta molculaun incremento de su hidrofobia, lo que explica quecuando alguno de estos grupos se incorpore a los susti-tuyentes laterales de un polmero se puedan modificarsus propiedades segn un esquema de este tipo:

En la Figura 12 se ilustra de forma esquemtica comoel cambio conformacional en el polmero induce unavariacin en sus propiedades fsicas, cuando elparmetro intensivo que se aplica al hidrogel es la tem-peratura o un agente qumico.

En ausencia de estmulo externo el hidrogel cambia deestado a la temperatura Ta, mientras que despus deaplicado el estmulo la transicin se lleva a cabo a T b.Entonces, si se aplica el estmulo externo al sistema ala temperatura T, intermedia entre Ta y Tb, el estado delsistema variar de Y a X isotrmicamente para un

determinado valor de la concentracin del agentequmico, Cc (vase Figura 12b). En los siguientesapartados estudiaremos como influye la temperatura yel pH en los hidrogeles y como se puede utilizar estainfluencia para construir dispositivos tiles.

Figura 10. Variacin de la transmitancia de una disolucinacuosa de poli(N-isopropilacrilamida) al que se le ha sustituido

parcialmente molculas de azobenceno.

Figura 11. Temperatura de separacin de fase, TC, antes ()y despus () de irradiar con luz UV en geles de poli(N-iso-propilacrilamida) con diferentes porcentajes de leuconitrilo detrifenilmetano, en disolucin acuosa.

Esquema 2.

Figura 12. Representacin esquemtica de una transicin defase inducida en sistemas polmero: a) isotrmica y b) por unagente qumico.


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HIDROGELES SENSIBLES A LOS CAMBIOS DE TEM-PERATURA (TERMOSENSIBLES)

La temperatura es uno de los parmetros que msafectan el comportamiento de fases de los geles. Latransicin de fase en volumen de un gel termosensible

fue publicada por primera vez por Hirokawa y Tanaka(1984) para geles de NIPA en agua. Posteriormente, Itoy colaboradores publicaron una serie de investiga-ciones en japons en los que presentaban los resulta-dos de la sntesis de varios geles de polmeros hidrfo-bos, que colapsaban al aumentar la temperatura.Demostraron la posibilidad de producir geles con dife-rentes varias temperaturas de transicin (Shibayama yTanaka, 1993). Posteriormente, numerosos investi-gadores han estudiado las aplicaciones de estos geles,entre las que se encuentran reguladores para la li-beracin de frmacos, biosensores y platos inteligentespara cultivos celulares. En la ltima dcada se han sin-

tetizado diferentes tipos de hidrogeles que son sensi-bles no slo a la temperatura sino tambin al pH, lafuerza inica y la radiacin electromagntica. Se havisto que la variacin de cualquiera de estos parme-tros provoca en el hidrogel cambios estructurales intere-santes, fundamentalmente por su potencial aplicacinen biomedicina. Entre los hidrogeles termosensiblespodemos citar entre otros, los derivados N-sustituidosde la acrilamida (por ejemplo, la poli(N-isopropilacri-lamida) (Heskins y Guillet, 1968; Mukae et al., 1990;Freitas y Cussler, 1987), la poli(N,N-dietilacrilamida)(Ilavsky et al., 1985; Freitas y Cussler, 1987b), lametaacrilamida (Ito et al., 1989), la poliacrilamida par-

cialmente hidrolizada (Cussler et al., 1984), la poli(N,N-dietilacrilamida-co-metacrilato sdico) (Freitas yCussler, 1987), agarosa (Aizawa y Suzuki, 1971),poli(acrilamida-co-N-isopropilacrilamida), Poli(N,N-dieti-lacrilamida-co-N-isopropilacrilamida) (Katayama et al.,1984), poli(vinil alcohol-co-acetato de vinilo) (Nord et

al., 1951), poli(cido metacrlico) (Silberberg et al.,1957), poli(L-prolina) (Mattice y Mandelkern, 1971),poli(acrilamida-co-acrilamida sdica) (Ilavsky, 1982),poli(L-ornitina) con grupos aromticos laterales azo(Yamamoto et al., 1990), poli(vinil alcohol) (Wenxiu etal., 1985; Burillo et al., 1989), poli(N-acriloilpirrolidona)

(Abe et al., 1990), etc. De estos polmeros destacan laPNIPA (Katime et al.) y la PVME por poseer una transi-cin de fase muy acusada y reversible, lo que permiteefectuar con ellos mltiples ciclos hinchamiento - des-hinchamiento.

La mayora de los materiales se expanden cuando secalientan y si estn disueltos, su solubilidad tambinaumenta al hacerlo la temperatura. Sin embargo,algunos polmeros presentan un comportamientoopuesto a ste. Los hidrogeles sensibles a los cambiosde temperatura se caracterizan por poseer una tempe-ratura crtica de miscibilidad inferior (LCST: "lower criti-cal solution temperature") del polmero o copolmero endisolucin acuosa (vase Figura 13). En general, loshidrogeles que presentan una UCST se expanden amedida que aumenta la temperatura, mientras que losque tienen una LCST se contraen. La temperatura crti-ca de miscibilidad superior se puede explicar fcilmenteen funcin de las fuerzas moleculares del sistema y pre-decir mediante la teora de Flory-Huggins (Flory, 1953).Sin embargo, la interpretacin de la temperatura crticade miscibilidad inferior es algo ms compleja. La LCSTde un polmero puede variarse copolimerizndolo conmonmeros con diferentes grados de hidrofilia. Enesencia, ciertos polmeros con una composicin y den-sidad de entrecruzamiento apropiadas pueden hin-charse enormemente en agua a temperatura ambientey colapsar a la LCST. Los hidrogeles que contienenunidades de NIPA estn dentro de los materiales que secomportan de esta forma. La transicin en estos gelesse debe al cambio en el balance entre los diversos tiposde interacciones que existen en el sistema, pero espe-cialmente los enlaces de hidrgeno e interaccioneshidrfobas. Cuando, por ejemplo, una enzima es inmo-vilizada en estos hidrogeles, puede ser encendida oapagada deshinchando o volviendo a hinchar los porossegn la temperatura a la que se encuentre el gel hastalas cercanas de la LCST (Dong y Hoffman, 1986;Hoffman, 1987).

Se ha demostrado que los geles heterogneos conmicroestructuras porosas se pueden hinchar y deshin-char en respuesta a cambios en la temperatura a veloci-dades mil veces mayores que los geles homogneos noporosos.

El hecho de que la poli(N-isopropilacrilamida) y suscopolmeros muestren propiedades hidrfilas por deba-

jo de su LCST y una naturaleza hidrfoba por encimade ella, ha servido en su aplicacin para sistemas decultivo celular.

La mayora de las clulas se adhieren y crecen en lassuperficies hidrfobas, como el PS, pero no ocurre lomismo con las superficies hidrfilas. El mtodo para

Figura 13. Curvas de demixin con las dos temperaturas crti-cas: la temperatura crtica de miscibilidad inferior (LCST) y latemperatura crtica de miscibilidad superior (UCST).

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despegar las clulas que han crecido, se suele basar enel empleo de enzimas o sistemas mecnicos, estosmtodos suelen causar daos en las clulas. Aplicandouna capa de polmero termosensible en el soporte delcultivo celular, las clulas pueden despegarse fcil-mente por s mismas, simplemente cambiando la tem-

peratura desde una temperatura por encima de la LCSThasta otra por debajo de ella, la naturaleza delrecubrimiento cambia de ser hidrfoba a hidrfila, demodo que las clulas se despegan de la superficiehidrfila.

GELES SENSIBLES AL CAMPO ELCTRICO

Antes de descubrirse la transicin de fase, ya seconoca el efecto de la aplicacin de campos elctricosen los procesos de hinchamiento (Osada et al., 1988;Kurauchi et al., 1991). Hsu y Block estudiaron el fen-meno electrocintico en tres tipos de geles aninicosbajo la aplicacin de una corriente elctrica, en la li-beracin de frmacos elctricamente modulada. Seobserv que la intensidad de la corriente elctrica y lacomposicin del gel influan en el mecanismo de li-beracin. Tanaka y col. (1982) encontraron la transicinde fase en geles de acrilamida hidrolizada en mezclasestequiomtricas de acetona/agua al aplicar un campoelctrico. Su interpretacin original de que la electro-foresis de la red macromolecular podra ser respon-sable de la transicin de fase no parece correcta. Elefecto ms importante parece ser la migracin y redis-tribucin de los contraiones e iones aadidos al gel(Giannetti et al., 1988). Chiarelli y col. (1988) sinteti-zaron geles polielectrolitos conjugados con polmerosconductores que presentan sensibilidad al campo elc-trico y ofrecen posibilidades sustanciales en el controlde la accin mecnica, de modo que el material seacapaz de contraerse y relajarse de forma reversible bajoestmulos elctricos con tiempos y fuerzas de contrac-cin comparables a las de los msculos de los organis-mos vivos. Sin embargo, las propiedades mecnicasobtenidas fueron relativamente pobres y la conductivi-dad elctrica no era suficiente.

GELES SENSIBLES A REACCIONES BIOQUMICAS

Un gel puede sufrir una transicin de fase cuando estnpresentes en el medio elementos bioqumicamenteactivos (geles bioqumicamente sensibles), tales comoenzimas o receptores. El elemento activo puede formarun complejo, que perturba el equilibrio induciendo latransicin de fase de hinchamiento o de colapso (Okanoet al., 1986,1987). Kokufuta y Tanaka (1991) sinteti-zaron un gel que alcanza un hinchamiento reversible ycambios en el proceso de colapso, en respuesta a lapresencia de sacridos, sales, DSS y otras sustancias.El gel consiste en una red polimrica covalentementeentrecruzada de NIPA, en la que se ha inmovilizado laconcavalina A. Estos geles pueden ser utilizados en el

desarrollo de sensores, absorbentes selectivos y li-beracin de frmacos controlada bioqumicamente.Tambin se han desarrollado sistemas que responden amolculas especficas, tal es el caso de los sistemasbioerosionables de liberacin de frmacos, sensibles alcalcio desarrollados por Goldbart y Kost. El sistema

est compuesto por una matriz de celulosa que con-tiene -amilasa y cuya actividad est regulada por elcalcio. Miyazaki y col. (1999) sintetizaron un gel sensi-ble a antgenos, basado en una red polimrica inter-penetrada de acrilamida.

TRANSICIONES DE FASE DE VOLUMEN ENHIDROGELES.

Los geles son unos materiales muy interesantes debidoa que presentan propiedades de los lquidos y los sli-dos. Una de las propiedades ms interesantes de losgeles, es la transicin de fase de volumen. Este es unode los fenmenos que ms ha atrado la atencin, noslo de los cientficos sino tambin de los ingenieros,por sus implicaciones tericas y prcticas. El estudio dela transicin de fase de volumen fue iniciado por laprediccin terica de Dusek y Patterson, en 1968. Estosinvestigadores sugirieron la posibilidad de un cambiodiscontinuo en el volumen de un gel basndose en laanaloga de la transicin "ovillo - glbulo" que experi-mentan los polmeros en solucin, predicha por Ptitsyny Eizner (1965) y ms tarde puesta en evidencia pornumerosos investigadores (Katime, 1983; Katime yRoig, 1974; Katime et al., 1974, 1975, 1977, 1981a,1981b, 1984; Katime y Ramiro Vera, 1977; Katime yFranois, 1985; Dondos et al.1970; Dondos y Benoit,1973). Dusek y Patterson predijeron que no era senci-llo alcanzar las condiciones necesarias para queapareciera la transicin en el caso de hinchamientolibre, pero que s sera posible su aparicin para un gelbajo tensin. En cierto sentido la transicin de fase devolumen de los geles es una manifestacin macroscpi-ca de la denominada transicin "ovillo-glbulo" que seobserva en las cadenas macromoleculares, estudiadapor Lifshitz y colaboradores (1978) y de Gennes (1972).

Tanaka (1978) observ por primera vez, en 1978, laexistencia de la transicin de fase en geles de poliacri-lamida parcialmente ionizados y entrecruzados conN,N-metilenbisacrilamida en mezclas binarias de ace-tona - agua. Cuando la calidad termodinmica de lamezcla binaria acetona-agua disminuye al aumentar lacomposicin de acetona se observa un deshinchamien-to del gel. Esto se debe a que la acetona es un disol-vente termodinmicamente pobre que hace que lossegmentos de la red polimrica prefieran interaccionanentre s que con las molculas de la mezcla binaria. Laimportancia de este hecho radica en que a veces uncambio infinitesimal de una variable intensiva2 del sis-tema puede producir un gran cambio en laspropiedades extensivas3 del gel como por, ejemplo el

2) Una propiedad intensiva es aquella que tiene un valor definido en cada punto del sistema como, por ejemplo, la temperatura, la presin, los potencialesqumicos, etc. El valor de una variable intensiva puede ser constante en todo el sistema o bien variar de un punto a otro.3) Una propiedad extensiva es la que depende de la cantidad total de materia presente en el sistema como, por ejemplo, la masa, el volumen, la entropa,etc. La forma de determinar si una variable es intensiva o extensiva consiste en dividir el sistema en dos. Si la variable vara entonces es extensiva y sinointensiva.


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volumen, originndose una transicin de fase en el sis-tema. Esta transicin de fase de volumen se observa noslo cuando se modifica la composicin de la mezclasino tambin la temperatura, la concentracin de iones,el pH y el campo elctrico. Por otra parte, un gel es unbuen sistema para estudiar fenmenos crticos, porque

ste tiene lugar en un intervalo pequeo de la tempe-ratura, composicin del disolvente y pH. En los ltimosaos se han encontrado "nuevas fases" que son esta-dos termodinmicamente estables entre el gel en esta-do "hinchado" y en estado "colapsado".

Como resultado de estos trabajos, el inters por el estu-dio de los geles de polmeros sensibles ha aumentadode forma espectacular a nivel mundial. En Japn, elinters en los geles sensibles se ha acelerado debido,en gran parte, a la designacin de stos materialescomo un rea de investigacin prioritaria por parte delMinisterio de Comercio Internacional e Industria. Comoejemplo de algunas de las aplicaciones podemos citar

un sistema sensible a la glucosa que permite liberarinsulina.

Tambin este comportamiento, como se muestra en laFigura 14, sirve para fabricar diversos sistemasinteligentes4 de liberacin de frmacos. Estos sistemasdependen de la temperatura del paciente en los que seha implantado el hidrogel. Cuando la temperatura cor-poral rebasa un determinado valor (aumento de la tem-peratura) el hidrogel libera el frmaco, que comienza aactuar para normalizar la temperatura del paciente. Unavez reestablecida la temperatura corporal a valores nor-males, la salida del frmaco de la matriz polmera dis-

minuye drsticamente o incluso se inhibe completa-mente debido a que el hidrogel recupera su volumen ini-cial. En definitiva, en estos sistemas la liberacin delfrmaco depende de la temperatura del sujeto en dondese ha implantado el mdulo.

Un interesante ejemplo del comportamiento de hidroge-les termosensibles son los copolmeros formados a par-tir de la N-isopropilacrilamida con distintos derivados

metacrlicos (metacrilato de n-butilo, n-hexilo y laurilo).Como puede observarse en la Figura 14, estos hidro-geles copolimricos se hinchan hasta que la temperatu-ra alcanza los 30 C. A partir de esta temperatura crti-ca se produce una fuerte contraccin del hidrogeldebido a que el copolmero ha alcanzado su LCST y los

segmentos macromoleculares del hidrogel prefiereninteraccionar mejor entre s que con el agua.

Por otra parte, se ha determinado que el compor-tamiento hinchamiento-deshinchamiento del hidrogeldepende del tipo de comonmero que se utilice en susntesis, lo que indica la enorme importancia que juegano slo el tipo de comonmero que se emplee sino tam-bin el sustituyente lateral del mismo. Este compor-tamiento se ha utilizado, como puede verse en laFigura 14, para liberar indometacina a partir de hidro-geles de poli(NIPA-co-metacrilato de butilo). En estafigura se representa la cantidad de indometacina que selibera en funcin del tiempo y de la temperatura delreceptor. Como puede verse en esta figura, la liberacinde indometacina depende de la temperatura a la que seencuentre el hidrogel. En el intervalo I el hidrogel a T =20 C, libera el frmaco de la forma que se indica en lafigura. Si aproximadamente a las 4,5 horas se eleva latemperatura a 30 C, se observa una liberacin cons-tante del frmaco, la cual permanece prcticamenteconstante todo el tiempo que se mantiene la temperatu-ra a 30 C (intervalo II). Si nuevamente se disminuye latemperatura a 20 C, entonces se observa un aumentobrusco de la concentracin de indometacina liberada(intervalo III).

Hidrogeles sensibles a los cambios de pH. Los hidroge-les a veces sufren cambios de volumen en respuesta acambios en las condiciones externas. La red polimricapuede cambiar su volumen en respuesta a un cambio

Figura 14. Representacin esquemtica del funcionamientode los hidrogeles termosensibles en sistemas inteligentes deliberacin de frmacos.

Figura 15. Indometacina liberada desde un hidrogel depoli(NIPA-co-metacrilato de butilo en el intervalo de temperatu-ra 20 - 30C.

4) Los denominados materiales inteligentes pueden combinar dos o mas funciones en un solo material; lo que permite a los diseadores industriales sim-plificar los componentes, aadir funciones, disminuir peso y/o su volumen y reducir la complejidad y el coste para un mismo nivel de prestaciones. Estosmateriales pueden ayudar a la industria fabricando los mismos productos con el mnimo de material (desmaterializacin) e incrementando el uso de lamecatrnica (control inteligente de los sistemas mecnicos).

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en el medio como la temperatura, composicin del di-solvente tensin mecnica, campo elctrico, luz, pH,presin, etc. Este fenmeno ha abierto las puertas auna amplia variedad de aplicaciones tecnolgicas enqumica, medicina, medio ambiente, agricultura y enotros muchos campos de la industria.

En particular la mayora de los trabajos de investigacinhan estado centrados en el efecto del pH y la tempe-ratura debido a la importancia de estas variables en sis-temas fisiolgicos, biolgicos y qumicos. La dependen-cia del grado de hinchamiento de polmeros entrecruza-dos con estas variables ha permitido su uso como mate-riales para diversas aplicaciones como son: en mem-branas de separacin sensibles al pH, purificacin yrecuperacin de productos farmacuticos de una di-solucin o en la liberacin de frmacos. El volumen delos hidrogeles depende del balance entre interaccionesespecficas repulsivas y atractivas que existen en la red.La combinacin de interacciones moleculares talescomo fuerzas de van der Waals, interacciones hidr-fobas, enlaces de hidrgeno e interacciones elec-trostticas, determinan el grado de hinchamiento delhidrogel en el equilibrio.

Si un hidrogel posee grupos funcionales ionizablesentonces es muy probable que sea sensible a los cam-bios del pH del medio. Por el contrario, si el hidrogel noposee ningn grupo funcional ionizable, el pH del mediono tiene ningn efecto sobre su hinchamiento. El pHafecta a algunos hidrogeles de forma similar que la tem-peratura. Este tipo de comportamiento se muestra deforma esquemtica en la Figura 16 en donde, comopuede verse, una determinada variacin del pH delmedio hace que el hidrogel se hinche, lo que conlleva

un aumento del tamao de los poros de la red polmera,facilitando la migracin de las molculas de frmacohacia el exterior del hidrogel (liberacin).

Entre el pH y el grado de ionizacin existe la siguienterelacin, propuesta por Henderson-Hasselbach:

donde pKa es el coeficiente de ionizacin aparente y noun parmetro que tiene en cuenta las interaccionesintramoleculares que se establecen en el hidrogel.Siegel (1988) han estudiado este tipo de compor-tamiento, muy importante en el campo de las aplica-ciones mdicas.

Las redes polimricas que contienen estos grupos ioni-zables experimentan un cambio brusco o gradual en ladinmica y en el comportamiento de hinchamientocomo resultado del cambio en el pH del medio. En losgeles que contienen grupos ionizables como cidos car-boxlicos, la ionizacin ocurre cuando el pH del medio

est por encima de pKa del grupo ionizable. Al aumen-tar el grado de ionizacin (al aumentar el pH) el nmerode cargas fijadas a la red tambin lo hace provocandoun incremento de las repulsiones electrostticas entrelas cadenas. Esto produce un aumento de la hidrofiliade la red y, por tanto, un mayor hinchamiento del mate-rial. Por el contrario, los materiales que contienen gru-pos funcionales como aminas unidas a la red se ionizana pH por debajo del valor del pKb de las especies ioniza-bles. As, cuando el pH del medio disminuye, se incre-menta la ionizacin del gel y, por tanto, el hinchamiento.

El hinchamiento de geles polielectrolticos est afectadoen gran medida por la fuerza inica del medio de hin-chamiento. Al aumentar la fuerza inica, la concen-tracin de iones en el gel se incrementa para satisfacerel equilibrio de Donnan. El hinchamiento se reducedebido al incremento de la interaccin del gel con loscontraiones y disminuyen las fuerzas del hinchamientoosmtico.

El primer trabajo sobre el hinchamiento dinmico deredes sensibles al pH fue realizado por Katchalsky(1995) quin estableci que el colapso y la expansinde geles de poli(cido metacrlico) ocurren reversible-mente ajustando el pH del medio. Ohmine y Tanaka(Brandon-Peppas, 1990) observaron el colapso bruscode redes inicas en respuesta a cambios bruscos en lafuerza inica del medio de hinchamiento. Khare y

Tabla 2. Ejemplos de posibles estmulos ambientales yrespuestas de los biomateriales polimricos (especialmentehidrogeles).

Estmulo Respuesta

(pH)(temperatura)

-Qumica/bioqumica (estimula o inhibelas reacciones o los procesos de recono-cimiento).

(agentes qumicoso bioqumicos)(disolvente osales)

-Separacin de fases (precipitacin).-Forma (hinchamiento o deshincha-miento).

(campo elctrico)(radiacin EM)(tensin mecni-ca)

-Superficie (se vuelve hidrfobo).-Permeabilidad (aumenta o disminuyeacusadamente).-Propiedades mecnicas (se endureceo reblandece).-ptica (se hace ms transparente oms opaco, se colorea).

-Elctrica (genera seales, ocurre unareaccin electroqumica).

Figura 16. Representacin esquemtica del efecto del pH enun hidrogel conteniendo un frmaco.


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Peppas (1995) estudiaron la cintica de hinchamientodel poli(cido metacrlico) y del poli(cido acrlico) yobservaron que para estos geles, depende del pH y dela fuerza inica.

El mecanismo de hinchamiento de geles que presentan

grupos ionizables en su estructura como grupos car-boxilos se puede interpretar de la siguiente forma: losgeles que son sensibles al cambio del pH en la disolu-cin, usualmente tienen grupos ionizables, general-mente cidos carboxlicos o dominios bsicosaminoalqulicos. Cuando estos grupos se ionizan segenera una presin osmtica de hinchamiento dentrodel gel. As, los grupos ionizados se convierten a suforma no inica, la presin de hinchamiento desaparecey el gel se colapsa. El proceso de ionizacin y desio-nizacin es un proceso de intercambio inico y, portanto, la velocidad de este intercambio inico influyedecisivamente en la cintica del proceso global de hin-chamiento o colapso.

Los principios de la cintica de intercambio inicofueron desarrollados por Helfferich en los aos sesentay estos fueron aplicados a geles sensibles al pH porGehrke y Cussler. Estos autores mostraron que bajociertas circunstancias (hinchamiento en base diluida) lacintica de intercambio inico gobierna la cintica delcambio de volumen, mientras que en otras condicionessta tena una influencia pequea (colapso en mediocido). Grimshaw et al. (1990), desarrollaron un mode-lo cuantitativo para trata las cinticas de hinchamientode geles sensibles al pH.

Teniendo en cuenta que la reaccin de intercambio esmuy rpida, la etapa limitante de la velocidad es ladifusin de los iones a travs del gel. Los geles tpicossensibles al pH son cidos o bases dbiles donde laionizacin o neutralizacin de los grupos cidos o bsi-cos involucra una reaccin que consume un par de con-traiones, tal como la reaccin del in hidrgeno con elhidroxilo para formar el agua. En la Tabla 3 se muestranalgunos de los grupos funcionales que son sensibles alos cambios de pH del medio. Dependiendo de la exis-tencia y del nmero de estos grupos en la estructuramolecular de los monmeros que se empleen en la sn-tesis del hidrogel, se observar un mayor o menor hin-chamiento del mismo (Albin et al., 1987).

En la Figura 17 se muestra cmo el hidrogel se va hin-chando por efecto del cambio de pH. El hidrogel sesomete a valores de pH que van desde 3,0 (cido)hasta ~12,0 (bsico). Cualquier aumento del pH haceque el material reaccione hinchndose, de forma quecuando alcanza el pH neutro el hidrogel ha cambiado

un 1.300% su volumen inicial. Sin embargo, tambin seobserva otro fenmeno y es que a medida que el pH seva haciendo menos cido, es necesario esperar ms

tiempo para que se alcance el equilibrio de hinchamien-to en el hidrogel. Este aumento casi exponencial delgrado de hinchamiento en este tipo de hidrogeles loshacen interesantes en aplicaciones como la fabricacinde filtros y biosensores. Como puede observarse cuan-to mayor es el pH ms elevado es el porcentaje de hin-chamiento que experimenta el hidrogel. Este compor-tamiento es muy interesante ya que permite la uti-lizacin de un mismo hidrogel para diferentes aplica-ciones. Katime y colaboradores han sintetizado distin-tos hidrogeles empleando derivados del cido itacnicocomo comonmeros y han encontrado un fuerte efectodel pH en el hinchamiento.

Una aplicacin interesante de este tipo de compor-tamiento consiste en la fabricacin de membranas defiltracin de dimetro de poro variable con el pH.Dependiendo del grado de hinchamiento que experi-mente el hidrogel con el pH se podran construir dis-positivos con dimetros internos muy pequeos e inclu-so nulos, tiles para determinadas aplicaciones.Asimismo, este tipo de hidrogeles se podran emplearcomo vlvulas de cierre inteligentes, control de flujo defluidos, micro-bombas que operen sin necesidad deenerga elctrica, etc.

En los ltimos aos se han sintetizado tambin hidro-geles inicos (aninicos y catinicos). En stos, el com-portamiento frente al pH es diametralmente diferente taly como puede verse en la Figura 18. Por ejemplo, si elhidrogel es aninico se hinchara si la disolucin en laque se encuentre es bsica y tendr un comportamien-to diametralmente opuesto cuando el pH de la disolu-cin sea cido. Para hidrogeles catinicos se observaun comportamiento contrario.

Gruposaninicos

-COO- OPO -OSO -SO -OCS -OPO -PO PO -SiO

Gruposcatinicos

-N+ - -NH+ -NH -NH -NRNH -NR2H+ -NR -S+ -P+ -

Tabla 3. Grupos sensibles a los cambios del pH.

Figura 17. Variacin del porcentaje de hinchamiento en hidro-geles de poli(acrilamida-co-monoitaconato de isopropilo) enfuncin del pH del medio.

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Las aplicaciones descritas anteriormente son slo unapequea muestra de las posibilidades de estos mate-riales. No sera muy exagerado decir que stas depen-den nicamente de la imaginacin del investigador, porlo que en un futuro no muy lejano veremos muchas msaplicaciones sorprendentes e interesantes.

AGRADECIMIENTOS

Los autores agradecen al MCYT y a la Universidad delPas Vasco las ayudas que hicieron posible la rea-lizacin de este trabajo. Un agradecimiento especial alProf. Pascual Romn Polo por sus acertadas sugerencias.

Figura 18. Comportamiento de hidrogeles aninicos y catini-cos en funcin del pH de la disolucin.

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