DOENÇA DE WILSON - anuariohde.com · -Doseamento de ceruloplasmina (11/04/2017) - 0,05 g/L (N 0,2-0,6) -Doseamento de cobre urinário nas 24 horas (13/04/2017, Lab. Joaquim Chaves)

DOENÇA DE WILSON A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO

Tânia Moreira1, Rita Barreira1, Catarina Cristina2, Maria do Carmo Pinto2, Laura Oliveira1, José Cabral1

1Unidade de Gastrenterologia Pediátrica, 2Unidade de Adolescentes

Centro Hospitalar de Lisboa Central - Hospital de Dona Estefânia

Área da Mulher, Criança e Adolescente

Diretor: Dr. Gonçalo Cordeiro Ferreira

Área da Pediatria Médica

Diretora: Dra. Eulália Calado

23 de maio de 2017

Índice

• Descrição de caso clínico

• Revisão teórica

1. Introdução

2. Clínica

3. Diagnóstico

4. Tratamento

5. Prognóstico

Descrição de caso clínico

Descrição de caso clínico

Identificação

• SMGS

• Género feminino

• 16 anos (DN 25/09/2000)

• Natural do Brasil, residente em Portugal há 10 anos

Antecedentes familiares

• Nega história de doenças heredo-familiares, nomeadamente hepáticas

• História social – reside com mãe e irmão

Antecedentes pessoais

• Menarca aos 13 anos

• Vacinas de acordo com PNV, exceto apenas 1 dose de Gardasil

• Antecedentes patológicos

o Acne, não medicado

o Sinusite aguda, com terapêutica tópica em SOS

o Serologia positiva para hepatite A em 2014

• Nega cirurgias ou internamentos anteriores

• Nega transfusões hemoderivados anteriores

• Refere consumo ocasional/social de bebidas alcoólicas

• Nega hábitos tabágicos ou toxicófilos

• Nega alergias medicamentosas ou outras

Doença atual

2 semanas 4 dias Centro Hospitalar Barlavento

Algarvio – H. Portimão

Mal-estar geral

Náuseas

Anorexia

Desconforto

abdominal

Fezes de coloração

castanho claro

Disúria e urina de

coloração alaranjada

Astenia

Mialgias

Odinofagia

Icterícia das escleróticas

D1doença: Cêgripe®, 2 tomas e

toma única de AAS®

Doença atual

• Nega febre, alteração do estado de consciência, perdas hemáticas ou outra

sintomatologia

• Nega ingestão de cogumelos

• Nega medicação habitual (incluindo contracetivos orais) ou consumo de produtos

de ervanária e/ou outros

• Nega ingestão de água não potável

• Nega comportamento sexuais de risco

• Nega contacto com pessoas doentes

• Animais domésticos: cadela

• Refere viagem ao Brasil de junho a agosto de 2016

Avaliação à admissão

• Exame objectivo:

Peso 79 Kg, estatura 178 cm; IMC 24,93 Kg/m2

Doente vigil, orientada, colaborante

Mucosas coradas, hidratadas

Icterícia da pele e escleróticas

Eupneica em repouso, em ar ambiente

ACP sem alterações de relevo

Abdómen: RHA+; mole, depressível, doloroso à palpação profunda do

hipocôndrio direito, sem defesa. Sem massas ou organomegalias.

Membros inferiores sem edemas ou sinais de TVP.

Avaliação analítica à admissão

Tabela 1. Avaliação analítica

Hemoglobina

(g/dL)

9,3 Bilirrubina total (mg/dL)

Bilirrubina directa (mg/dL)

9,83

6,23

VGM (fL) 97,5 LDH (U/L) 734

CHGM (g/dL) 33,6 Fosfatase alcalina (U/L) 36

Leucócitos (/µL)

Neutrófilos (%)

Linfócitos (%)

10300

76,9

10,3

Proteína C-Reactiva

(mg/L)

12,6

Plaquetas (/µL) 111000 Sódio (mmol/L) 134

Ureia (mg/dL) 40 Potássio (mmol/L) 4,04

Creatinina (mg/dL) 1,2 Cloro (mmol/L) 101,6

AST (U/L) 115 Amilase sérica (U/L)

Amilase na urina (U/L)

44

177

ALT (U/L) 34

Tabela 2. Exame sumário de urina

Cor Castanha

Aspecto Ligeiramente

turvo

Densidade 1024

pH 6

Nitritos Positivo

Proteínas (mg/dL) 500

Glucose Normal

Corpos cetónicos (mg/dL) 5

Urobilinogénio (mg/dL) 8

Bilirrubina (mg/dL) 3

Eritrócitos (/µL) 150

Leucócitos (/µL) 25

Avaliação imagiológica

Ecografia abdominal (10/04/2017):

• Fígado de dimensões no limite da normalidade e de contornos lobulados,

apresentando-se a sua textura difusamente heterogénea e de aparência grosseiramente

granular, sem lesões ocupando espaço de natureza sólida ou quística. Ligeira

esplenomegalia de textura homogénea. Achados sugerem manifestações de

hepatopatia crónica

• Veia porta de calibre normal, permeável e com habitual fluxo hepatópeto, revelando

velocidades médias no tronco, dentro dos limites da normalidade (cerca de 21cm/s).

• Vesícula biliar distendida, de paredes não espessadas e de conteúdo anecogénico.

• Pâncreas sem alterações morfo-ecoestruturais.

• Não se documenta derrame intraperitoneal livre.

Proteínas totais (g/L) 6,2

Albumina (g/dL) 2,4

CK 114

Sódio (mmol/L) 143

Potássio (mmol/L) 4,04

Cálcio corrigido (mg/dL) 9,7

Fósforo (mg/dL) 3,6

Magnésio (mg/dL) 2,2

Ferro (µg/dL) 146

Transferrina (g/L) 1,26 (VR 2-3,6)

Serologias Ac VHA IgM negativo

Ac VHA total 12 (neg <20)

AgHBs negativo

Ac HBs <2

AcVHC negativo

Ac. VIH 1 e 2 neg

Ceruloplasmina e cobre

sérico

Em curso

Tabela 3. Avaliação analítica em D1

Hemoglobina (g/dL) 7,7

Leucócitos (/µL)

Neutrófilos (%)

Linfócitos (%)

7300

69,2

16,3

Plaquetas (/µL) 95000

PT (s) /INR 27,6 /2,23

aPTT (s) 50,5

Ureia (mg/dL) 51

Creatinina (mg/dL) 1,6

AST (U/L) 103

ALT (U/L) 29

Bilirrubina total (mg/dL)

directa (mg/dL)

9,22

5,99

Γ- GT (U/L) 126

LDH (U/L) 789

Fosfatase alcalina (U/L) 30

Reavaliação analítica

Transferência em D1 para UCI (HCC)

Exame objetivo à admissão:

• PA 124/63 mmHg, FC 86 bpm, T 37ºC

• Vigil, calma, orientada e colaborante, cumpre ordens simples e complexas

• Ictérica

• Sem sinais de discrasia hemorrágica

• Abdómen liso, RHA+, mole e depressível, doloroso à palpação profunda do

hipocôndrio direito, sem sinais de irritação peritoneal, palpa-se bordo hepático

a 2cm do rebordo costal, liso e doloroso, sem outras organomegalias palpáveis

• Membros inferiores sem edema e sem sinais de TVP

• Exame neurológico: GCS 15, sem flapping; pupilas isocóricas e isorreativas, sem

nistagmo, sem alterações da acuidade visual de novo (diminuída no olho direito),

sem dismetrias, força global mantida, sem alterações relevantes; marcha não

testada

Hipótese diagnóstica

• Falência hepática aguda

o DOENÇA DE WILSON

- Doseamento de ceruloplasmina (11/04/2017) - 0,05 g/L (N 0,2-0,6)

- Doseamento de cobre urinário nas 24 horas (13/04/2017, Lab. Joaquim

Chaves) – 15041 mcg/dia (N 15-50)

- Doseamento de cobre sérico (13/04/2017, Lab. Joaquim Chaves) - 114 µg/dL

(N no sexo feminino 54-155)

- Anemia hemolítica Coombs negativa

- Biópsia hepática via transjugular

Diagnóstico principal

• Critérios de Leipzig – 5 pontos

- Ceruloplasmina - 0,05 g/L

- Cobre urinário – 15041 mcg/dia

- Anemia hemolítica Coombs negativa

Fig. 1. Sistema de pontuação desenvolvido na 8.ª Reunião Internacional da doença de Wilson, em Leipzig, em 2001. In Recomendações de

Orientação Clínica da EASL: Doença de Wilson. Journal of Hepatology 2012 vol,56. 671-685

Diagnósticos secundários

• Anemia hemolítica Coombs-negativa sem esquizócitos no esfregaço de

sangue periférico

• Pancitopenia

• Lesão renal aguda

Estudo complementar

• Imune para CMV, EBV e parvovírus; monoteste negativo; PCR CMV negativo

• Β-hCG total negativa

• ANA positivos (1/160)

• Ac. Anti-LKM1 e ASMA negativos

• Doseamento de vitamina B12 e ácido fólico normal

• Colesterol total 53 mg/dL, LDL 28 mg/dL, HDL <5 mg/dL, triglicéridos 59 mg/dL

• Ferritina 948,5 ng/mL, saturação da transferrina >75%

• Haptoglobina <0,07 g/L

• ADAMTS13 normal

• C3 0,28 g/L, C4 0,06 g/L

• Ac. Anti-factor H normal

Biópsia hepática

• Biópsia hepática via transjugular

- Doseamento de cobre tecidular (Lab. Toxicologia Fac. Farmácia da

Universidade do Porto) – 880 µg/g fígado seco

- Relatório da Anatomia Patológica

- Descrição Microscópica: Intensas lesões de necrose hepatocelular confluente,

infiltrado inflamatório misto moderado, acompanhante. Há tumefação de

hepatócitos e aspectos colestáticos destes. Ligeira proliferação de ductos.

Não se observa fibrose. Há depósitos variáveis de hemossiderina. Marcação

muito focal com a rodamina.

- Diagnóstico: Lesão hepatocelular aguda com intensas lesões de necrose

confluente. Os aspectos observados não excluem uma Doença de Wilson e

devem ser correlacionados com os dados clínicos e laboratoriais."

Falência hepática aguda - evolução no internamento

115

103 97

75

107

94

68

80

98

78 74

64 71 70 70

34 29 26

14 17

27

62

146

126

113

91

124

164

130 126

105 108 103

107

SU D1 D2 D3 D4 D5 D6 D9 D11 D12 D13 D16 D18 D23 D25 D28 D30 D34 D36

AST ALT

CHBA UCIP HCC UCInt Adolescentes ALTA

Penicilamina 600 mg/dia 900 mg/dia

Piridoxina 200mg/semana

Excluída indicação para transplante hepático, sobretudo pela

ausência constante de encefalopatia


126

112

68

59 54

75

36 30

24

15 18

21 28

65

83

75 73 78


MARCADORES DE LESÃO HEPÁTICA

Gama-GT Fosfatase alcalina


Penicilamina 600 mg/dia 900 mg/dia

Piridoxina 200mg/semana




9,83 9,22 9,17

12,28

15,57

14,14 13,8

5,34

3,6 2,95

2,38 2,54 3,02

2,24 2,28 2,21 2,03 1,6 1,62

6,23 5,99

4,48

6,69

8,42 7,9 7,92

3,52 2,64

2,15 1,68 1,83

2,25 1,74 1,74 1,56 1,69

1,21 1,2


Bilirrubina total Bilirrubina directa




Penicilamina 600 mg/d 900 mg/d

24

21,1

17 16,6

21,2

25,4 27

34,3

29,5 30,4

28,9

32,3

27,2 28,2


Provas de função hepática

Albumina

ANASARCA


Albumina 50g/dia

Diuréticos



ANASARCA


2,23 2,63 2,77 2,25 2,38 2,19 2,21 2,08 1,97 2,09

50,5

44,4 45,4 45,1

50,9

41,8 41,9 41,7


PROVAS DE FUNÇÃO HEPÁTICA

INR aPTT

Vit.K





Anemia hemolítica Coombs negativa - evolução no internamento

9,3

7,7

6,6 6,1

6,6

5,8 5,7

7,2 6,7 6,5 6,4

8

9,9 9,7 10,3

10,6

12 11,4

12


Hemoglobina

Hemólise por cobrolemia

7 UCE (até D7)

Técnica dialítica renal


Anemia hemolítica Coombs negativa - evolução no internamento

111000

95000

118000

98000 101000

95000

88000

70000

40000

33000 38000

79000

125000

104000

119000

91000

129000

90000

115000


Coagulação do filtro

Técnica dialítica renal


Evolução no internamento

10300

7300

11520

10500 10900

9180 9390 9410

4570 3890

3130

4250 4440

3360 3350 2930

4580

2490

3530

9160

7390

8440

6950 7010

5920

2870 2400

1660 2200

2550 1890 1680 1480

2340

1200 1880

950 1620

1010 1070 1160 1310 900 780 930

1300 1230 1010 1190 1000 1580

880 1180

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

14000


LEUCOGRAMA

Leucócitos Neutrófilos Linfócitos CHBA UCIP HCC UCInt Adolescentes ALTA


Lesão renal aguda – evolução no internamento

40

51 53 55 53

42

29

20 17

12

18

25

1,2 1,6 1,88 2,01 2,17 1,51 1,23 1,01 0,87 0,85 1,09 0,93

SU D1 D2 D3 D4 D5 D6 D9 D11 D12 D13 D16

FUNÇÃO RENAL Ureia Creatinina

Sem oligúria

CHBA UCIP HCC UCInt

Hipótese diagnóstica inicial de microangiopatia trombótica

Disfunção renal rapidamente progressiva

Anemia hemolítica Coombs negativa

Trombocitopenia

Sedimento urinário activo

Consumo de complemento

HDFVVC

x Ausência de esquizócitos

x Alteração da coagulação

Lesão renal no contexto de crise Wilsoniana

Tabela 4. Avaliação da urina

Proteínas Alb/creat (U)

D2 100 mg/dL

D4 2084 mg/24h

D5 85 mg/dL 387,6 mg/g

D6 50 mg/dL

D9 100 mg/dL 107,1 mg/g

D12 Negativo

Ecografia renal com ecodoppler:

nefropatia médica


10

11

7

4

5 5

D1 D9 D11 D18 D23 D36

ÍNDICE DE PROGNÓSTICO de Dhawan

Pontuação



Ecografia abdominal (D24):

• "Fígado com dimensões dentro normalidade, contornos regulares, anotando-se

marcada heterogeneidade difusa do parênquima não se definindo imagens

seguramente atribuíveis a lesões ocupando espaço.

• Vesícula distendida com conteúdo ecogénico (lama biliar) espessamento parietal e

estratificação, achado que é enquadrável na doença de base a valorizar com a

clínica. Não se observa líquido perivesicular.

• Vias biliares não ectasiadas.

• Segmentos visualizados do pâncreas sem alterações morfoestruturais.

• Baço com dimensões aumentadas (13,6 cm de eixo longitudinal), sem alteração

estrutural.

• Ausência de líquido livre na cavidade abdominopélvica."

Neurológico - evolução no internamento

• Em D19 (internamento na U. Adolescentes):

o Frequência escolar no 10º ano - mudou de área de estudo; no último ano refere

dificuldade de concentração e memorização, previamente não existentes

o Parestesias dos membros inferiores (abaixo do joelho), frequentes, com meses

de evolução

o Enxaqueca (história familiar de enxaqueca), sem alteração do padrão habitual

o Ao EO destacava-se: labilidade emocional, choro fácil. Sem queixas de

cefaleias, alterações visuais ou parestesias . Consciente, orientada no tempo e

no espaço. Discurso fluente. Glasgow 15. Movimentos oculares sem parésias.

Nistagmo horizontal bilateral no olhar extremo, esgotável. Discreto tremor

postural e de acção, bilateral. Flapping das mãos bilateral. Restante exame

sem alterações.

Neurológico - evolução no internamento

• Durante o internamento houve melhorias das queixas das parestesias dos membros

inferiores, do tremor da acção e da labilidade emocional.

• Manteve sempre Glasgow 15, sem evidência de encefalopatia.

• No final do internamento, refere alteração da caligrafia de instalação recente.

• EEG normal

• RMN-CE (D26): "Conclusão: Discretas alterações de sinal palidais e com extensão

para o mesencéfalo, sugestivas de alterações subtis em contexto de

degenerescência hépato-cerebral adquirida."

Evolução no internamento – outras avaliações

• Oftalmologia (durante internamento na UCI e em D29):

o SEM anéis de Kayser-Fleischer

• Genética

• Dietista – orientação relativa a dieta pobre em cobre


• Sempre em ar ambiente

• Apirexia mantida, com parâmetros de infeção, hemoculturas e uroculturas e ponta

de catéter central negativos

• Hemodinamicamente estável, sem suporte aminérgico

• Boa tolerância oral

Alta em D36

• Mãe refere pai com “esquizofrenia”

• EO: normal

• Terapêutica:

o Penicilamina 900 mg/dia

o Piridoxina 200 mg/semana

o Dieta pobre em cobre

• Seguimento:

o Gastrenterologia Pediátrica (HDE)/ Gastrenterologia (CHBA)

o Genética (CHBA)

o Nefrologia Pediátrica (CHBA)

o Neurologia Pediátrica(HDE)

Análises prévias não referidas na HC

• Segundo a PDS:

o 06/03/2012 (11 anos) - AST 85 U/L

o Consulta de vigilância a 14/02/2017 - pedido avaliação analítica

- 24/03 – ALT 152 U/L, AST 124 U/L, observadas por médico assistente 4 dias

depois, com pedido de ecografia abdominal, que não realizou

Revisão teórica

Introdução

• Doença autossómica recessiva que consiste num distúrbio genético herdado no qual uma

excreção biliar defeituosa de cobre leva à sua acumulação.

• O consumo e absorção de cobre na dieta normal ultrapassam as necessidades

metabólicas a homeostasia depende da excreção biliar do cobre.

Mutação ATP7B (Cr. 13)

Diminui excreção

hepática de cobre

Acumulação de cobre

Fig. 2: Esquema ilustrativo do metabolismo do cobre

Clínica

• Sintomatologia pode ocorrer em qualquer idade, embora a maioria surja entre os

5 e os 35 anos (mínimo 8 meses).

• Manifestações hepáticas predominam na faixa pediátrica.

• Alterações neurológicas correspondem a 10 a 25% dos casos, mas são

especialmente identificadas em adultos.

Manifestações hepáticas

Manifestações oftalmológicas

Manifestações neurológicas

Manifestações psiquiátricas

Manifestações hematológicas

Outras manifestações

Clínica

Fig. 3: Esquema ilustrativo do atingimento multiorgânico na DW

Clínica

1. Manifestações hepáticas

• Doença hepática clinicamente evidente pode preceder as manifestações

neurológicas em até 10 anos.

• Manifestações da doença hepática amplamente variáveis - doentes

assintomáticos, apenas com anomalias bioquímicas, a cirrose evidente.

Clínica

1. Manifestações hepáticas

• DW deve ser considerada no diagnóstico de qualquer doente jovem que

apresente hepatite aguda.

• Apresentação clínica pode ser indistinguível da hepatite viral aguda, com

icterícia e desconforto abdominal.

Fig. 4. Sintomas clínicos em doentes com doença de Wilson que se apresentam com doença hepática. In Recomendações de Orientação Clínica da EASL:

Doença de Wilson. Journal of Hepatology 2012 vol,56. 671-685

Clínica

1.1 Insuficiência hepática aguda

• DW - 6 a 12% de todos os doentes com insuficiência hepática aguda

encaminhados para um transplante de emergência.

• Predominantemente em mulheres jovens (ratio sexo feminino/masculino 2:1 a 4:1).

• Suspeita de DW aguda deve ser particularmente elevada em doentes com:

o Icterícia acentuada

o Aminotransferases apenas ligeiramente aumentadas - ratio AST/ALT > 2

o Fosfatase alcalina baixa

o Anemia hemolítica Coombs-negativa

Clínica

1.2 Hepatite crónica e cirrose

• Frequentemente assintomáticos - diagnóstico através do rastreio de familiares,

por alteração das provas hepáticas em análises de rotina ou no decurso da

investigação de NASH.

• Também podem apresentar estigmas de doença hepática crónica e evidência de

cirrose, quer seja compensada ou descompensada.

Clínica

2. Manifestações oftalmológicas

2.1 Anel Kayser–Fleischer

• Deposição de cobre na membrana Desçemet da córnea.

• Presente em 95% dos doentes com sintomas neurológicos e ~50% dos doentes

com doença hepática.

• Em crianças que apresentam doença hepática, os anéis de Kayser-Fleischer

estão geralmente ausentes.

• Diagnóstico: lâmpada de fenda

Fig. 5.: Anéis de Kayser-Fleischer

Clínica

2. Manifestações oftalmológicas

2.2 Cataratas em girassol

• Manifestação rara.

• Depósitos de cobre no centro do cristalino.

• Diagnóstico: lâmpada de fenda por um observador experiente.

Fig. 6: Cataratas em girassol

Clínica

3. Manifestações neurológicas

• Espectro de apresentação subtil e intermitente a muito rápida, levando em

alguns meses à incapacidade total.

• Manifestações neurológicas mais comuns incluem:

o Disartria - 85 a 97% dos doentes com doença neurológica

o “Sialorreia” – 48 a 86%

o Ataxia – 30 a 75%

o Parkinsonismo – 19 a 62%

o Tremores – 22 a 55% (“Bater de asas”)

o Distonia – 11 a 69%

Fig. 7: Manifestações neurológicas

Clínica

4. Manifestações psiquiátricas

• Comuns e podem preceder a doença hepática e neurológica; ao diagnóstico,

1/3 pode apresentar manifestações psiquiátricas.

• Em idade pediátrica as manifestações mais frequentemente descritas são:

o Diminuição do desempenho escolar

o Alterações da personalidade

o Impulsividade e humor instável

o Exibicionismo e comportamentos inapropriados

• Em adultos, podem ser observadas características psicóticas que se assemelham

a paranoia, esquizofrenia ou depressão.

Clínica

5. Manifestações hematológicas

• Anemia hemolítica Coombs-negativa pode ser o sintoma inicial da DW (raro

manifestação isolada).

• Mecanismo fisiopatológico pouco conhecido. Possivelmente relacionado com a

acumulação de cobre nos GV e consequente deterioração da membrana

celular.

• Hemólise pode ocorrer

o aguda e acentuada, comumente associada a doença hepática grave,

o episódica ou crónica, com hemólise de baixo grau

Clínica

6. Outras manifestações

• Podem surgir outras manifestações mais raras resultantes da acumulação de

cobre:

o Síndrome de Fanconi – glicosúria, aminoacidúria, hipouricemia e acidose tubular

renal

o Nefrolitíase

o Condrocalcinose e osteoartrite

o Miopatia

o Cardiomiopatia

o Gigantismo

o Hipoparatiroidismo

o Pancreatite

o Infertilidade

Diagnóstico

Considerar em qualquer doente com:

• anormalidades hepáticas, neurológicas ou psiquiátricas

• familiar de 1º grau de doente com Doença de Wilson

Avaliação inicial

• Avaliação analítica (AST/ALT>2, anemia, trombocitopenia)

• Doseamento de ceruloplasmina sérica

• Doseamento do cobre sérico

• Exame ocular

• Determinação da excreção de cobre urinário em 24h

• Testes moleculares (mutação ATP7B)

Excluir outras causas de sintomas hepáticos, neurológicos ou psiquiátricos

Diagnóstico

Fig. 9: Testes de rotina para o diagnóstico de doença de Wilson. In Recomendações de Orientação Clínica da EASL: Doença de Wilson. Journal of Hepatology 2012

vol,56. 671-685

Ceruloplasmina sérica

• Principal transportador de cobre no sangue

• Reagente de fase aguda que possui uma atividade de ferroxidase

• Concentração normal - 0,15 a 0,2 g/L

• Doença de Wilson <0,1 g/L

• Isoladamente não é suficiente para diagnosticar ou excluir a doença de Wilson.

Diagnóstico

Fig. 10: Testes de rotina para o diagnóstico de doença de Wilson. Adptado de Recomendações de Orientação Clínica da EASL: Doença de Wilson. Journal of Hepatology

2012 vol,56. 671-685

Cobre sérico

• Cobre sérico total (inclui o cobre incorporado na ceruloplasmina) encontra-se

normalmente diminuído em relação à ceruloplasmina diminuída na circulação

• Na insuficiência hepática aguda devido à doença de Wilson, os níveis do cobre

sérico podem estar bastante elevados, devido à libertação súbita de metal das

reservas no tecido hepático

• Níveis de cobre normais/elevados no soro (+ níveis diminuídos de ceruloplasmina)

> aumento na concentração de cobre não ligado à ceruloplasmina (cobre livre)

• Principal problema - dependente da adequação dos métodos para a medição do

cobre sérico e da ceruloplasmina

Diagnóstico


2012 vol,56. 671-685

Diagnóstico

Excreção urinária de cobre (24h)

• Diagnóstico e monitorização do tratamento

• Não aplicável na insuficiência renal

• >1,6 μmol/24 h (diminuído em 16-23% dos doentes)

• >0,64 μmol/24 h pode ser sugestiva da doença de Wilson em crianças

assintomáticas

• Teste da Penicilamina

o Administração de 500mg de penicilamina no início da colheita da urina de 24h e após

12h Excreção urinária de cobre >25μmol/24 h sugestivo de Doença de Wilson


2012 vol,56. 671-685

Concentração de cobre no parênquima hepático

• Característica diferenciadora da doença de Wilson

• Método de eleição para o diagnóstico

• >4 μmol/g de peso seco

• Principal problema- distribuição não homogénea do cobre no fígado nos estádios

mais avançados da doença de Wilson

Diagnóstico


2012 vol,56. 671-685

Histologia do fígado

• Só necessária se sinais clínicos e testes não invasivos não permitirem um diagnóstico

final, ou se existir suspeita de patologias adicionais do fígado

• Esteatose moderada, núcleos glicogenados em hepatócitos e necrose hepatocelular

focal- fibrose e a cirrose

• Insuficiência hepática aguda - degeneração hepatocelular acentuada, colapso do

parênquima com apoptose dos hepatócitos

Diagnóstico

Histologia do fígado

• Deteção do cobre nos hepatócitos por avaliação histoquímica de rotina altamente

variável

• cobre maioritariamente presente no citoplasma ligado à metalotioneína (não

detetável histoquimicamente), cuja quantidade varia de nódulo para nódulo e

de célula para célula. Assim, a ausência de cobre histoquimicamente

identificável não exclui a doença de Wilson

• A análise ultraestrutural das amostras hepáticas (na presença de esteatose) revela

anomalias mitocondriais específicas, que na ausência da colestase, são

consideradas como patognomónicas da doença de Wilson.

Diagnóstico

Achados neurológicos e imagens radiológicas do cérebro

• RMN ou TAC cerebral-> anomalias estruturais nos gânglios da base

Testes genéticos

• Diagnóstico molecular-genético direto difícil (>500 mutações)

• Maioria dos doentes heterozigotos compostos

• Longo período de espera - pouco prático

• Análise molecular ao gene ATP7B em qualquer doente com diagnóstico prévio de

doença de Wilson para confirmação ou para facilitar o posterior rastreio dos

familiares

Diagnóstico

Diagnóstico

Sistema de pontuação desenvolvido na 8.ª Reunião Internacional da doença

de Wilson, em Leipzig, em 2001

Diagnóstico- resumo

Nível de ceruloplasmina <0,2g/L + nível de cobre sérico total baixo

Anéis de Kayser-Fleischer presentes

Excreção de cobre

urinário >0,64

μmol/24 h

Biópsia hepática para coloração e

doseamento do cobre

Testes genéticos (mutações ATP7B)

Excreção de cobre

urinário <0,64

μmol/24 h

Doença de Wilson

Anéis de Kayser-Fleischer ausentes

Excreção de cobre

urinário <1,6

μmol/24 h

Excreção de cobre

urinário >1,6

μmol/24 h

Nível de ceruloplasmina >0,2g/L + nível de cobre sérico total normal

Diagnóstico- resumo

Anéis de Kayser-Fleischer presentes

Doença de Wilson

Biópsia hepática para coloração e

doseamento do cobre

Testes genéticos (mutações ATP7B)

Doseamento de cobre hepático

>4 μmol/g de peso seco

Anéis de Kayser-Fleischer ausentes

Excreção de cobre

urinário >0,64

μmol/24 h

Excreção de cobre

urinário <0,64

μmol/24 h

Doseamento de

cobre hepático

<0,8 μmol/g de

peso seco

Excluída

Doseamento de cobre hepático 0,8-4 μmol/g de peso seco Testes genéticos

(mutações ATP7B)

• Uma vez estabelecido o diagnóstico, o tratamento deve ser contínuo

durante toda a vida

Duas fases:

• remover o cobre acumulado nos tecidos - quelantes de cobre

o penicilamina, trientina

• prevenir a sua acumulação

o zinco, dieta pobre em cobre

Tratamento

D-Penicilamina

• Promove a excreção urinária de cobre

• Administrada 1 hora antes das refeições

• Iniciar o tratamento com 250 mg/dia, máx de 20mg/kg/dia

• Suplementos de piridoxina (25-50 mg/dia)

• Monitorização- medição da excreção urinária de cobre/24h.

o Elevado imediatamente após o início do tratamento e pode ultrapassar 16 μmol/24h.

o Após 6-12 meses de tratamento <8 μmol/24h

• Eficácia = melhoria clínica e laboratorial

• Recuperação da função hepática e melhoria dos sinais clínicos ocorrem

normalmente durante os primeiros 2 a 6 meses de tratamento

Tratamento

D-Penicilamina

• Doença de Wilson neurológica- melhoria mais lenta

• Dose de manutenção- 750 a 1000mg/dia em 2 ou 3 tomas

o Estabilidade clínica

o Aminotransferases relativamente normais

o concentração de cobre livre <1,6 μmol/L

o excreção urinária de cobre <8 μmol/24h (6meses a 1 ano)

• Podem surgir sintomas neurológicos - zinco ou trientina

• Efeitos secundários: reações de sensibilidade iniciais (febre, erupções cutâneas,

linfadenopatia, neutropenia, trombocitopenia), proteinúria, toxicidade significativa da medula

óssea, nefrotoxicidade, alterações cutâneas progéricas e elastose perfurante serpiginosa,

lesões penfgoides ou penfigo, líquen plano e estomatite aftosa, miastenia gravis, polimiosite,

perda de paladar, depressão da imunoglobulina A e retinite serosa.

Tratamento

Trientina

• Promove a excreção urinária do cobre

• Início de tratamento- 250 mg/dia, máx de 20mg/kg/dia

• Dose de manutenção- 15mg/kg/dia em 2 ou 3 doses

• Administrada 1 hora antes das refeições ou 3 horas após as mesmas

• Uso na presença de efeitos adversos da D-penicilamina

• Monitorização - medição da excreção urinária de cobre/24h (após 2 dias de

interrupção da terapêutica) e do cobre não ligado à ceruloplasmina

Tratamento

Zinco

• Interfere com a absorção de cobre por parte do trato gastrointestinal

• 75 mg/dia, em três tomas, 30 minutos antes das refeições

• Monitorização

o melhoria clínica e bioquímica

o excreção urinária de cobre/24h <1,6 μmol/24h

o diminuição dos níveis séricos de cobre livre

o excreção urinária de zinco

• Menos eficaz do que os agentes quelantes no tratamento da doença de Wilson

• Reservado para o tratamento de manutenção

• Efeitos secundários- irritação gástrica, imunossupressores, redução quimiotaxia dos leucócitos,

aumento da lípase e/ou amilase

Tratamento

Tetratiomolibdato de amónio

• Agente de remoção do cobre

• Trato intestinal - complexo com o cobre que impede a sua absorção;

• Circulação – impossibilita entrada do cobre nas células

• Ainda não está disponível

• Efeitos adversos potenciais- supressão da medula óssea, hepatotoxicidade, remoção do cobre

demasiado agressiva, provocando disfunções neurológicas

Tratamento

Transplante hepático

• Frequentemente necessário

• Índice do prognóstico na doença de Wilson modificado por Dhawan et al

Dieta

• Fase inicial do tratamento- evitar marisco, nozes, chocolate, cogumelos, fígado

• Depois do início do tratamento e se doente clinicamente bem- consumo moderado

de cobre

Falência hepática aguda

• Remoção rápida do cobre- hemodiálise, diálise peritoneal, hemofiltração,

plasmaferese

Tratamento

Prognóstico

• DW não tratada é universalmente fatal. Com tratamento quelante e transplante

hepático, a sobrevida prolongada tornou-se a norma.

• Prognóstico para a sobrevida depende da gravidade da doença hepática e

neurológica e da adesão ao tratamento farmacológico.

• Presença de cirrose ao diagnóstico está associada a uma redução na sobrevida e

maior necessidade de transplante hepático. No entanto, em doentes com cirrose

compensada, a terapêutica médica pode mudar o curso da doença e o prognóstico.

Prognóstico

• Índice de prognóstico desenvolvido por Nazer, em 1986, e modificado por

Dhawan et al., em 2005.

Pontuação ≥ 11 associada a elevada probabilidade de morte na ausência

de transplante hepático

Fig. 14:. Índice de prognóstico na doença de Wilson modificado por Dhawan et al. In Testes de rotina para o diagnóstico de doença

de Wilson. Adptado de Recomendações de Orientação Clínica da EASL: Doença de Wilson. Journal of Hepatology 2012 vol,56.

671-685

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old boy. World J Gastroenterol. 2015 Aug 7;21(29):8981-4. doi:

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Disease: A Case Report. Indian J Hematol Blood Transfus. 2010 Sep; 26(3): 101–102.

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DOENÇA DE WILSON - anuariohde.com · -Doseamento de ceruloplasmina (11/04/2017) - 0,05 g/L (N 0,2-0,6) -Doseamento de cobre urinário nas 24 horas (13/04/2017, Lab. Joaquim Chaves)