Doenças bolhosas

8/6/2019 Doenas bolhosas

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An Bras Dermatol. 2009;84(2):111-24.

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L

Dermatoses bolhosas auto-imunes*

Autoimmune bullous dermatoses

Paulo R. Cunha 1 Silvia Regina C. S. Barraviera 2

Resumo: Dermatoses bolhosas autoimunes so doenas cuja manifestao cutnea primria e fundamentalconsiste em vesculas e bolhas. Classificam-se conforme a localizao da bolha, em intraepidrmica esubepidrmica.Os pacientes produzem autoanticorpos contra estruturas especficas da pele detectveis por tcnicas deimunofluorescncia, immunoblotinge Elisa. Os recentes avanos da biologia molecular e celular tm per-mitido conhecer esses autoantgenos, contra os quais os pacientes se sensibilizam e que esto localizadosna epiderme ou na juno dermoepidrmica. So doenas de baixa incidncia, porm de elevada mor-bidade e por vezes letais. O objetivo deste trabalho revisar e descrever os progressos nos conhecimentos

de quatro doenas vsico-bolhosas autoimunes: pnfigo foliceo endmico (fogo selvagem), pnfigo vulgar,penfigide bolhoso e dermatite herpetiforme.Palavras-chave: Alergia e imunologia; Dermatite herpetiforme; Dermatopatias vesiculobolhosas; Penfigo;Penfigide bolhoso

Abstract:Abstract: Autoimmune bullous dermatoses are diseases in which blisters and vesicles are the pri-mary and fundamental types of skin lesion. Their classification is based on the location of the blister:intraepidermal and subepidermal.Patients produce autoantibodies against self-specific structures of the skin detectable by immunofluores-cence techniques, immunoblotting and ELISA. Recent advances in molecular and cellular biology havebrought to knowledge these self-antigens, against which patients are sensitized, and which are found inepidermis or in the dermo-epidermal junction. These are low incidence, but high morbidity diseases that

may be fatal. The aim of this article is to review and describe the progress of four autoimmune vesiculob-ullous disorders: endemic pemphigus foliaceous (wild fire), pemphigus vulgaris, bullous pemphigoid anddermatitis herpetiformis.Keyword: Allergy and immunology; Bullous pemphigoid; Dermatitis herpetiformis; Pemphigus; Skin dis-eases vesiculobullous

Aprovado pelo Conselho Editorial e aceito para publicao em 19.12.2008.* Trabalho realizado na Faculdade de Medicina de Jundia (SP) Brasil.

Conflito de interesse: Nenhum / Conflict of interest: NoneSuporte financeiro: Nenhum / Financial funding: None

1 Professor titular de dermatologia da Faculdade de Medicina de Jundia (FMJ), doutor em dermatologia pela Universidade de So Paulo, professor livre-docenteda Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo So Paulo (SP), Brasil. Ps-doutoramento na New York University New York (NY), Estados Unidosda Amrica.

2 Professora-assistente doutora do Departamento de Dermatologia e Radioterapia da Faculdade de Medicina de Botucatu (FMB) So Paulo (SP), Brasil.

2009 by Anais Brasileiros de Dermatologia

EDUCAO MDICACONTINUADA

FOGO SELVAGEMINTRODUO

Fogo selvagem (FS), tambm conhecido comopnfigo foliceo endmico (PFE), doena bolhosaautoimune da pele, endmica no Brasil. Caracteriza-se, histologicamente, pela formao de bolhas intrae-

pidrmicas com acantlise. Fogo selvagem e pnfigofoliceo (PF) de Cazenave tm caractersticas clnicas e

histolgicas comuns e ambos apresentam autoanticor-pos da subclasse IgG4, cujo antgeno-alvo a desmo-glena 1, antgeno desmossomal de 160kd.

O FS acomete mais frequentemente crianas,

adolescentes e adultos jovens que vivem nas reasrurais de regies endmicas, e comum a ocorrncia


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de casos familiares, enquanto o PF tem ocorrnciauniversal, em geral sem casos familiares.

HISTRICO E EPIDEMIOLOGIAO primeiro registro de FS no Brasil de Paes

Leme, em tese apresentada Faculdade de Medicinado Rio de Janeiro em 1903.1 No decorrer da dcada de1930, o nmero de casos de FS aumentou significati-

vamente no Estado de So Paulo.2,3 Estudos epidemio-lgicos mostraram ento que a incidncia de FS tinhatendncia a diminuir, fato relacionado com a melhoriadas condies de vida das populaes, como foiobservado no Estado de So Paulo.4,5 Atualmente, osprincipais focos da doena situam-se nos estados deGois, Distrito Federal, Mato Grosso, Mato Grosso doSul, Minas Gerais, Paran e So Paulo.6 Esses aspectosepidemiolgicos sugerem que seja uma doenadesencadeada por agente ambiental.7

PATOGENIA Ao se estudar a etiologia do FS, inevitvel

considerar trs fatores, o imunolgico, o gentico eo ambiental. FS doena autoimune de causa desco-nhecida, provocada por autoanticorpos patognicosantiepiteliais e responsveis pelo fenmeno da acan-tlise. Os autoanticorpos so do tipo imunoglobuli-na G (IgG), predominando o subtipo IgG4.8 Podemser detectados no soro pela tcnica da imunofluores-cncia indireta (IFI), e seus nveis correlacionam-sediretamente com a extenso e a atividade da doen-

a.

5,9-11

Assim, o FS doena autoimune e, ao mesmotempo, endmica. O autoantgeno contra o qual osanticorpos antiepiteliais reagem a desmoglena 1(Dsg1), molcula, da famlia das caderinas, que com-pe os desmossomos, glicoprotena transmembrni-ca com uma parte intracelular (endodomnio) e

vrios domnios extracelulares (ectodomnio EC).Demonstrou-se que os autoanticorpos do FS empacientes com doena em atividade reagem contraos ectodomnios EC1 e EC2, que so os domniosextracelulares da Dsg1 mais afastados da membranacelular.6

Estudos recentes demonstraram que a prevaln-

cia de autoanticorpos contra Dsg1 tambm alta entreindivduos normais morando em reas endmicas defogo selvagem, sugerindo que a produo dessesautoanticorpos contra Dsg1 possa ser iniciada pelaexposio a um agente desconhecido do ambiente.

Ainda no foi identificado nenhum agente infeccioso ouvetor da doena.12 H depsito de anticorpos nas muco-sas, mas com ausncia de bolhas nos pacientes com FS.13

Alm do conceito bem definido sobre o papelda imunidade humoral por meio da patogenicidadedos anticorpos da subclasse IgG4 contra a Dsg1, foidemonstrado que os linfcitos T de pacientes com FS

mostram respostas proliferativas quando expostos aoectodommio da Dsg1 recombinante produzida pelosistema de expresso do baculovrus, comprovando oenvolvimento da imunidade celular no processo.14,15

Quanto s possveis etiologias, importante ofator gentico, havendo forte associao entre FS equatro HLA DRB1 especficos, que so DRB1 0404,1402, 1406 e 1404.16

Simuldeos tm sido implicados como agentesque poderiam precipitar o FS em pessoas imunogeneti-camente suscetveis. Questionrios para pacientes deum estudo de caso controle apontam picada de insetosalados como fator de risco (odds ratio: 4,7, p < 0,001).17

Outro agente etiolgico potencial aventadopara o FS seria o de fatores nutricionais, mas o nicoestudo realizado18 foi inconclusivo.

A possibilidade de ingesto de substncias txi-cas que poderiam estar presentes na gua consumida

por indivduos geneticamente predispostos umahiptese19 que carece de dados experimentais e estu-dos mais aprofundados que a comprovem.

Estudos recentes mostram que soros depacientes com leishmaniose, oncocercose e doenade Chagas, assim como de pessoas normais morandoem reas endmicas ou de pacientes em remisso,clnica contm ttulos significativos de autoanticor-pos antiDsg1 restrito para o domnio EC5 da molcu-la de Dsg1, sugerindo que antgenos de artrpodespodem ter reao cruzada com Dsg1 epidrmico,desencadeando assim a formao de autoanticorpos

em indivduos expostos a esses artrpodes. Essesachados mostram forte evidncia do possvel papelde insetos na patognese do FS. Todas essas doenasso produzidas ou transmitidas por insetos hemat-fagos. Surge a hiptese de que um componente dasaliva do inseto vetor, mais do que o prprio parasi-ta, possa desencadear resposta de anticorpos contrao EC5. Em pessoas com o conhecido HLA de susceti-bilidade e moradoras de reas endmicas, uma res-posta ao domnio EC1-2 pode desenvolver-se subse-quentemente porepitope spreadingcom sinais clni-cos do FS associados.20

ASPECTOS CLNICOS E CLASSIFICAO A leso cutnea primria e mais caracterstica

do FS bolha superficial que se rompe com facilida-de, deixando reas erosadas, recobertas por escamasfinas e crostas. A doena geralmente se inicia pelacabea, pescoo e regies seborreicas, evoluindo nosentido crnio-caudal, de forma simtrica. Pratica-mente todos os pacientes tm leses na face e/ou nocouro cabeludo. O FS no acomete mucosa oral, pal-mas das mos e planta dos ps. Na maioria dos pacien-tes, a doena tem incio gradual, com as leses cut-neas evoluindo durante semanas ou meses. Um


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nmero menor de pacientes apresenta incio maisagudo, com leses bolhosas extensas que atingemgrandes reas do tegumento.

Clinicamente, o FS evolui segundo duas gran-des formas: localizada e generalizada. Na primeira asleses, em sua maioria, esto limitadas s reas sebor-reicas da pele face, cabea, pescoo e partes altas dotronco. Em nmero razovel de pacientes portadoresda forma localizada, as leses ocupam as regies mala-res, mostrando imagem bastante semelhante da asade borboleta vista no lpus eritematoso. A maioriados pacientes da forma localizada permanece semprecom as leses confinadas a essas reas, e algunspacientes portadores dessa forma podem apresentardisseminao das leses, evoluindo para a formageneralizada. Nesta ltima, as leses so numerosas,acometendo mais extensamente tronco e membros,alm de face e couro cabeludo. A forma generalizada

tem sua expresso mxima na fase eritrodrmica(Figura 1). H sensao de ardor ou queimao, o queoriginou o nome fogo selvagem. Na forma generali-zada, complicaes como piodermites, dermatofito-ses, escabiose e verrugas virais so mais comuns.Disseminao do herpes vrus, levando erupo vari-celiforme de Kaposi, foi responsvel no passado pormuitos bitos nessa forma da doena e ainda hoje considerada grave.

A realizao de presso na pele aparentementenormal, prxima leso, induz ao descolamento epi-drmico (sinal de Nikolsky), que indica atividade da

doena.Para finalizar, os pacientes portadores da formageneralizada podem evoluir em sua fase crnica comleses do tipo placas verrucosas que tm curso extre-mamente arrastado.

DIAGNSTICO LABORATORIALHistopatologia

A leso do FS caracterizada histologicamentepela formao de bolha acantoltica intraepidrmicaalta, na regio subcrnea ou granulosa (Figura 2). Osstios dessas bolhas coincidem com a distribuio daDsg1 na epiderme, que tem maior expresso nascamadas superiores do estrato espinhoso,21 embora aDsg1 tambm esteja presente em menor grau na epi-derme profunda, onde a Dsg3 tem sua maior expres-so.22As bolhas contm soro, queratincitos acantol-ticos e, ocasionalmente, neutrfilos e eosinfilos.

Apesar de no se observar, microscopia ptica, a pre-sena de acantlise nas reas suprabasais, microsco-pia eletrnica nota-se que a adeso celular de todas ascamadas afetada em graus variados.23

Imunofluorescncia

Imunofluorescncia direta (IFD) da pele perile-sional de pacientes com FS mostra depsitos de IgG eC3 na superfcie dos queratincitos em todos os casosativos.24 Como em outras formas de pnfigo, um ele-mento essencial no diagnstico do FS a deteco deanticorpos intercelulares (AI) circulantes, classica-mente detectados por imunofluorescncia indireta(IFI).25 Exame de IFI com o soro de pacientes em ati-

vidade usando como substrato pele humana normaldemonstra, na maioria dos casos de FS, anticorposIgG circulantes contra a superfcie celular dos querati-ncitos. A sensibilidade da IFI na deteco de anticor-

pos do FS fortemente alterada pelo tipo de substra-to utilizado. Cunha26 considerou a pele humana nor-mal o substrato mais sensvel para a deteco dosautoanticorpos do FS, seguida em ordem decrescente

FIGURA1: Fogo selvagem Forma generalizada eritrodrmica

Figura 2:A.Histopatologiabolhasubcrnea.B. Bolhasubcrnea eclulasacantolticas

A

B


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de eficincia por esfago de porquinho-da-ndia, es-fago de macaco e lngua bovina. Cunha5verificou queo valor dos ttulos de autoanticorpos do FS apresentacorrelao com a extenso da doena, sendo os ttulosnas formas generalizadas maiores do que nas formaslocalizadas. Cunha5 e Squiquera et al,27 atravs da IFI,utilizando como substrato pele humana normal, reali-zaram estudo soroepidemiolgico em foco endmicode FS e constataram ausncia de autoanticorpos antie-piteliais do FS em familiares consanguneos, coabitan-tes e vizinhos dos doentes moradores em reas end-micas. Cunha et al.,28 estudando soros de 23 pacientescom FS por seu padro de fluorescncia contra pelehumana normal por IFI, constataram que 83% dospacientes reagiram a antgeno(s) intercelular(es) pre-sente(s) na camada superficial da epiderme, em distri-buio idntica quela do padro da Dsg1 por anticor-po monocronal AE23. Todavia, os anticorpos em 17%

dos pacientes reagiram a antgeno(s) igualmenteexpressado(s) em todas as camadas da epiderme,incluindo as camadas profundas, nas quais a Dsg1 nopode ser detectada (Figura 3). Concluram que osresultados indicam que a resposta dos anticorpos con-tra a pele de paciente com FS mais complexa do quese acredita atualmente. Em alguns pacientes, osautoanticorpos so dirigidos a antgenos que diferemda Dsg1 em sua distribuio dentro da epiderme.

Immunoblotting (IB)Trata-se de tcnica na qual se faz a extrao da

protena do epitlio humano normal, aps solubiliza-o e separao dessas protenas por eletroforese etransferncia para papel de nitrocelulose. Realiza-se

teste dessas protenas contra os soros dos doentes. Osanticorpos do pnfigo vulgar (PV) reagem a um ant-geno de 130kD enquanto os do FS o fazem contraantgeno de 160kD (Figura 4).

Cunha et al.,29 estudando a sensibilidade dostestes da IFI e do IB para detectar autoanticorpos doFS, constataram que a IFI (71%) teste mais sensveldo que o IB (28%) para deteco de anticorpos inter-celulares circulantes em pacientes com FS.

Elisa (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay)Na atualidade, para o teste de Elisa, existem

preparaes comerciais de desmoglenas a ser testa-das com os soros dos doentes. O teste de Elisa apre-senta alta sensibilidade e alta especificidade, e, por serquantitativo, tem sido indicado como mtodo de elei-o para diagnstico e seguimento dos doentes de FS.Cunha et al.,30 em estudo comparativo da sensibilida-

de da imunofluorescncia indireta e do Elisa para adeteco de anticorpos intercelulares no FS, demons-traram que os anticorpos em pacientes com FS foramobservados por Elisa (rDsg1) em 91% dos casos,enquanto a positividade com a imunofluorescnciaindireta foi de 81%. Nesse mesmo trabalho, os autoresconcluram que, embora estudos prvios associemDsg3 com pnfigo vulgar, 12% dos pacientes com FStambm tm anticorpos contra Dsg3. Concluem sina-lizando a no-disponibilidade de teste com 100% depreciso diferenciando FS do PV.

Anticorpos antiDsg3 foram detectados em 36%

(53/146) de indivduos normais moradores em umaregio endmica de FS.31

FIGURA4: Teste de immunoblotting: soro de pacientes com FSreage contra antgeno de 160kd (Dsg1). Soro de pacientes com

fogo selvagem (FS) linha 1, 2 e 3. Pnfigo foliceo de Cazenave(PF) linha 4. Pnfigo vulgar (PV) linha 5. Dsg1 marcada poranticorpo monoclonal (AE23) linha 6. Soro humano normal

(NHS) linha 7

A B

FIGURA3:A. Padro de fluorescncia nas camadas superficiais daepiderme. B. Em todas as camadas da epiderme incluindo as

camadas profundas


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TRATAMENTOO tratamento do FS faz-se, principalmente, com

prednisona por via oral na dose de um a 2mg/kg/dia(dose mxima de 100 a 120mg dia). A reduo do cor-ticide deve ser iniciada aps completa resoluo dasleses e o no-surgimento de novas bolhas. A dose reduzida em 10mg a cada semana at atingir a dose de30mg/dia. Posteriormente, a reduo deve ser maislenta, cinco a 10mg/ms, atingindo a dose de10mg/dia. A retirada ocorre com diminuio de 2,5mga cada um ou dois meses, de acordo com a evoluoclnica. O tratamento pode ser suspenso aps um anode doses baixas dirias ou em dias alternados, semsurgimento de novas leses e com a sorologia (IFI)negativa. No perodo de diminuio da dose do trata-mento, podem ser utilizados corticosterides por viatpica ou mesmo intralesional. Se houver sinais deinfeco bacteriana secundria, utilizam-se antibiti-

cos sistmicos e podem ser recomendados banhoscom permanganato de potssio diludo em gua naproporo de 1/40.000. Mesmo com o exame parasi-tolgico de fezes negativo, torna-se conveniente aprescrio de medicamentos antiparasitrios, princi-palmente efetivos contra estrongilides que se podemdisseminar com a corticoterapia.

Durante o tratamento do FS, preciso fazer osexames complementares necessrios para garantir ocontrole absoluto sobre os efeitos indesejveis da cor-ticoterapia.

Como alternativas teraputicas, existem os imu-

nossupressores, como a azatioprina e a ciclofosfami-da, nas doses usuais de 50 a 100mg por dia, pormapresentam pouca eficcia no FS.6 Quando no hmelhora com corticoterapia sistmica, pode-se asso-ciar micofenolato mofetil na dose de 35-45mg/kg/dia(dose mxima 3g/dia). Por experincia pessoal doautor, tambm pode ser utilizado como alternativateraputica difosfato de cloroquina na dose de 250mgpor dia, preferencialmente quando as leses se locali-zam nas reas expostas ao sol. O autor tambm preco-niza a associao de tetraciclina na dose de 2g ao dia,nicotinamida, na dose de 1,5g ao dia e sulfona 100mgpor dia. Todos esses tratamentos alternativos podem

ser utilizados concomitantemente aos corticides sis-tmicos como adjuvantes e poupadores de cortici-des. Alm dessas orientaes, recomenda-se proteosolar, pois a luz ultravioleta pode induzir formaode bolhas, sendo o sol fator ambiental dos maisimportantes no desenvolvimento e piora do FS.

PNFIGO VULGARINTRODUO

Pnfigo vulgar (PV) doena bolhosa intraepi-drmica que afeta pele e mucosas, potencialmentefatal.32,33 Tem distribuio universal, porm mais

comum entre os judeus. Estudos imunogenticosdemonstram aumentada incidncia de HLA-DR4 (em

judeus ashkenazi) ou DRw6 (em outros grupos tni-cos).34-36 Cerca de 90% dos pacientes com PV temenvolvimento oral, e percentual que varia de 50 a 70%dos doentes inicia o quadro com leses exulceradasem mucosa oral.32 O PV afeta igualmente ambos ossexos33 e ocorre principalmente em pacientes entre aquarta e a sexta dcadas de vida;37 todavia, podem serafetados indivduos de qualquer idade, incluindocrianas e recm-nascidos de mes com PV.38

ETIOPATOGENIAPacientes com PV tm anticorpos IgG4 patog-

nicos contra Dsg3,39,40 glicoprotena transmembrnicade 130kD, molcula, pertencente famlia das caderi-nas, que compe o desmossomo com funo de ade-so celular da epiderme. Recentes estudos tm mos-

trado que pacientes portadores de PV com leso prin-cipalmente em membrana mucosa tm apenas anti-corpos antiDsg3. Tardiamente, com a progresso dadoena envolvendo membrana mucosa e a pele, essespacientes desenvolvem adicionalmente anticorposcontra Dsg1. Essas recentes observaes levam clas-sificao do PV em PV mucoso e PV mucocutneo. Naforma mucosa o paciente s apresenta anticorpoantiDsg3 de 130kD e, mais tardiamente, quandodesenvolve leses tambm na pele (mucocutneo),tem anticorpos contra ambos, Dsg1 e Dsg3.41-43A bolhano PV resultado da perda da coeso dos queratin-

citos (acantlise), muito provavelmente como conse-quncia da interferncia com a funo de adeso daprotena desmossomal, via anticorpos circulantes anti-desmogleina.44

ASPECTOS CLNICOS As leses primrias do PV so bolhas flcidas

que surgem em pele normal ou eritematosa.32, 33, 37, 45Asbolhas so frgeis e rompem-se rapidamente, forman-do eroses dolorosas (Figura 5), que sangram comfacilidade, e recobertas por crostas hemticas. A reali-zao de presso na pele aparentemente normal, pr-

xima leso, induz ao descolamento epidrmico

(sinal de Nikolsky)45 que indica atividade da doena.Se sua superfcie for pressionada no sentido vertical, abolha se estende lateralmente (sinal de Nikolsky II ousinal de Asboe-Hansen).45As bolhas do PV podem serlocalizadas ou generalizadas, e qualquer rea da pelepode ser envolvida, embora as reas de predileosejam face, axila e cavidade oral, o que se pode deverao fato de a Dsg3 ter sua maior expresso nessasreas.46 As leses podem acometer toda a mucosabucal, mas predominam na mucosa jugal, no palato enas gengivas. O PV pode apresentar-se como gengivi-te descamativa. As leses orais em fase avanada difi-


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cultam a alimentao, com comprometimento doestado nutricional. Pode acometer mucosa conjunti-

val, nasal, farngea, larngea, esofagiana, labial, vagi-nal, cervical, uretral e anal.46, 47 Cunha et al. descreve-ram o caso de uma paciente de PV com envolvimentodo crvix uterino, tratada com sucesso com talidomi-da (100mg/dia), que no havia respondido a tratamen-tos convencionais anteriores (Figura 6).48

Pnfigo vegetante rara variante do PV (uma 2% dos casos), em que leses vegetantes tmidasocorrem especificamente em reas intertrigino-

sas.

49, 50

No curso inicial, as leses so similares sdo PV; no curso tardio, todavia, elas se tornam

hipertrficas, vegetantes e verrucosas, particular-mente nas reas intertriginosas (Figura 7). A histo-patologia do pnfigo vegetante similar do PV,embora naquela forma haja papilomatose e acant-lise, com ocasional formao de abscessos eosino-filicos intraepidermais.51 O curso da doena pro-longado, com perodos de remisso e recidivas.Uma das complicaes frequentes a infeco bac-teriana secundria do PV, e podem ocorrer desnu-trio e caquexia.

DIAGNSTICO LABORATORIALHistopatologia

A leso caracterizada pela formao de bolhaintraepidrmica localizada na maioria dos casos, ime-diatamente acima da camada basal da epiderme(suprabasal). A localizao da bolha do PV nessa reacorrelaciona-se bem com a distribuio da Dsg3 na

epiderme, onde a Dsg3 tem sua maior expresso.

ImunofluorescnciaImunofluorescncia direta (IFD) usando tecido

perilesional mostra, em todos os casos com doenaem atividade, depsitos de IgG e complemento nasuperfcie dos queratincitos em toda a epiderme. Empacientes com leses restritas mucosa oral, a IFD depele sadia, de ndegas, por exemplo, pode ser positi-

va, permitindo diagnstico precoce.45

Imunofluorescncia indireta (IFI), usandocomo substrato pele humana normal ou esfago de

macaco, demonstra anticorpos IgG circulantes nasuperfcie das clulas dos queratincitos.52A sensibili-dade da imunofluorescncia de 83% usando comosubstrato pele humana e de 90% com esfago demacaco.53

Elisa (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay)Os anticorpos circulantes IgG no PV podem ser

detectados no teste de Elisa, usando Dsg1 e Dsg3recombinantes.54 Encontra-se Dsg3 de 130kD no pn-figo vulgar mucoso e Dsg1 e Dsg3 (160kD e 130kD)no pnfigo vulgar mucocutneo.

DIAGNSTICO DIFERENCIALDevem ser excludas as demais formas de pnfi-

go e outras doenas bolhosas, tais como penfigidebolhoso, penfigide de membranas mucosas e epider-mlise bolhosa adquirida.

TRATAMENTO Antes do advento dos corticosterides, a taxa

de mortalidade variava entre 60 e 90%.55Atualmente,no obstante todas as novas modalidades teraputi-cas, a doena ainda grave, com taxa de mortalidadede 5%. Muitos dos pacientes sucumbem pela compli-

FIGURA5: Pnfigo vulgar: bolhas rotas, formao de eroses

Figura 6:Pnfigo

vulgar. A.leso nocrvix uterino.B. Apstratamentotalidomida

A

B


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cao dos tratamentos e no pela doena propriamen-te dita. O tratamento habitualmente indicado pred-nisona na dose de 1-2mg/kg/dia de acordo com a gra-

vidade da doena. No havendo melhora com a corti-coterapia isolada no perodo de uma semana, indica-se a associao com medicao imunossupressora. Aprimeira indicao de imunossupressor azatioprinana dose 2mg/kg/dia. Como segunda opo utiliza-semicofenolato mofetil na dose de 35-45mg/kg/dia.Doentes que no apresentam melhora significativapodem ser tratados com pulsoterapia com metilpred-nisolona na dose de 1g/dia EV durante trs dias con-

secutivos.

6

Imunoglobulina endovenosa na dose totalde 2g/ms, dividida em cinco dias consecutivos, outra opo para os casos de difcil tratamento e efe-tiva como terapia concomitante ou monoterapia. Asaplicaes mensais devero ser mantidas at remissoclnica, depois aumentar os intervalos das infusespara seis, oito,10, 12 e 14 semanas, e suspender o tra-tamento aps obteno da remisso clnica com inter-

valo superior a 16 semanas.56, 57 H relatos recentes detratamentos de casos graves resistentes a outras tera-puticas com Rituximab (anticorpo monoclonal qui-mrico antiCD20) na dose 375mg/m2 EV semanalmen-te, durante quatro semanas consecutivas. O tratamen-

to bem tolerado, com relatos de remisso prolonga-da da doena com ciclo nico de tratamento. Efeitoscolaterais associados infuso: nusea, febre, cala-frios, urticria, prurido, hipotenso e cefalia.58

Sulfona na dose de 100mg/dia pode ser indica-da nos casos leves e principalmente para manter opaciente em remisso. A diminuio das doses de cor-ticides deve ser bastante lenta e iniciada aps a com-pleta cicatrizao das leses. recomendvel o trata-mento para estrongiloidase, mesmo com exame para-sitolgico de fezes negativo em pacientes com PV tra-tados com corticide. Recomenda-se proteo solar

aos portadores de PV, porque as leses podem ser exa-cerbadas pela luz ultravioleta,59 e lembra-se que a gra-

videz pode precipitar ou agravar o PV.60, 61

Concluindo, o futuro prximo indica que o tra-tamento com biolgicos poder ser a teraputica deprimeira escolha no tratamento do PV grave, evitandoassim o uso de altas doses de corticides e terapiasimunossupressoras.

PENFIGIDE BOLHOSOO penfigide bolhoso (PB) doena autoimune,

crnica, limitada, com formao de bolhas, principal-mente em indivduos idosos, de todas as raas. Algunscasos tm sido descritos na infncia62 (Figura 8). Oscasos ocorrem esporadicamente, e no h evidnciasde que exista um componente gentico no desenca-deamento da doena.63

Autoanticorpos da classe IgG so identificados

e dirigem-se contra antgenos de 230KD e 180KD,designados como BP 230 Ag1 e BP 180 Ag2, respecti-

vamente. O BP 230 localiza-se na placa hemidesmos-smica intracelular, e o BP 180 glicoprotena trans-membrnica, cujo domnio extracelular ultrapassa almina lcida da zona de membrana basal,6 (Figura 9).

MANIFESTAES CLNICAS A doena caracterizada clinicamente pela

combinao de mculas eritematosas, ppulas, placase vesculas, bolhas grandes, tensas e reas de eroses.

As leses so generalizadas e podem afetar a pele das

reas flexurais e intertriginosas. As leses das mem-branas mucosas (geralmente oral) ocorrem em 10 a30% dos casos.6,63As leses so localizadas geralmenteem superfcie extensora dos membros, cabea e pes-coo. Na variedade eritematosa, predominam mculae eritema. H tambm a variante vesicular, com lesesclnicas e histopatolgicas similares dermatite herpe-tiforme.6, 63

A B

FIGURA7: Pnfigo vegetante eroses nas regies genitale inguinocrural

FIGURA8:A. Penfigide bolhoso bolhas tensas de contedo clarosobre pele eritmato-edematosa urticariforme. B. Penfigide

bolhoso em criana de dois meses de idade


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Nos estdios recentes da doena pode havermanifestaes inespecficas com prurido intenso,

escoriaes e ausncia de bolhas, fase inicial ou pr-bolhosa do PB, sendo extremamente difcil estabele-cer o diagnstico nessa fase. Hofmann et al.,64 investi-gando a presena de anticorpos contra o antgenoBP180 e um grupo de pacientes idosos com pruridode causa desconhecida, demonstraram que 3/25(12%) apresentavam anticorpos contra o BP180, dadoque poderia dar suporte existncia da fase pr-bolhosa do PB.

descrita a associao do PB com neoplasia,entretanto h dvidas se essa correlao real, poisessas duas doenas ocorrem em faixa etria mais alta.

O que se deve fazer checar se existem ou no tumo-res nos portadores de penfigide bolhoso.65

HISTOPATOLOGIAA histopatologia do PB apresenta-se com bolha

subepidrmica no acantoltica, epiderme intacta einflamao drmica. O infiltrado inflamatrio com-posto por linfcitos, histicitos, sendo a presena deeosinfilos sugestiva da doena.66, 67

DIAGNSTICOO quadro clnico, a histopatologia e imunofluo-

rescncia direta e indireta indicam o diagnstico.

Na imunofluorescncia direta encontram-sedepsitos de IgG e complemento na zona da membra-na basal, com IgG em torno de 90 a 95% dos casos eC3 em 100% deles. Depsitos de IgG raramente estopresentes na ausncia de C3, mas a presena de IgA,IgM e IgE tem sido descrita.66

Na imunofluorescncia indireta encontra-seIgG, subclasse IgG4, importante para o diagnsticodiferencial do penfigide bolhoso em relao a outrasdermatoses, como por exemplo herpes gestacional,penfigide cicatricial, epidermlise bolhosa adquiri-da, lpus eritematoso sistmico bolhoso, dermatite

herpetiforme e dermatose por IgA linear.68

Na imunomicroscopia eletrnica, observam-sedepsitos de IgG na lmina lcida e hemidesmosso-mo na zona da membrana basal (ZMB).69

Para diferenciar o penfigide bolhoso da epi-dermlise bolhosa adquirida (EBA), utiliza-se, na imu-nofluorescncia indireta, a tcnica de separao der-moepidrmica com NaCl (split skin), na qual h fluo-rescncia predominante no teto nos casos de PB,enquanto na EBA ocorre no assoalho.69

Na atualidade j se dispe comercialmente doteste de Elisa para detectar os anticorpos circulantes doPB, contra os antgenos BP180 e BP230. Trata-se de testeprtico e de fcil execuo, podendo ser til para preverrecidivas da doena aps interrupo da terapia.70

TRATAMENTONas formas localizadas, alm dos cuidados

locais com limpeza, podem-se usar corticides tpi-cos.6, 71 Nas formas tradicionais da doena, podemosutilizar o corticosteride sistmico, como a predniso-na, na dose de 1mg/kg/dia associado dapsona, nadose de 100mg/dia. prefervel regredir o corticoste-ride, mantendo a dapsona.6, 71 Outros tratamentospodem ser utilizados, como a tetraciclina 2g/dia asso-ciada nicotinamida 1,5g/dia, metotrexato 5mg/sema-na, azatioprina 2mg/dia, ciclofosfamida 2mg/dia,micofenolato mofetil 25 a 35mg/kg/dia (at dose mxi-ma de 3g/dia), ciclosporina 3mg/kg/dia, imunoglobuli-na endovenosa 2mg/kg/ms e plasmaferese.6, 71 Tem

sido descrito o uso de rituximab no tratamento doscasos mais rebeldes.72

DERMATITE HERPETIFORME (DERMATITE DEDUHRING)

Dermatite herpetiforme (DH) doena clinica-mente caracterizada por leses urticariformes ebolhas. Foi descrita em 1884, mas s em 1966 foireportada a ocorrncia de anormalidades na mucosa

jejunal e, posteriormente, de depsito de IgA naderme papilar.6, 73 doena bolhosa crnica associada enteropatia sensvel ao glten (doena celaca), cl-nica ou subclnica em todos os casos. H susceptibili-

dade gentica para manifestao da doena, demons-trada pela associao entre dois HLA especficos, queso HLA-DQ2 e HLA-DQ8.6 Nessa doena, h presenade IgA de forma granular, grumosa, pontilhada oufibrilar ao longo da zona da membrana basal (ZMB) eda derme papilar abaixo da ZMB na imunofluorescn-cia direta.66, 69Afeta mais adultos, sendo mais frequen-te no sexo masculino. Evolui por surtos e no com-promete o estado geral. Acomete indivduos entre 30e 40 anos de idade, sendo comum o acometimento depacientes com doena celaca.73 Embora a relaoentre pele e intestino ainda no seja bem estabeleci-

FIGURA9: Antgenos do penfigide bolhoso


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da, com dieta isenta de glten as leses melhoramsensivelmente.73, 74

Para a maioria dos doentes, a enfermidade crnica, com perodos de melhora.

MANIFESTAES CLNICASO doente apresenta-se com leses papulovesi-

culosas que, quando se agrupam, formam aspectoherpetiforme. As leses da DH so simetricamente dis-tribudas e se localizam sobretudo nas superfciesexternas de cotovelos e joelhos, na fronte, regiosuperior do dorso, regio sacral e ndegas, regiesescapulares, podendo ocorrer em qualquer parte docorpo. As leses podem apresentar-se escoriadas peloprurido, que uma caracterstica da DH e pode sermuito intenso, em geral no se correlacionando coma extenso da doena clnica. As mucosas geralmenteno esto comprometidas.6,73,74 Outros sinais podem

acompanhar a DH, como anemia, osteopenia, osteo-porose, alteraes dentrias, infertilidade e aborto, esua associao com outras doenas autoimunes bas-tante comum.

DIAGNSTICOA coleta de material para bipsia de leso urti-

cada deve ser feita prximo s bolhas, e o exame his-topatolgico mostra vesicobolha no acantolticasubepidrmica com infiltrado inflamatrio neutrofli-co (microabscessos) na derme papilar.

A imunofluorescncia direta mostra depsitos

de IgA de forma granular, fibrilar ou pontilhada, con-centrada nas papilas drmicas e ao longo da ZMB,69

importante para o diagnstico diferencial com penfi-gide bolhoso, que apresenta depsito linear de IgGe C3 ao longo da ZMB (Figura 10).

A imunofluorescncia indireta negativa.Anticorpos sricos direcionados contra gliadina

(um componente do glten), endomsio (tecidoconectivo ao redor de msculo liso) e transglutamina-se tecidual esto presentes na doena glten-sensvel,devendo ser feitos testes sorolgicos (IFI, Elisa) paraesses autoanticorpos, a fim de monitorar a resposta

teraputica e a aceitao da dieta isenta de glten.6, 63, 74

Anticorpos IgA contra transglutaminase tecidual(detectada por Elisa) atualmente so consideradosdiagnstico sorolgico marcador de DH e doenacelaca. A transglutaminase epidrmica consideradao autoantgeno das leses cutneas na DH, e ocorremreaes cruzadas entre os anticorpos que reconhecemas transglutaminases epidrmica e intestinal.

Pacientes com DH e doena celaca apresentam

risco aumentado de desenvolver linfoma gastrointesti-nal, e dieta livre de glten protege contra esse risco.Na diagnose diferencial devem ser considera-

dos os quadros de: penfigide, dermatite por IgAlinear, escoriaes neurticas, escabiose, eczemas,picadas de inseto e eritema polimorfo.

TRATAMENTO DA DHA dieta deve incluir restrio rigorosa ao glten

e ao iodo, que podem desencadear a doena. Utiliza-se dapsona na dose de 100 a 400mg/dia, associada ouno corticoterapia. Associa-se a riboflavina, na dosede 5mg, duas vezes ao dia.74

FIGURA10: A.Dermatite

herpetiforme:imunofluores-cncia direta depsitos de IgAde forma granularnas papilasdrmicas aolongo da zonada membranabasal (ZMB).B. Penfigidebolhoso: imuno-fluorescnciadireta comdepsito linearao longo da

ZMB, de C3 ede IgG

A

B


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