Epigenética e Inativação do X Ananda Galvão 03/05/2006

EpigenEpigenética ética e e Inativação do XInativação do X

Ananda GalvãoAnanda Galvão

0303/05/2006/05/2006

EpigenéticaEpigenética

• Epigenética é um campo da biologia que estuda o epigenoma que são as interações causais entre genes (genoma) e seus produtos (proteoma) que são responsáveis pela produção do fenótipo.

• É o conjunto de modificações nucleares herdadas e que modulam a expressão sem modificações na seqüência de DNA.


• Cada uma destas modificações age como um sinal de regulação e modificação na expressão gênica.

• Essas modificações incluem a metilação das citocinas ( que é a maioria, principalmente em regulações realizadas a longo termo), acetilação das histonas e modificação da estrutura da cromatina.


• Todas as células possuem o mesmo Todas as células possuem o mesmo genoma, no entanto expressam genoma, no entanto expressam genes diferentesgenes diferentes , dependendo do do seu estado de diferenciação e das suas circunstancias funcionais.

• Esta regulação é feita para criar Esta regulação é feita para criar diferentes epigenomas.diferentes epigenomas.


• Além dos fenômenos de pura regulação gênica, a metilação está envolvida nos processos de regulação da estrutura da cromatina, estabilidade genômica e na patogênese de doenças (especialmente câncer).

• Fatores ambientaisFatores ambientais podem levar a mudanças nos padrões epigenômicos (epimutações), tendo assim influências influências duradouras sobre o fenótipo.duradouras sobre o fenótipo.

Inativação do Inativação do cromossomo Xcromossomo X

• A inativação do cromossomo X tem três conseqüências genéticas importantes:

-1) Compensação de dose;

-2)Variabilidade da expressão em heterozigotos;

-3)Mosaicismo, onde as fêmeas possuem duas populações de células, nas quais um ou o outro cromossomo X é o ativo.

É UM PROCESSO NORMAL!!!


Mary Mary LyonLyon

Hipótese de LyonHipótese de Lyon-Em 1961 a pesquisadora Mary Lyon propôs uma hipótese de que as fêmeas de mamíferos simplesmente desativariam um dos cromossomos X de cada uma de suas células. Esta hipótese, se confirmou mais tarde com diversos experimentos que mostraram que esta desativação ocorre durante o período embrionário.


• Hipótese de LyonHipótese de Lyon1)1) Nas células somáticas de mamíferos do

sexo feminino, apenas um cromossomo X é ativo. O segundo X segundo X

permanece condensado e permanece condensado e

inativo - Corpúsculo de inativo - Corpúsculo de

Barr ou Cromatina sexual.Barr ou Cromatina sexual. Número de corpúsculos de Barr = nº de cromossomos X por célula – 1.


- 2)2) A inativação ocorre no início da vida inativação ocorre no início da vida embrionáriaembrionária (13º ao 16º dias de vida embrionária), a célula conta seus cromossomos X e inativa todos eles, menos um.

- 3)3) Em qualquer célula somática feminina, o X inativo pode ser o paterno o X inativo pode ser o paterno ou o materno. ou o materno. Determinação randômica(aleatório).

Inativação do cromossomo Inativação do cromossomo XX

- 4)4) Em conseqüência disso, o corpo feminino é corpo feminino é formado por um formado por um mosaicismo em todas as mosaicismo em todas as suas suas células somáticas, umas com Xp inativo e outras com o Xm inativo. Nos dois casos, o X o X inativado é transmitido inativado é transmitido nestas condição para as nestas condição para as células-filhas células-filhas (Manutenção do padrão (Manutenção do padrão de inativação). de inativação).


- 5) Compensação Compensação dada

dose. dose. Igualar

expressão de genes

ligados ao X nos

dois sexos.


• O X inativo durante a metáfase da mitose possui um aspecto semelhante ao outro pois nesta fase todos os cromossomos estão condensados.


• Mosaicismo Somático

- Cor de pelagem ligada ao X, com mosaico de manchas.1 devido ao cromossomo autossômico;1 devido ao cromossomo Xm;1 devido ao cromossomo Xp.


• Mecanismos de Inativação

- A condensação de um dos cromossomos X ocorre ao acaso (randômico).(randômico).

- Iniciada pelo gene XIST o qual é unicamente unicamente expresso no cromossomo X inativado;expresso no cromossomo X inativado;

- Transcricionalmente silencioso no X ativo Transcricionalmente silencioso no X ativo tanto nas células femininas quanto nas tanto nas células femininas quanto nas masculinasmasculinas. Inativação do X não ocorre na sua ausência.


•Mecanismos de Inativação

- O produto de XIST é um RNA não-produto de XIST é um RNA não-codificantecodificante que fica no núcleo em íntima associação com o X inativo, como parte de um complexo RNA de Xist/corpúsculo complexo RNA de Xist/corpúsculo de Barrde Barr

- Centro de Inativação do X (Xic):Centro de Inativação do X (Xic): organiza o processo de inativação do X, encontra-encontra-se em Xq13ese em Xq13e contém o gene XIST;XIST;


- XIST XIST é essencial para o funcionamento de Xic Xic na iniciação na iniciação da inativação do cromossomo X;

• XISTXIST codifica um produto de RNAproduto de RNA maduro que é unicamente codificado unicamente codificado pelo cromossomo X inativo;pelo cromossomo X inativo;

• A ação do XISTXIST sofre influência de outros genes: – Tsix Tsix (regula o gene XIST);– XceXce (escolha do cromossomo X

ativo).


Fish:Fish: localização do XIST RNA no cromossomo X inativo


Manutenção da Inativação• Metilação (inativa)

– Processo mais importante na manutenção da inativação iniciada pelo gene XIST;

– relacionada à expressão do XIST; – no cromossomo X ativo o gene XIST

encontra-se hipermetilado, o que determina a ausência de sua expressão;


• Cerca de 25% dos genes do cromossomo X inativo escapam à inativação;

• Isso explica porque na falta de um cromossomo X, ocorrem situações patológicas: pela falta destes genes.

Ex. :Síndrome de Turner (45,X).


• Revista Nature, de 17/03/2005:Revista Nature, de 17/03/2005:– Genoma feminino difere do masculino:

• Y fornece aos homens diversos genes que as mulheres não possuem;

• genes do X inativo expressos,cerca de 15% dos genes são expressos num grau maior em mulheres do que nos homens;

• 10% de genes no X inativo apresentam graus de expressão variável nas mulheres;

Em essência, não existe um genoma Em essência, não existe um genoma humano, mas dois - o masculino e o humano, mas dois - o masculino e o feminino feminino


• Inativação Não-AleatóriaInativação Não-Aleatória

Lyonização Seletiva:– Preconiza a inativação do cromossomo

X que tem uma mutação;– Anomalias do X são melhores toleradas

que as anomalias similares dos autossomos;

ESSE PADRÃO DE INATIVAÇÃO É EXCEÇÃO!!!


• Inativação Não-AleatóriaInativação Não-Aleatória

• Lyonização Negativa:– Preconiza a inativação do X que não tem

uma mutação, mantendo ativo o X mutado;– Heterozigotas Manifestantes: Doenças

ligadas ao X como Hemofilia, Distrofia Muscular de Duchenne, Daltonismo, etc;

O PADRÃO É A INATIVAÇÃO ALEATÓRIA!!!


• Gametogênese

• Oocitogênese:– Reativação do cromossomo X previamenteinativo nas células diplóides somáticas;– Gametas cada qual com um cromossomo X ativo;– Enzima responsável: 5-azacytidine (inibe a metilação);

BibliografiaBibliografia

• MIR, Luis. (Org.). Genômica. São Paulo: Atheneu, 2004.

• www.jornaldaciencia.org.br/Detalhe.jsp?id=30541

• http://www.icb.ufmg.br/~lbcd/prodabi5/homepages/liza/IMPRINTING.doc

• http://www.virtual.epm.br/cursos/genetica/htm/cromatin.htm

• http://www.ufv.br/dbg/BIO240/DC03_arquivos/image004.gif

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