Errores congénitos del metabolismo

Dra.Alejandra Acosta Gualandri

Hospital Nacional de NiñosServicio de Genética

Definiciones• Error:

– defecto (mutación que altera la expresión fenotípica)

• Congénito: – innato

• Metabolismo: – bioquímica que produce acumulación metabolito o

deficiencia de sustrato

• Metabolismo es la suma de todas las reacciones químicas que ocurren como parte del proceso continuo de renovación y eliminación en el cuerpo:– Conversión– Producción– Transporte

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• Se conocen más de 500 errores congénitos del metabolismo hoy en día.• Poco frecuentes (1/600), con alta morbi-mortalidad• Puede verse afectado:

– Enzima– Hormona– Receptor– Transportador– Elemento estructural

• Vias metabólicas involucradas: – Proteinas– Carbohidratos– Lipidos

AA BB

CC

• ECM se pueden manifestar de 2 maneras:1. Enfermedades que involucran un solo órgano o sistema.

2. Enfermedades en las cuales el defecto bioquímico de base, afecta un paso metabólico común de multiples células u órganos o afecta a un órgano que involucra reacciones sistémicas y humorales.• Alteración metabolismo de moléculas complejas

(deposito)• Alteración del metabolismo intermedio

(intoxicación)• Defectos de la producción de energia

Acumulación de sustrato

Producto deficiente

• En fase aguda las emergencias metabólicas y endocrinológicas arriesgan la vida del paciente.

• Llegan a ER sin un Dx, debido a que el estress o infecciones desencadenan su aparición.

• Historia clinica es muy importante:– Enfermedades recientes, infecciones,

traumas– Estado neurológico previo y actual– Historia familiar de abortos o muertes

tempranas– Consanguinidad (sin embargo mayoría de

la enf son AR)– Dx anterior en hermano

• Intervalo desde el nacimiento hasta la presentación de síntomas: horas a meses.

• Presentación tardía no debe excluir el Dx de enf metabólica.

• Sx neurológico representan el 85%, seguido por sx digestivos en 58,5%– Efecto de la acumulación de metabolitos

tóxicos en el SNC– Durante embarazo cruzan la placenta

• Eliminación por la madre durante gestación

• Un EIM se debe considerar:– RN con enfermedad inexplicable, abrupta y

progresiva, con historia de un embarazo y parto normal.

– En todo niño con deterioro agudo y/o alteración conciencia con historia de vomitos, fiebre o hipoglicemia.

– En todo niño con sintomas y signos de hipoglicemia o acidosis sin causa aparente.

Manifestaciones clínicas de ECM

• Alteraciones neurológicas/sensorio• Retraso del desarrollo psicomotor• Convulsiones• Hipotonía, Tono muscular anormal• Rechazo alimentos

– Defectos ciclo urea– Aversión a frutas y dulces en la intol a fructuosa

• Encefalopatía metabólica aguda– Acidemias orgánicas– Defectos del ciclo de la urea– Defectos de los metabolismos de amino ácidos

Manifestaciones clínicas de ECM

• Letargia/Coma– Coma hiperamonemico

• Hemorragia intracraneal y edema cerebral• Apnea,  distress respiratorio

– Apnea de origen central– Hiperventilación de origen central

– Defectos del ciclo  urea

• Vómitos– Intolerancia a la proteína  (cirugía por sospecha errónea de E. Pilorica)

Manifestaciones clínicas de ECM

• Disfunción hepática– Coagulopatia/sangrado– Hepatomegalia– Ictericia

• Descompensación cardiáca• Disfunción muscular

– Rabdomiolisis

• Sospecha de sepsis neonatal (inicio rápido)• Hipoglicemia• Acidosis

Title

ENCEFALOPATIA AGUDA

TraumaInfecciónIntoxicaciónDesordenes metabólicos

Falla orgánicaCetoacidosis DMAlteración electrolitosHipoglicemiaHiperamonemiaAminopatiaAcidemia organicaDefectos oxidación acidos grasosDefectos mitocondriales

ConvulsionesVascularAnomalias estructurales

Malformaciones congenitasTumores

Title

Title

LABORATORIOS INICIALESHEMOGRAMA COMPLETOGASESELECTROLITOSGLICEMIACETONEMIAAMONIOACIDO URICOFUNCION HEPATICABUN, CREATININAPERFIL LIPIDOSACIDO LACTICO Y PIRUVICO EN PLASMA

ORINAOLOR CARACTERISTICOPRUEBAS METABOLICASCETONASELECTROLITOS

OTROS ESTUDIOSRX DE TORAXLIQ CEFALORAQUIDEOCULTIVOS BACTERIOLOGICOSPCRECOEKGUS DE CEREBROEEGUS ABDOMENTOXICOS EN SANGRE/ORINA

ESTUDIOS ESPECIALESAMINOACIDOS EN PLASMA Y LCRAMINOACIDOS EN ORINAPERFIL DE ACILCARNITINASACIDOS ORGANICOS EN ORINAACIDOS GRASOSPURINAS PLASMATICASMUCOPOLISACARIDOS EN ORINA

DX DIFERENCIAL DE ERRORES METABOLISMO CON ENCEFALOPATIA

Laboratorios Enf Ciclo Urea MSUD Aciduria orgánica Defecto oxid AG Enf mitocondrial

Acidosis metabólica No presente Variable Presente Variable Presente

Glucosa NL NL o Disminuido Disminuido Disminuido NL

Cetonuria NL Aumentado Aumentado No presente No presente

Amonio Aumentado NL Aumentado Aumentado NL

Lactato NL NL Aumentado Variable Aumentado

Función hepática NL NL NL Aumentado NL

Carnitina NL NL Disminuido Disminuido NL

Amino acidos Anormal AA ramificados Glicina Alanina

Acidos orgánicos orina NL Anormal Anormal Anormal NL

DIFERENCIA ENTRE ENFERMEDAD DE ORGANELAS Y DE MOLECULAS PEQUEÑAS

CARACTERISTICA

Presentación

Evolución

Hallazgos físicos

Histopatología

Respuesta a tx

ENF. ORGANELA

Gradual

Progresiva

Características

Cambios esp.

Pobre

ENF. MOL

PEQ.

Súbito

Intermitente

Inespecífico

Inespecífico

Súbito

OLORES INUSUALES DE ORINA

ENFERMEDAD OLOR

Orina del Jarabe de Arce Miel de maple, azúcar quemado

Acidemia Isovalérica Queso, sudor de pies

Deficiencia múltiple de carboxilasa Orina de gatoFenilcetonuria Moho, ratón mojado

Hipermetionemia Mantequilla rancia, repollo

podrido

Trimetilaminuria, Tirosinemia Pescado descompuesto

HALLAZGOS CLINICOS ASOCIADOS A ECM

HepatomegaliaHepatomegalia GSD, Def. fructosa 1-6 difosfatasaGSD, Def. fructosa 1-6 difosfatasa

HepatoesplenomegaliaHepatoesplenomegalia Gaucher, N. Pick, Gaucher, N. Pick, SialidosisSialidosis

MacrocefaliaMacrocefalia Canavan, GangliosidosisCanavan, Gangliosidosis

MicrocefaliaMicrocefalia T. de electrones, LeighT. de electrones, Leigh

Cara grotescaCara grotesca Sialidosis, MPSSialidosis, MPS

MacroglosiaMacroglosia Pompe, GMPompe, GM11

Distonía o signos extrapiramidalesDistonía o signos extrapiramidales Gaucher, Krabbe, PKU, Lesch-Gaucher, Krabbe, PKU, Lesch-NyhanNyhan

Manchas rojo cerezaManchas rojo cereza N. Pick, Tay-SachsN. Pick, Tay-Sachs

Retinitis pigmentariaRetinitis pigmentaria Enf. mitocondrial, Enf. mitocondrial, Zellweger Zellweger

Atrofia óticaAtrofia ótica Zellweger, Piruvato Zellweger, Piruvato DeshidrogenasaDeshidrogenasa

Opacidad cornealOpacidad corneal I cell, MPS, FabryI cell, MPS, Fabry

HallazgosHallazgos EnfermedadEnfermedad

HALLAZGOS CLINICOS ASOCIADOS A ECM

CataratasCataratas Galactosemia, Enf. PeroxisomasGalactosemia, Enf. Peroxisomas

Dislocación del cristalinoDislocación del cristalino Def. Sulfito Oxidasa, HomocistinuriaDef. Sulfito Oxidasa, Homocistinuria

Anomalías óseasAnomalías óseas Peroxisomas, LisosomasPeroxisomas, Lisosomas

Piel gruesaPiel gruesa Sialidosis, MPS, I CellSialidosis, MPS, I Cell

Nódulos cutáneosNódulos cutáneos Def. Ceramidasa, Def. LipoproteinlipasaDef. Ceramidasa, Def. Lipoproteinlipasa

Ictiosis Ictiosis Gaucher, Def. Esteroide sulfatasaGaucher, Def. Esteroide sulfatasa

AlopeciaAlopecia Def. Carboxilasa múltiple, MenkesDef. Carboxilasa múltiple, Menkes

Descamación de pielDescamación de piel A. Propionica, PorfiriaA. Propionica, Porfiria

Pelo ensortijadoPelo ensortijado MenkesMenkes

IctericiaIctericia Trast. de Ac. Biliares, Wilson, GalactosemiaTrast. de Ac. Biliares, Wilson, Galactosemia

Crisis neurológicasCrisis neurológicas Ciclo de la urea, Acidemias Ciclo de la urea, Acidemias orgánicasorgánicas

HallazgosHallazgos EnfermedadEnfermedad

Diagnóstico• Acidosis metabólica• Hiperamonemia• Acidosis láctica• Hipoglicemia• Enfermedad cardiaca:

– Mucopolisacaridosis, Pompe, Mitocondriales

• Disfunción hepática

• Dismorfismo: mucopolisacaridosis,

Zellweger

Diagnóstico• Acidosis metabólica

– pH normal: 7.35-7.45• Alcalemia: pH > 7.45 Acidemia: pH <7.35

– Bicarbonato: 22-26 mEq/L• Alcalosis: HCO3 elevado, pH nl• Acidosis: HCO3 disminuido, pH nl

– PaCo2: 35-45 mm Hg– Pa02: 75-100 mm Hg– Brecha anionica: Na - (Cl + HCO3)= 14 +/-2– Calcular el exceso de Brecha anionica

• BA pte - BA normal(12)+ HCO3> 30 mmol/L alcalosis metabólica de fondo< 25 mmol/L acidosis metabólica de fondo

Alcalosis respiratoria aguda

AnsiedadHipoxiaEnfermedad pulmonar con/sin hipoxiaEnfermedad de SNCSalicilatos, catecolaminas,progesteronaEmbarazoSepsisEncefalopatia hepaticaVentilacion mecanica

Acidosis respiratoria aguda

SNC: drogas, depresionEnfermedades neuromuscularesObstruccion via aereaEdema pulmonar/ neumoniaLesion a caja toracicaDisfuncion ventilacion

Acidosis respiratoria cronica con comp metabolica

Enfermedad pulmonar cronica-obst/restrictivaEnfermedad neuromuscular cronicaDepresion respiratoria central cronica

Acidosis metabolica con comp respiratoria

Brecha anionica normal Brecha anionica aumentadaDiarrea Cetoacidosis diabeticaAcidosis tubular renal Cetoacidosis alcoholicaInsuf renal temprana Acidosis lacticaInhibidores de anhidrasa carbonica Insuf renal Inhibidores de aldosterona RabdomiolisisAdministracion de HCl Toxinas: metanol, salicilatos, paraldehidos

Alcalosis metabolica con comp respiratoria Cloruro urinario bajo Cloruro urinario normal/altoVomito, succion NG Exceso mineralocorticoidesUso de diureticos Uso de diureticosPosthipercapnia Exceso de alcalis

Hipoglicemia• Glicemias < 40 mg/dl en el RN• Causas más frecuentes: hiperinsulinismo o

hipopituitarismo– Cetonas:

• Elevadas: hipoglicemia cetósica, ac.orgánicas, EDG• Normales: hiperinsulinismo, hipopituitarismo, defecto

oxid AG

– Lactato: • Elevado con hepatomegalia: EDG• Elevado sin hepatomegalia: Ac orgánicas, defecto oxid

AG

– Disfxn hepática: defecto oxidación AG, tirosinemia, intol a fructosa

Concentración de glucosa:1 mmol/L= 18 mg/dl

10 mg/dl= 0.55 mmol/L

Tx de Hipoglicemia

• Tx: AG:7-10 mg/kg/min, SG 10%

• Mantener glicemias 100mg/dl

• Si se necesitan bolos de glucosa no más de 200mg/kg (glucosa 20% 1 cc/kg o SG 10% 2cc/kg

Hiperamonemia• Amonio:

– Normal RN < 110 umol/L– Enfermo RN hasta 180 umol/L – EIM >200 umol/L – Luego periodo RN > 100umol/L

• Amonio elevado:– Desordenes ciclo urea– Acidemias orgánicas– Falla hepática– Hiperamonemia transitoria por Qx cardiaca– Aumento de activ muscular (convulsiones, VMA)

Concentración amonio:umol/L= ug/dl x 0.59

Tx de Hiperamonemia• Suspender ingesta de proteina.• Remover exceso amonio PRONTO con valores >

500umol/L– hemofiltración, hemodialisis, dialisis peritoneal

• Aporte de glucosa con SG 10% y electrolitos• Suplementar intermediarios del ciclo de la urea con

arginina o citrulina– Arginina 360 mg/kg (2 mmol/kg= 2ml/kg de sol. 1 Molar)

• Benzoato de sodio: 250-500 mg/kg/dia VO• Permitir el metabolismo mitocondrial con L-carnitina

– L- Carnitina 30%: 100-150 mg/kg (1cc= 300 mg), VO

• Excreción renal de amonio: dar liquidos, forzar diuresis.

Lactato elevado• Normal en sangre: < 2.1 mmol/L, <20 mg/dl• Normal en LCR: < 1.8 mmol/L, < 16 mg/dl• Elevado en:

– Uso de torniquete o dificultad toma muestra– Activ muscular excesiva, convulsiones– Hipoxia central o periferica– Isquemia, shock, falla cardiaca, – Insuf renal y hepática– Sepsis

• EIM: defectos cadenas resp, deficit piruvato quinasa, defecto oxid AG, EDG, Ac orgánicas

Concentración lactato:mmol/L= mg/dl x 0.11

Tx de Lactato elevado

• Adecuada ingesta calórica, fluidos y electrolitos.

• Evitar las condiciones con alto consumo de energia– Fiebre/convulsiones

• L-carnitina 30% a 100-150 mg/kg/dia, VO en tres dosis

• Evitar drogas que inhiben cadena respiratoria:– valproato, tetraciclina, cloranfenicol

DiarreaAcidosis tubular renal

Perdida anormal de bicarbonato

Brecha anionica normal

Acidemia orgánica Acidosis láctica Cetoacidosis

Acumulación de acidos fijos

Brecha anionica elevada

Acidosis metabólica

Acidosis Metabólica

NO SI

NO

SINO

Lactato normal

HICetonas

BA aumentadaBA normal

Acidemiaorgánica

Amonioaumentado

HSC

Sodio bajoHipotensión

Normoglicemia

Lactato aumentado

Lactato normal Hipoglicemia

Lactato aumentado

SI

GlucogenosisDF 1-6 BF

Acidosistubularrenal

Déficit piruvatocarboxilasaDeficit piruvatodeshidrogenasaDéficit L cetoglutaratodeshidrogenasaEnf. mitocondriales

Insuficienciahepática

Defectos Oxidación AG

TirosinemiaGalactosemiaNiemann Pick C

Amonioaumentado

Amonionormal

Servicio de Genética y Enfermedades MetabólicasHospital Nacional de Niños

Abreviaturas:AG: acidos grasosBA: brecha aniónicaDF 1-6 BF: déficit fructosa 1-6 bifosfatasaHI: hiperinsulinismoHSC: Hiperplasia suprarrenal congenita

Normo-glicemia

Hipo-glicemia

Amonioaumentado

TrastornosCiclo de la urea

Tx de emergencia• 1. Eliminar la ingesta y remover el metabolito

acumulado– Eliminación del tóxico (liquidos,forzar diuresis,

hemodiálisis, hemofiltración o dialisis peritoneal)– Intolerancia a proteína se debe descontinuar proteina

• 2. Iniciar manejo farmacológico y vitamínicos específico– Defectos  del ciclo de la urea con hiperamonemia:

• Benzoato de sodio, Fenilbutirato: quelantes de amonio• L- Arginina: permite la ureagenesis

Tx de emergencia– Vitamina B12 a  1 mg IM en formas de

acidemia metilmalonica con respuesta a B12.– Biotina 10 mg/dia por VO o SNG en

deficiencias de carboxilasa múltiple y acidemia propiónica

• 3. Acidosis metabólica– Bicarbonato IV

• producción ácidos es constante por lo que es difícil calcular déficit   

– Monitoreo de condición acido base

Tx de emergencia• 4. Prevenir en catabolismo:

– Alimentación enteral o parenteral– Proveer aporte calórica mínimo de 75-100

cal/kg/dia, sea IV o VO– Administración glucosa IV, > aporte calórico posible– Lípidos IV en defectos ciclo urea o defectos donde

las grasas no jueguen rol importante

• 5. Iniciar proteínas a los 2- 3 dias  de restricción proteica completa

• AA esenciales VO o IV, dosis inicial de 0.5 g kg/dia hasta llegar a 1 g kg/dia, mantener hasta Dx definitivo.

Tx de emergencia

• 6. Ajustar liquidos, calorias y requerimientos minimos de forma individual usando como parametros el crecimiento del paciente y los niveles

plasmáticos del agente agresor.

MUCHAS GRACIAS !!

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