ESTUDOS CASO CONTROLE1

ESTUDOS CASO-CONTROLEYara H. M. Hkerberg (adaptada da aula de Carlos Andrade)

Disciplina: Fundamentos de Epidemiologia Clnica 02 de junho de 2010.

TIPOS DE ESTUDOS EPIDEMIOLGICOS1. Observacionais:

Seccionais Longitudinais: Coorte Caso-Controle

Estudos Ecolgicos 2. Experimentais: Ensaio Clnico 3. Reviso Sistemtica e Meta-Anlise

ESTUDOS CASO-CONTROLECARACTERSTICAS: Avalia relao causa-efeito Observacional Retrospectivo Esquema de seleo incompleto

DIREO do ESTUDOTempoExposio ? ? Desfecho Sim No

APLICAES Para provar relao causa-efeito (temporalidade) Avaliao de etiologia das doenas Identificao de fatores prognsticos Avaliao de impacto de intervenes teraputicas

ou diagnsticas

Alternativa aos estudos de coorte: Vantagens de custo, tempo e operacionalizao,

particularmente para doenas raras e com longo perodo de induo

TEMPO de EXPOSIO Considerar tempos:

de exposio de induo de latnciaPerodo pr-exposio Incio da exposio Perodo de induo Perodo de risco Doena ou censura Perodo de latncia Diagnstico

Momento em que E pode levar a D Perodo de exposio

SELEO DOS GRUPOS Pela presena ou ausncia do desfecho:

CASOS X NO-CASOS (CONTROLES) Comparam-se as chances de exposio anterior a um ou

mais fatores de risco em cada grupo (casos x controles)

EXEMPLO: FUMO e CA PULMO CASOS: pacientes com cncer de pulmo CONTROLES: indivduos saudveis ou

portadores de outras patologias, exceto CA de pulmo

SELEO DOS GRUPOS Ambos os grupos devem ser comparveis, exceto

pelo fato de terem ou no o agravo (desfecho) de interesse Os casos deveriam ser os mesmos obtidos num estudo de coorte (ou uma amostra representativa destes) Os controles deveriam ser indivduos que, se adoecessem, seriam selecionados para o grupo de casos (ou teriam as mesmas chances de serem selecionados para a amostra de casos)

Estudos Caso-ControleCasos

Controles

Coorte hipottica da qual os casos da doena e os controles se originam.

Adaptado de Szklo & Nieto, 2000.

SELEO DOS GRUPOS Casos (doentes) so identificados e

classificados segundo o grau de exposio relacionada ao fator de risco suspeito Controles (geralmente no-doentes)

definido para avaliar a exposio na populao de base

CARACTERSTICAS BSICAS DOS ESTUDOS CASO-CONTROLE

A forma de seleo dos casos e, principalmente, dos controles so questes essenciais para a validade dos estudos casocontrole


O nmero de expostos e no-expostos na populao-fonte, geralmente, no conhecido, impedindo o clculo direto das incidncias do desfecho nesses grupos (denominador ignorado)


A comparao das chances de exposio entre casos e controles a forma de avaliar a associao entre exposio e o desfechoA

medida de utilizada ...........

associao


A medida de associao utilizada a razo de chances ou odds ratio

ANLISE (voltando ao exemplo ...) FUMO X CA Pulmo

EXPOSIO (FUMO) FUMOU NUNCA FUMOU TOTAL a/a+c c/a+c b/b+d d/b+d

CA PULMO PRESENTE a c a+c a/c b/d a/b c/d

CA PULMO TOTAL AUSENTE b d b+d ad cb ? ? ?

OR =

=

=

=

ANLISEExpostos (200)Casos N=500

No-expostos (300)

Expostos (100)Controles N=500

No-expostos (400)

Qual a associao entre casos e controles??

ANLISEExpostos (200)Casos N=500

No-expostos (300)Chance de exposio:

200/300 =0,67Razo de chances: 0,67/0,25= 2,68

Expostos (100)Controles N=500

No-expostos (400)

Chance de exposio:

100/400 =0,25

Qual a associao entre casos e controles??

Estudos Caso-Controle - ExemplosEstudo de Hurwitz et al. (1987)

Desfecho: Sndrome de Reye Encefalopatia fatal aguda, rara,

que afeta crianas, geralmente aps uma infeco viral Exposio: cido acetil-saliclico

Estudos Caso-Controle - Exemplos

Estudo de Hurwitz et al. (1987) Definio de Caso:Criana que tenha recebido o diagnstico de Sd. Reye por um mdico e tenha histria de doena respiratria, gastrointestinal ou varicela nas ltimas 3 semanas e encefalopatia estgio II ou maior


Estudo de Hurwitz et al. (1987)

Elegibilidade para Controle:

Criana que no apresentou Sd. Reye, mas que tenha histria de varicela ou doena respiratria ou gastrointestinal nas 3 semanas antes da seleo para o estudo.

Estudos Caso-Controle - ExemplosEstudo de Hurwitz et al. (1987) Utilizou 4 tipos de controle:

Pacientes da emergncia Pacientes internados Crianas da mesma escola dos

casos Crianas localizadas por discagem

telefnica aleatria

Estudos Caso-Controle - Exemplos Estudo de Hurwitz et al. (1987)

Controles eram pareados com os casos em TRS caractersticas:

Idade, raa e presena de doena prvia.

Estudos Caso-Controle - ExemplosNmero de pacientes hospitalizados com Sd. Reye e nmero de controles com histria de uso de salicilato nas ltimas trs semanas

Casos de Sd. Reye Usou AAS 26 No usou AAS 1 Total 27

Controles (Total) 53 87 140

Hurwitz et al., 1987. Adaptado de Lillienfend & Stolley, 1993.

Qual a associao entre uso de AAS e Sind de Reye ?


Casos de Sd. Reye Usou AAS 26 No usou AAS 1 Total 27=OR = 26 X 87 53 X 1 2262 53

Controles (Total) 53 87 140= 42,7

Fontes de Casos e Controles CasosTodos os casos diagnosticados numa comunidade Todos os casos diagnosticados em todos os hospitais de uma rea Todos os casos diagnosticados em um nico hospital Todos os casos identificados em um ambulatrio Todos os casos identificados em uma coorte sob acompanhamento

ControlesAmostra probabilstica da populao geral numa comunidade Amostra de pacientes em todos os hospitais da rea que no tm a doena em estudo Amostra de pacientes do mesmo hospital dos casos que no tm a doena em estudo Amostra de indivduos residentes na vizinhana dos casos Esposas(os) ou irms(os) dos casos Colegas de escola ou trabalho dos casos Amostra de indivduos em acompanhamento numa coorte

Seleo de Casos e Controles

Representatividade dos casos

Em que medida necessria? Validade interna X validade externa

Controles devem ser selecionados da mesma populao que origina os casos populao fonte ou base do estudo.


A seleo de controles deve ser independente da sua situao de exposio


Nmero de controles por caso Pareamento

Individual (pair-matched) Por grupos (frequency-matched)

Uso de mais de um tipo de controle

Vantagens e desvantagens

Identificao da Populao Fonte

A populao fonte definida pelo critrio de elegibilidade para os casos entrarem no estudo. Caso-controle de base populacional

Casos: Todos os casos de cncer diagnosticados num determinado perodo numa cidade Controles: Amostra aleatria da populao da cidade

Identificao da Populao Fonte

Casos identificados em uma clnica

Populao-fonte constituda por todas as pessoas que, caso tivessem a doena, seriam atendidas na clnica e diagnosticadas como casos.

Tipos de Controle

Controles populacionais

Controles por vizinhana Podem ser um substituto conveniente a um grupo controle populacional Podem no ser representativos da populao fonte em certas situaes

Tipos de ControleControles selecionados aleatria

por

discagem

telefnica

Aproximao da amostra populacional, porm com muitas restries Probabilidade de ser selecionado depende do nmero de telefones na casa, do tempo que a pessoa passa em casa, do nmero de pessoas vivendo na mesma casa.

Tipos de Controle90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 1 Trim 2 Trim 3 Trim 4 Trim Leste Oeste Norte

Tipos de Controle

Controles de base hospitalar / clnicas

Quando casos so identificados no hospital, a populao fonte no facilmente identificvel. Deve levar em considerao os padres de referncia para o hospital Controles admitidos aos mesmos hospitais por outras causas podem constituir uma amostra (no aleatria) da populao fonte

Tipos de Controle

Controles de base hospitalar / clnicas

O principal problema com uma amostra no aleatria de controles a possibilidade de que sua seleo no seja independente da exposio na populao fonte. A probabilidade de ser internado por

outra doena pode estar relacionada ao fato de ser exposto (p.ex.: alcoolismo)

Tipos de Controle

Controles de base hospitalar / clnica

Pacientes

internados devido a doenas que possam ter relao com a exposio em estudo devem ser inelegveis para controles prvia de doenas que possam ter relao com a exposio em estudo no implicam em excluso

Histria

Tipos de Controle

Controles de base hospitalar / clnica Incluir um conjunto de diagnsticos

alternativos para o grupo controle pode ser interessanteA

seleo de um determinado controle deve ser justificada.

Tipos de Controle

Controles de base hospitalar / clnica

Ex.: Pacientes internados com apendicite

em estudo sobre leucemia e tabagismo Ausncia de associao apendicite X tabagismo

Probabilidade de internao no influenciada pela exposio (fumar ou no-fumar)

Tipos de Controle

Controles amigos

O fato de ser indicado como amigo por um controle pode ter relao com a exposio de interesse. Ex.:

atividade fsica, lcool, exposio solar

consumo

de

Tipos de Controle

Controles amigos

Estudo sobre DM insulino-dependente Casos

tinham menos amigos, mais problemas de aprendizado e gostavam menos da escola do que os controles. Controles indicados pelos pais dos casos.

Fontes Potenciais de Vis

Vis de Seleo

Resulta da escolha de um grupo controle que no representativo da populao de referncia (de onde surgem os casos) A possibilidade de vis de seleo sempre existe em estudos caso-controle em que a populao de referncia no pode ser bem definida e delimitada.


Vis de Seleo Em algumas situaes possvel avaliar em

que medida os resultados encontrados poderiam ser causados por um vis de seleo Fora da associao e gradiente dose-resposta

Utilizao de mais de um grupo-controle Utilizao de dados de inquritos populacionais

para comparao


Vis de Seleo

Doll

& Hill (1952) compararam a exposio ao fumo de seu grupo controle com uma amostra da populao geral (inqurito).

Tabela. Comparao entre hbitos de fumar de pacientes masculinos sem cncer de pulmo (grupo controle) e aqueles entrevistados no inqurito social: Londres, 1951.

Populao

Porcent. de no fumantes 7,0 12,1

Porcentagem fumando mdia diria de cigarros de 1-4 4,2 7,0 5-14 43,3 44,2 15-24 32,1 28,1 25+ 13,4 8,5

N

Pacientes com doenas que no cncer de pulmo Amostra da populao geral (inqurito social)

1390 199

Fonte: Doll & Hill, 1952. Adaptado de Lillienfeld, 1993.


Vis de Informao

Resulta de definies inadequadas variveis de estudo ou de erros procedimentos de coleta de dados

das nos

Geram erros de classificao dos indivduos quanto presena da exposio e/ou do desfecho


Vis de Informao Considerando erros de classificao da exposio

No diferenciais Atenuam a medida de associao (Se apenas 2

categorias de exposio)

Diferenciais Podem aumentar ou reduzir o OR. Geralmente resultam do fato de que paciente e

observador conhecem a situao do indivduo em relao doena


Vis na Identificao da exposio: Como evitar ou quantificar

Vis do entrevistador Cegamento dos entrevistadores quanto

presena da doena Utilizao de fontes de informao

independentes


Vis na Identificao da Exposio: Como evitar ou quantificar

Vis de memria Utilizao de outras fontes de informao

(registros) Utilizao de controles com potencial semelhante de rememorao da exposio Utilizao de marcadores objetivos de exposio ou suscetibilidade (Ex.: cor dos olhos e cabelo em vez de facilidade de bronzeamento em estudo sobre cncer de pele)

Pontos frgeis de Estudos Caso-Controle

Em algumas situaes difcil definir a

populao adequado

fonte

e

o

grupo

controle

Pode ser difcil determinar se a exposio

precedeu a doena

Pontos frgeis de Estudos Caso-Controle

Potencialmente mais sujeitos ocorrncia

de vieses

Seleo Informao (entrevistador, memria)

No

permitem medir desfecho diretamente situaes especiais)

incidncia (exceto

do em

Pontos fortes de Estudos Caso-Controle

Permitem estudar o efeito de exposies

com longo perodo de latncia ocorrncia de doenas raras

na

So muito mais eficientes que estudos de

coorte para o estudo de doenas raras

teis na avaliao de efeitos adversos de

drogas

Pontos fortes de Estudos Caso-Controle

Muito teis na identificao de fatores de

risco que possam auxiliar na determinao da etiologia de doenas novas Permitem

estudar simultaneamente vrios fatores de risco para uma doena de forma eficiente um estudo de coorte, inclusive a incidncia da doena, quando so conduzidos no interior de uma coorte conhecida (caso-controle aninhado e caso-coorte)

Podem reproduzir todas as informaes de

Estudos caso-controle dentro de uma coorte definida

Identificao dos casos

Todos

(ou uma amostra representativa) os indivduos que apresentam a doena durante o perodo de acompanhamento

Estudos caso-controle dentro de uma coorte definidaA forma de seleo dos controles vai definir dois subtipos de estudo.

Caso- coorte (case-cohort) Os

controles so selecionados entre indivduos sob risco no incio acompanhamento (coorte inicial)

os do

Caso-controle aninhado (nested case-control) Os

controles so selecionados entre os indivduos sob risco no momento em que cada caso ocorre

Estudos caso-controle dentro de uma coorte definida: Caso-coorte Casos

Controles

Estudo caso-controle em que os controles so selecionados da coorte inicial (estudo casocoorte).Adaptado de Szklo & Nieto, 2000.


Caso-coorte (case-cohort)

Os controles so selecionados entre indivduos sob risco no incio acompanhamento (coorte inicial)

os do

Indivduos so elegveis para serem controles ainda que posteriormente venham a se tornar casos. Neste desenho possvel determinar a prevalncia do fator de risco na base do estudo, permitindo a estimao do risco atribuvel na populao

Estudos caso-controle dentro de uma coorte definida: Caso-controle aninhado Casos

Controles Estudo caso-controle em que os controles so selecionados a cada ocorrncia de um caso: estudo casocontrole aninhado (nested)Adaptado de Szklo & Nieto, 2000.


Caso-controle aninhado (nested case-control)

A seleo de controles entre os indivduos sob risco no momento em que cada caso ocorre chamada de amostragem por densidade de incidncia.

A idia permitir uma comparao dos casos com um subconjunto da coorte sob risco no momento da sua ocorrncia


Caso-controle aninhado (nested case-control)

Por esta estratgia, casos que ocorrem no final do acompanhamento so elegveis como controles de casos que ocorrem mais cedo. equivalente a parear casos e controles pelo tempo de seguimento.


Em

ambos desenhos, casos podem ser includos no universo amostral para seleo de controles. Nesta situao, pode-se demonstrar que a razo de chances da exposio ou odds ratio uma estimativa no viesada da razo de risco.

Neste tipo de estudo, portanto, a premissa de raridade de

doena no necessria para estimar o RR.

Essas estratgias tm sido cada vez mais utilizadas para

analisar alguns desfechos especficos no interior de coortes j constitudas


Vrias

doenas diferentes podem ser analisadas constituindo-se diferentes grupos de casos na mesma coorte

So estratgias que aumentam muito a

eficincia de estudos de coorte eliminando o problema do vis de seleo dos estudos caso-controle tradicionais

Medida de Associao num Desenho Caso-Coorte

Expostos No Expostos Total

Casos a c a+c

Controles b d b+d

Total ? ? ?

Sejam E a coorte exposta e NE a coorte no exposta, e f a frao da coorte que constitui o grupo controle, sendo a seleo independente da exposio (amostra probabilstica), a o total de casos expostos e c o total de casos no expostos, temos: OR = a/c b/d a/(f*E) c/(f*NE) = a/b c/d a/E c/NE = a/(f*E) c/(f*NE) RR

=

=

=

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