farmacocinética

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Bioquímica Toxicológica

BioquBioquíímica Toxicolmica Toxicolóógicagica

20062006--20072007


TTóópicos cobertos pela disciplinapicos cobertos pela disciplina

IntroduIntroduçção ão àà BioquBioquíímica Toxicolmica ToxicolóógicagicaRelaRelaçção ão dosedose--respostarespostaAvaliaAvaliaçção do riscoão do riscoEliminaEliminaçção dos xenobião dos xenobióóticosticos

AbsorAbsorçção /Distribuião /Distribuiçção/ Metabolismo/ Excreão/ Metabolismo/ ExcreççãoãoMetabolismo dos xenobiMetabolismo dos xenobióóticosticos

ReacReacçções de Fase Iões de Fase IReacReacçções de Fase IIões de Fase IIFase III Fase III –– Resistência a FResistência a FáármacosrmacosInduInduçção e Inibião e Inibiçção do metabolismo dos xenobião do metabolismo dos xenobióóticosticosActivaActivaçção dos xenobião dos xenobióóticosticosFactores que afectam o metabolismo dos xenobiFactores que afectam o metabolismo dos xenobióóticosticos

ToxicocinToxicocinééticatica (Doutora Lu(Doutora Luíísa Corvo sa Corvo -- INETI INETI [email protected]@ineti.pt))Mecanismos de toxicidadeMecanismos de toxicidadeRespostas tRespostas tóóxicas a xenobixicas a xenobióóticos:ticos:

Toxicidade em Toxicidade em óórgãos alvorgãos alvoCarcinogCarcinogéénesenese//mutagmutagéénesenese


RepresentaRepresentaçção esquemão esquemááticaticadas etapas entre a administradas etapas entre a administraçção e o efeito ão e o efeito

farmacoterapêuticofarmacoterapêuticoPrincípio activo

(formulado/sólido)

Desintegração Libertação

Princípio activo(partículas)

Dissolução

Princípio activoem solução

FASE Biofarmacêutica FarmacodinamicaFarmacocinética

Princípio activono sangue

Princípio activonos tecidos

Princípio activoeliminado

Absorção

Receptor

Resposta


Etapas (1)Etapas (1)

Fases entre a administração de um composto e a observação de um efeito (tóxico, farmacológico):

Disponibilização no organismo

(biofarmacêutica)

-Libertação-Dissolução

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Fases entre a administração de um composto e a observação de um efeito (tóxico, farmacológico) (cont.):

Transformação in vivo(farmacocinética)

-Absorção-Distribuição-Eliminação



Fases entre a administração de um composto e a observação de um efeito (tóxico, farmacológico) (cont.):

Efeito observado in vivo(farmacodinâmica)

-Efeitos bioquímicos -Efeitos fisiológicos-Mecanismos de acção


Perfil plasmPerfil plasmááticoticoVariável dependente

Variável independente

Perfil tipo da concentração plasmática de um composto em função do tempo, após administração iv.


VariaVariaçção de ão de QQ em funem funçção de ão de tt

QkdtdQ

e−=

ke - constante de velocidade de eliminação (inverso da unidade de tempo)

3



tkeeQQ −= 0

0Q - Quantidade no tempo 0

- constante de velocidade de eliminação (inverso da unidade de tempo)

ek



ln Q = ln Qo – ke . t

Dose administrada iv

tempo

Con

centr

a ção

pla

s mát

i ca

A

B


ÁÁrea sob a curvarea sob a curva

∫∞

∞→ =0

0 .dtCASC

tempo

Con

centr

a ção

pla

s mát

i ca

A

B


ASCASC

tempo

Con

centr

a ção

pla

s mát

i ca

A

B

n

4


ASCASC

tASC →0 ( ) ( )+−+

+−+

2332

1221

22ttCCttCC

= ....

( )11

2 −− −+

+ nnnn ttCC

....

( )∑=

++

→ ⎥⎦⎤

⎢⎣⎡ −

+=

n

iii

iit ttCCASC

11

10 2


ASCASC

tempo

Con

centr

a ção

pla

s mát

i ca

A

B

n


ASCASC

e

nt k

CASC =∞→

∞→→∞→ += tt ASCASCASC 00


ASC e Vias de administraASC e Vias de administraççãoão

tempo

Conce

ntr

ação

pla

s mát

i ca

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BiodisponibilidadeBiodisponibilidade

..

..

vi

ve

ASCASCF =

Para a mesma dose administrada (mesmo indivíduo):

F – fracção da substância administrada por e.v. absorvida – Biodisponibilidade absoluta

F = 1 absorção é total


BiodisponibilidadeBiodisponibilidade

Representa (Wagner):1) A quantidade relativa de princípio activo,

absorvido a partir de uma formulação, que atinge a circulação sistémica

2) A velocidade a que se produz este fenómeno

Biodisponibilidade (disponibilidade fisiológica)


Importância?Importância?


Modelos Modelos farmacocinfarmacocinééticosticos

1. Modelo farmacocinético linear2. Modelo farmacocinético não linear3. Modelos farmacocinéticos compartimentais4. Modelo farmacocinético fisiológico

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Modelo Modelo farmacocinfarmacocinééticotico linearlinear

Se todos os processos de transferência ou de reacção forem de ordem um.Ou seja,Se as velocidades de transferência ou de reacção forem directamente proporcionais à concentração ou àdiferença de concentrações entre os compartimentos.

QkdtdQ .−=

k – constante de velocidade de absorção, distribuição ou eliminação (consoante a fase que se está a estudar (neste caso eliminação))

Se a dose for duplicada ou triplicada, a concentração plasmática (ou a área sob a curva), num determinado momento aumentará proporcionalmente


Modelo Modelo farmacocinfarmacocinééticotico não linearnão linearQuando a velocidade de transferência ou de reacção éde ordem zeroOu seja,Não há relação linear entre a dose administrada e a área sob a curva da concentração plasmática em função do tempo

0kdtdQ

−=

00. QtkQ +=

• Saturação da absorção (saturação dos transportadores e da primeira passagem e solubilidade fraca)

• Saturação da distribuição• Saturação da excreção renal• Saturação da biotransformação

Acontece quando:


Modelos Modelos farmacocinfarmacocinééticosticos compartimentaiscompartimentais

O organismo é representado por um conjunto de compartimentos.

Cada compartimento (= orgão) – conjunto de órgãos ou tecidos que têm o mesmo débito sanguíneo e mesmo afinidade para a substância a estudar.

Entra em conta com:

•Absorção•Distribuição•Eliminação

conjugação destes 3 factores –nº de compartimentos (1, 2, ....)


Modelos Modelos farmacocinfarmacocinééticosticos compartimentaiscompartimentais

Escolha do modelo:

Com base nos dados experimentais – qual das equações que melhor os descreve (regressão não linear, método dos resíduos)

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Modelo Modelo farmacocinfarmacocinééticoticomonocompartimentalmonocompartimental

Via i.v.

Q Q Qke

VCQ = Em que:

V – volume do compartimento

Constante de velocidade de eliminação


Modelo Modelo farmacocinfarmacocinááticoticomonocompartimentalmonocompartimental

tempo

ln(C

once

nt r

a ção

pla

s má t

i ca)

tk eecc −= 0



Via e.v.

Q Q Qka ke

VCQ =

Constante de velocidade de eliminação

Constante de velocidade de absorção

Em que:V – volume do compartimento



tempo

ln(C

once

nt r

a ção

pla

s má t

i ca)

( )tktk ae eeAC −− −=

Via e.v.

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Modelo Modelo farmacocinfarmacocinééticoticomulticompartimentalmulticompartimental

Modelo linear bicompartimental

Via i.v.

Q Q1

Q

k10

Q2

k12

k21

1 2

Onde:

k10 – Constante de velocidade de eliminação

k12 – Constante de velocidade de transferência do compartimento 1 para o 2

k21 – Constante de velocidade de transferência do compartimento 2 para o 1

Q1 – Quantidade no compartimento 1

Q2 – Quantidade no compartimento 2

1 – Compartimento central

2 – Compartimento periférico



Modelo linear bicompartimental

Via i.v.

ln(C

once

nt r

ação

pla

s mát

i ca) tt BeAeC .. βα += −

α, β - macroconstantes (ou constante híbrida) – compreendem as microconstantes k10, k12 e k21

α - constante de distribuição

β - constante de eliminação

A, B – coeficientes dos termos exponenciais, expressas em unidades de concentração plasmática



Algumas vantagens: Principal inconveniente:

Simular dados experimentaisPrever as concentrações plamáticasSimples de calcular os parâmetros

Não permite calcular a concentração da substância a estudar num determinado órgão ou tecido


Modelo Modelo farmacocinfarmacocinééticotico fisiolfisiolóógicogico

Dimensão dos órgãos, débito sanguíneo, permeabilidade das membranas, clearance metabólica afinidade da substância a estudar pelo tecido, etc..

Ou seja,

Com base nas características anatofisiológicas do tecido ou órgão e nas características físico-químicas a substância a estudar – elaborar um modelo

É necessário conhecer:

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Modelo Modelo farmacocinfarmacocinééticotico fisiolfisiolóógicogico

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