Farmacologia dos Psicose - estado no qual o ... · • Psicose - estado no qual o indivíduoestado no qual o indivíduo perde o contato com a realidade ... • Antipsicóticos atípicos

1

Medicina M2 BMF224

Farmacologia dos Antipsicóticos e Lítio

N t G d C t

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J

Newton G. de CastroProfessor Associado, MD, DScLab. de Farmacologia Molecular

CCS – sala J1-029

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm

Mai/15

Psicose

• Psicose estado no qual o indivíduo• Psicose - estado no qual o indivíduo perde o contato com a realidade– alucinações– ilusões

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J

– delírios– transtornos do pensamento formal

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm

Principal causa de psicose crônicaPrincipal causa de psicose crônica

Esquizofrenia

• diagnóstico - século XIX• tragédia clássica - “ficar louco”• Hamlet - “loucura” de Ofélia

• diagnóstico - século XIX• tragédia clássica - “ficar louco”• Hamlet - “loucura” de Ofélia

Principal causa de psicose crônicaPrincipal causa de psicose crônicam

acol

ogia

-IC

B/U

FRJ

• Hamlet - loucura de Ofélia• Rei Lear III - “Poor Tom” filho de Gloucester • Hamlet - loucura de Ofélia• Rei Lear III - “Poor Tom” filho de Gloucester

Eugen Bleuler & Emil Kraepelin • início do século XX busca de um processoEugen Bleuler & Emil Kraepelin • início do século XX busca de um processo

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm• início do século XX - busca de um processo fundamental

• distinção entre esquizofrenia e transtornos afetivos

• início do século XX - busca de um processo fundamental

• distinção entre esquizofrenia e transtornos afetivos

Esquizofrenia

• distúrbios da percepção e integração da realidaderealidade

• casos graves - prejuízo da cognição e motivação

• Sintomas Positivos: delírios e alucinações, fala e comportamento desorganizados afeto

mac

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ia -

ICB/

UFR

J

e comportamento desorganizados, afeto incongruente

• Sintomas Negativos: isolamento social, redução da produção e fluência do pensamento e da produção da fala (alogia) anedonia avolição

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rmprodução da fala (alogia), anedonia, avolição, embotamento afetivo

• Déficits Cognitivos: prejuízo da cognição: memória, aprendizado, cognição social

2

Esquizofrenia

• primeiro episódio - adolescentes ou adultos jovensjovens– 25% somente um episódio agudo– 25 % estado permanente– 50% episódios recorrentes ao longo da

vida

mac

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ia -

ICB/

UFR

J

vida• prevalência de 1% na população geral• fator hereditário

– prevalência de 10% entre irmãos com pais esquizofrênicos

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rmesquizofrênicos – >40% de concordância entre gêmeos

monozigóticos

Teorias da esquizofrenia

• Abordagem neuroanatômica– aumento do tamanho ventricular– diminuição do córtex pré-frontal e

hipocampo; diminuição do tamanho do neurônio

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J

neurônio– cérebros de esquizofrênicos: 30 - 50%

de diminuição de mielina no córtex pré-frontal e hipocampo

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm– não há grande perda de células da glia (atrofia sem neurodegeneração)

M t õ d á i l i f


• Abordagem genética

Mutações de vários loci conferem susceptibilidade à esquizofrenia. Ex.:– deleção 22q11 - 20-25% de incidência de

esquizofrenia: catecol-O-metiltransferase

mac

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ia -

ICB/

UFR

J

q– 13q32 - receptor 5-HT2A

– 1q42 - proteína DISC-1– 15q13-14 - receptores nicotínicos α7

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rmHipótese: Genética alterações no desenvolvimento embrionário

Genética da esquizofrenia

mac

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ia -

ICB/

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JPr

of. N

.G. C

astr

o –

Farm

Fundamentals of Neuropsychopharmacology Fig 18.03

3


Ab d í i• Abordagem neuroquímica

– Hipótese dopaminérgica (ativação excessiva mesolímbica)

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J

(ativação excessiva mesolímbica) – Hipótese serotoninérgica

(ativação excessiva?) – Hipótese glutamatérgica

(hi f ã )

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm(hipofunção)

• Jean Delay & Pierre Deniker - clorpromazina

Fisiopatologia da Esquizofrenia

Hipótese dopaminérgicaJean Delay & Pierre Deniker clorpromazinaantipsicótico, mas com efeitos neurológicos semelhantes à doença de Parkinson

• anfetamina– exacerba os sintomas da esquizofrenia

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J

q– administração prolongada em doses

elevadas - efeitos semelhantes aos sintomas positivos da esquizofrenia em pessoas normais (exceto alucinação auditiva)

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm• Arvid Carlsson – dopamina: neurotransmissor• ensaios de interação fármaco-receptor -

correlação entre afinidade pelo receptor D2 (antagonismo) e efeito antipsicótico

Quatro vias dopaminérgicas

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J

NIGROESTRIATAL MESOLÍMBICA MESOCORTICAL

TÚBERO-INFUNDIBULAR

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rmINFUNDIBULAR

DA secreção de prolactina

DA e 5-HT: comportamento, humor, cognição

Hipofunção DA cortical:

sintomas negativos e

Hiperfunção DA límbica: sintomas positivos

mac

olog

ia -

ICB/

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J

negativos e cognitivos

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm

Saliência de incentivo

4


Hipótese serotoninérgica

• Efeitos alucinógenos do LSD e de alcalóides de cogumelos Psylocibe

mac

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ia -

ICB/

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J

– agonista parcial de receptores 5-HT2A

• Antipsicóticos atípicos – geralmente bloqueio 5-HT2A > D2

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rmgeralmente bloqueio 5 HT2A > D2


Hipótese glutamatérgica• fenciclidina, cetamina – antagonistas do NMDAR

induzem psicose semelhante à esquizofrenia• aumento da concentração de ácido quinurênico

no LCR de pacientes esquizofrênicos

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J

no LCR de pacientes esquizofrênicos• menor concentração de D-serina no LCR• estudos post mortem - diminuição da

concentração de glutamato no córtex frontal e hipocampo

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rmhipocampo• antagonista NMDA - aumenta DA no córtex pré-

frontal e estruturas subcorticais

Fisiopatologia da EsquizofreniaHipofunção de NMDAR e sintomas positivos

mac

olog

ia -

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UFR

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of. N

.G. C

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o –

Farm

Stahl, SM. Essential Psychopharmacology

Fisiopatologia da EsquizofreniaHipofunção de NMDAR e sintomas negativos

mac

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JPr

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.G. C

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o –

Farm

Stahl, SM. Essential Psychopharmacology

5

Antipsicóticos

Fármacos utilizados no tratamento de psicoses ou outros distúrbios psiquiátricos

Fármacos utilizados no tratamento de psicoses ou outros distúrbios psiquiátricos

mac

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ICB/

UFR

J

psicoses ou outros distúrbios psiquiátricos caracterizados por sinais e sintomas

psicóticos

psicoses ou outros distúrbios psiquiátricos caracterizados por sinais e sintomas

psicóticos

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm

Antipsicóticos - histórico

• 1930 - efeitos anti-histamínico e sedativo da prometazina

• 1940 - prometazina – tentativa de tratar agitação de pacientes psiquiátricos

• 1949 - 1950 - Charpentier - clorpromazinaL b it & l l i t i li

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J

• Laborit & cols. - clorpromazina - potencializa efeito anestésico, diminui alerta e motilidade, produz sedação - “hibernação artificial”

• 1951 - Paraire & Sigwald - clopromazina para tratamento de doenças psiquiátricas

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm

tratamento de doenças psiquiátricas• 1952 Delay & Deniker - efeito antipsicótico da

clorpromazina

Histórico - clorpromazina

mac

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.G. C

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o –

Farm

Impacto da farmacoterapia

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.G. C

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o –

Farm

6

Classificação

• FENOTIAZÍNICOS:Antipsicóticos de 1ª Geração (Típicos)

– alifáticos: clorpromazina, trifluorpromazina– piperazínicos: flufenazina, trifluperazina,

perfenazinapiperidínicos: tioridazina mesoridazida

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J

– piperidínicos: tioridazina, mesoridazida• BUTIROFENONAS:

– haloperidol, droperidol• TIOXANTENOS: clorprotixeno, tiotixeno

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm• INDOLONA: molindona• DIFENILBUTILPIPERIDINA: pimozida

Antipsicóticos de 1ª Geração

mac

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ICB/

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.G. C

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o –

Farm

Antipsicóticos de 2ª Geração (atípicos)

mac

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JPr

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.G. C

astr

o –

Farm

Receptores Bloqueados

Farmacodinâmica – 1ª geração

D1 D2 5HT2A H1 MuscFenotiazínicosAlifáticos (clorpromazina) ++ +++ + +++ ++ ++

Piperazínicos (flufenazina) + +++ + ++ ++ ++

mac

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ia -

ICB/

UFR

J

p ( )

Piperidínicos (tioridazina) + ++ ++ +++ - ++

Tioxantinas (clorprotixeno) ++ +++ + +++ ++ ++

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rmButirofenonas (haloperidol) + +++ + +/- + +/-+ potente dos

típicosnotar razão D2 / 5HT2A

7

Farmacodinâmica – 2ª geração

2ª geração1ª geração 3ª ?

***

*

mac

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ICB/

UFR

J

***

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm

Masana et al. (2012) Curr. Top. Med. Chem. 12:2357

• maior razão D2 / 5HT2A• dissociação rápida D2• (alguns) agonismo parcial 5HT1A

* agonista parcial

Vias dopaminérgicas centraisMesolímbica Mesolímbica

(saliência, motivação(saliência, motivação))

MesocorticalMesocortical(cognição)(cognição)

NigroestriatalNigroestriatal(controle motor)(controle motor)

mac

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ia -

ICB/

UFR

J

• nigroestriatal: da substância negra aos gânglios da base

TuberoinfundibularTuberoinfundibular(controle hormonal)(controle hormonal)

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm

nigroestriatal: da substância negra aos gânglios da base

• mesolímbica: região tegmental ventral do mesencéfalo ao nucleus accumbens

• mesocortical: região tegmental ventral (VTA) ao córtex límbico pré-frontal (PFC)

• tuberoinfundibular: hipotálamo à pituitária anterior

Receptores dopaminérgicos

Receptores D1 - subtipos D1 e D5- acoplado à proteína Gs

Receptores D1 - subtipos D1 e D5- acoplado à proteína Gs

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

JReceptores D2 - subtipos D2, D3 e D4- acoplado à proteína Gi/o

Receptores D2 - subtipos D2, D3 e D4- acoplado à proteína Gi/o

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm

Receptores D1 e D5

AC

DA

AC

+AMPc

s

mac

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J

PO3PO3

PKA

Transcrição gênica

Fosforilação de vários substratos

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm

CREBDNA

8

Receptores D2, D3 e D4

AC

DA

AC

-AMPc+K+

i/o

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J

PO3PO3

PKATranscrição gênica

Fosforilação de vários substratos

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm

CREBDNA

mol

/kg)

Potência clínica ↔ afinidade D2

na c

línic

a (µ

m

mac

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ICB/

UFR

J

méd

ia d

iária

P/ sintomas positivos

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm

KD em receptores D2 de dopamina (nM)

Dos

e

Eficácia clínica dos AP típicosFlupentixol

t1/2 35 hEmbotamento afetivo

Pobreza de linguagem

mac

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ia -

ICB/

UFR

J

Ideias delirantesAlucinações

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm

OBS: não disponível no Brasil

l il i

Antipsicóticos de 2ª geração

“atípicos”– clozapina– risperidona– quetiapina– olanzapina

– clozapina– risperidona– quetiapina– olanzapina

mac

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ia -

ICB/

UFR

J

olanzapina– ziprazidona– sertindol– amissulprida

olanzapina– ziprazidona– sertindol– amissulprida

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm– asenapina– asenapina

– aripiprazol– aripiprazol

9

Receptor 5-HT2A

GqPLC PIP2

DAG

IP3

Retículo endoplasmáticoacoplado à proteína Gq . . .

mac

olog

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ICB/

UFR

J

Retículo endoplasmático

Ca2+.PKC

.. ..

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm....calmodulina

CaMKfosforilaçãoPKC

fosforilação

Antagonistas dos receptores:• serotoninérgicos 5-HT2A

Antagonistas dos receptores:• serotoninérgicos 5-HT2A


g 2A

• dopaminérgicos D2 (e D1)• muscarínicos• adrenérgicos α1 e α2• histaminérgico H1

g 2A

• dopaminérgicos D2 (e D1)• muscarínicos• adrenérgicos α1 e α2• histaminérgico H1

mac

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ICB/

UFR

J

histaminérgico H1Agonistas parciais 5-HT1A

histaminérgico H1Agonistas parciais 5-HT1A

afinidade D2afinidade 5 HT

“Atipicalidade”: • baixa relação

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rmafinidade 5-HT2Aç

• baixa incidência de efeitos motores aripiprazol (mecanismo distinto)


mac

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of. N

.G. C

astr

o –

Farm

• Provável impacto do bloqueio 5-HT2A:


– Via mesolímbica: não interfere com efeitos antipsicóticos

– Via nigroestriatal: reduz o bloqueio D2 o bastante para atenuar sintomas

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J

bastante para atenuar sintomas extrapiramidais

– Via mesocortical: aumenta a liberação de dopamina o bastante para melhorar cognição

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rmcognição

Nesta classe, muitos fármacos são agonistas inversos 5-HT2A

10

Aripiprazol: agonista parcial D2

DA100 nM100 nM

mac

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of. N

.G. C

astr

o –

Farm

MECANISMO DE ESTABILIZAÇÃO DOPAMINÉRGICA:• antagoniza dopamina em área onde há liberação excessiva• ativa receptores D2 em regiões de baixa atividade

Aripiprazol: agonista parcial D2

• ativa receptores D2 em regiões de baixa atividade

mac

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ICB/

UFR

JPr

of. N

.G. C

astr

o –

Farm

R. Mailman (2009 - cortesia)

• mecanismo de ação multi-receptor• menor risco de efeitos neurológicos


• menor risco de efeitos neurológicos– menor ocupação dos receptores D2 estriatais

• afinidade menor (dissociação rápida)• antagonismo de heteroceptores 5HT2A

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J

• agonismo parcial D2

• eficácia ligeiramente melhor em relação aos sintomas negativos

• eficazes em pacientes que não

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm• eficazes em pacientes que não respondem aos típicos (clozapina)

• maior risco de efeitos metabólicos– Exceções: ziprasidona, aripiprazol, asenapina

Via dopa-minérgica

Meso-límbica

Meso-cortical

Nigro-estriatal

Tuberoin-fundibular

Comparativo dos efeitos

minérgica límbica cortical estriatal fundibular

PapelPapel nanaesquizofreniaesquizofrenia

hiperativahiperativa, , sintomassintomaspositivospositivos

hipoativahipoativa, , sintomassintomas neganega--tivostivos//cognitivoscognitivos

n.an.a.. n.an.a..

mac

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J

Típicos(1a geração)

cessam, anedonia

não melhoramou pioram efeitos EP hiperpro-

lactinemia

D2/5-HT2Acessam, anedonia

pequenamelhora?

poucoefeito variável

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm

2A anedonia melhora? efeito

Agonistaparcial D2 cessam pequena

melhora?poucoefeito

normal; reduz hi-

perprolact.

11

Absorção

Farmacocinética

• Absorção– boa absorção oral– alguns antipsicóticos - absorção errática– administração intra-muscular

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J

administração intra muscular• urgência ou longo prazo (depósito)

• Distribuição– alta lipossolibilidade, boa penetração na BHE

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm– ligação às proteína plasmáticas

Outras Formulações• Líquido

• aripiprazol, risperidona

• Oral dissolvível• aripiprazol, olanzapina, risperidona

• Sublingual• asenapina

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J

asenapina

• Inalável• loxapina

• Injetável de curta duraçãoi i l l i i id h l id l

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm• aripiprazol, olanzapina, ziprasidona, haloperidol

• Injetável de longa duração• aripiprazol, olanzapina, paliperidona, risperidona,

haloperidol, flufenazina, zuclopentixol

Absorção variável

Variação individual da concentração plasmática de clorpromazina (via oral).p ( )

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

JPr

of. N

.G. C

astr

o –

Farm

• Biotransformaçãoid ti i t P450

Farmacocinética: eliminação

– processos oxidativos no sistema P450• olanzapina - CYP1A2• fenotiazinas - CYP2D6• risperidona - CYP2D6

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J

p• quetiapina - CYP3A4

– conjugação• Excreção de metabólitos

l bili

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm– renal e biliar

12

Farmacocinética

• Geralmente t1/2 longa: 20 - 75 horas

• Administração intra-muscular de formas de liberação lenta aumenta a t1/2 (de efeito)– flufenazina oral - t1/2 = 20 horas

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J

– enantato de flufenazina - t1/2 = 7 - 10 dias *– decanoato de haloperidol - t1/2 ~ 3 semanas *

• limitada pela absorção– contorna a baixa adesão (atinge até 40% dos

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rmpacientes)

Efeitos adversos neurológicos

Bloqueio D2 estriatal: distúrbios extra-piramidais

• Distonia aguda– sintomas: espasmos musculares - face,

distúrbios extra-piramidais

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J

ppescoço, língua, costas, crises oculogíricas

– risco máximo: 1 - 5 dias

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm

– tratamento: fármacos anti-parkinsonianos


• Acatisiasintomas sensação subjetiva de aflição e– sintomas - sensação subjetiva de aflição e desconforto, necessidade de ficar em movimento

– risco máximo: 5 - 60 dias

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J

– tratamento • redução da dose• anti-parkinsonianos, benzodiazepínicos e

propranolol

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm


• Parkinsonismosintomas acinesia rigidez muscular– sintomas - acinesia, rigidez muscular, máscara facial, marcha arrastada

– risco máximo - 5 - 30 dias– incidência - 15% dos pacientes

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J

– tratamento• ajuste da dose• fármacos anti-parkinsonianos:

– antimuscarínicos

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm

– amantadina

13


• Síndrome neuroléptica maligna (10% mortalidade)mortalidade)– sintomas - catatonia, estupor, hipertermia,

pressão arterial instável, aumento da creatinina quinase plasmática

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J

– tratamento• suspender o fármaco• tratamento de suporte• dantrolene e bromocriptina

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm


• Tremor perioralvariante tardia do parkinsonismo– variante tardia do parkinsonismo

– tratamento• fármacos anti-parkinsonianos

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

JPr

of. N

.G. C

astr

o –

Farm


• Discinesia tardiaprevalência 15 35%– prevalência - 15 - 35%

– incidência anual - 3 - 5%– sintomas

• movimentos coreiformes rápidos, involuntários

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J

e repetitivos da face, olhos, boca, língua, tronco e extremidades

• atetose lenta• posturas distônicas sustentadas

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm


• Discinesia tardiaprevenção– prevenção

• utilizar a dose mínima• tempo de tratamento adequado• uso de atípicos

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J

– tratamento • suspensão do fármaco• fármacos anti - parkinsonianos agravam

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm

14

• amenorréia-galactorréia infertilidade

Outros efeitos adversos

• amenorréia-galactorréia, infertilidade, diminuição da libido e ginecomastia

• aumento do apetite e obesidade, síndrome metabólica

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J

• boca seca, perda da acomodação visual e constipação

• hipotensão ortostática, impotência, dificuldade de ejaculação

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm

j ç

Síndrome metabólica – mecanismos ?

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

JPr

of. N

.G. C

astr

o –

Farm

AntipsicóticoAntipsicóticoRiscoRisco

ganhoganho de de AumentoAumento

Antipsicóticos 2a ger. e síndrome metabólica

pesopeso

Clozapina +++

Olanzapina +++

Aumento Aumento do apetitedo apetite

Ganho de Ganho de pesopeso

Aumento Aumento triglicerídeostriglicerídeos

Resistência Resistência

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J

Risperidona ++

Quetiapina ++

Ziprasidona +/-

insulinainsulinaHiperHiper--insulinemiainsulinemia

PréPré--diabetesdiabetes

DiabetesDiabetes

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm

Aripiprazol +/-

Asenapina +/-

Eventos Eventos cardiovascularescardiovasculares

Morte prematuraMorte prematura

Exemplo: ganho de peso em jovens

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

JPr

of. N

.G. C

astr

o –

Farm

SATIETY: 205 pacientes 4-19 anos recém-iniciados no antipsicótico

15

Outros efeitos adversos

• Discrasias sanguíneas– clorpromazinaclorpromazina

• leucopenia (1:10.000 pacientes)– clozapina

• agranulocitose (1 - 2% dos pacientes)

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J• Icterícia• Alterações cutâneas

– clorpromazina - urticária e dermatite (5%

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm

(dos pacientes)

– fotossensibilidade

• ESQUIZOFRENIA, TRANSTORNO ESQUIZOAFETIVO...

Usos clínicos

• MANIA (2ª geração)

• DEPRESSÃO (adjuvantes)

• COMPORTAMENTO DE VIOLÊNCIA IMPULSIVA

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J

• DISTÚRBIOS DE COMPORTAMENTO ASSOCIADOS A:

• DEMÊNCIA SENIL (ALZHEIMER)

• DELIRIUM (baixas doses: ¼ a ½)

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm

• SÍNDROME DE LA TOURETTE

• DOENÇA DE HUNTINGTON (coréia) - bloqueio dos

Outros usos clínicos

movimentos involuntários

• CONTROLE DE NÁUSEAS E VÔMITOS

• TRATAMENTO DOS SOLUÇOS INCOERCÍVEIS

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J

(clorpromazina)

• PRÉ-MEDICAÇÃO CIRÚRGICA (BZD são preferidos)

• NEUROLEPTOANALGESIA (droperidol + fentanil)

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm mac

olog

ia -

ICB/

UFR

JPr

of. N

.G. C

astr

o –

Farm

n engl j med 364;1 nejm.org january 6, 2011

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Distúrbios afetivos ou do humor

flutuações diárias de afeto excessivas emflutuações diárias de afeto excessivas em termos de intensidade e/ou duração, interfendo de forma significativa no

cotidiano

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UFR

J

Transtornos Depressivos

Prof

. N.G

. Cas

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–Fa

rm

DepressivosTranstornos

Bipolares

Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais

4ª edição Revisado (DSM4ª edição Revisado (DSM--IVIV--TR, 2002)TR, 2002)

Transtorno Bipolar Tipo I

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ICB/

UFR

J

Transtorno Ciclotímico

Transtorno Distímico

Tipo II

Prof

. N.G

. Cas

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–Fa

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Depressão Maior

Episódio maníaco

• Humor persistentemente elevado, expansivo ou irritável

• Excesso de auto-estima• Prolixidade

F d idéi

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UFR

J

• Fuga de idéias• Menor necessidade de sono• Dispersão• Inconsequência

Prof

. N.G

. Cas

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–Fa

rm• Inconsequência• Leves sintomas psicóticos

Episódio depressivo

Cinco diferentes sintomas de frequência diária, com duração mínima de duas semanasduração mínima de duas semanas

• Humor deprimido ou irritado• Interesse diminuído em atividades prazeirosas• Anedonia

mac

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UFR

J

Anedonia• Alteração significativa de peso (>5%)• Insônia ou hipersonia• Agitação ou retardo psicomotor• Fadiga e perda de energia

Prof

. N.G

. Cas

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–Fa

rm

g p g• Sentimento de pouca valia e culpa• Capacidade de concentração diminuída• Pensamentos recorrentes em morte e suícídio

17

Transtorno bipolar

P lê i di l 1 3%• Prevalência mundial 1 – 3%• Pode ter início na infância, porém o

diagnóstico ocorre principalmente na fase adulta (30 – 40 anos)

mac

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ICB/

UFR

J

• Alto risco de suicídio• Etiologia e substrato neural ainda pouco

elucidados

Prof

. N.G

. Cas

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–Fa

rmTratamento farmacológico:

Estabilizadores do humor

Carbonato de lítio

Indicaçõesç

• Tratamento da mania aguda e de episódios hipomaníacos;

• Profilaxia do distúrbio bipolar (tanto episódios maníacos quanto depressivos);

mac

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ICB/

UFR

J

maníacos quanto depressivos);

• Lento início de ação (5 – 7 dias) – associação com antipsicóticos ou benzodiazepínicos

• Índice Terapêutico pequeno !!!!

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm

Monitoramento dos níveis séricos

Carbonato de lítio

• inibe liberação vesicular de dopamina e noradrenalina

• inibe fosfatases que reciclam inositol de IP3

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Carbonato de lítio

mac

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JPr

of. N

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Farm

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Carbonato de lítio

Efeitos aversos:

• náuseas, diarreia, mal-estar generalizado, tremor das mãos

• sede, poliúria, fadiga, aumento de peso, erupções cutâneas (acne)

mac

olog

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ICB/

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J

erupções cutâneas (acne)

• tratamento prolongado pode levar a falência renal e hipotireoidismo - RAROS

• sinais precoces de intoxicação: sonolência, vômito secura da boca dor abdominal

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rmvômito, secura da boca, dor abdominal, fraqueza muscular, letargia, tontura, fala dificultada

Carbonato de lítio

Sobredosagem:Sobredosagem:

• náusea e vômito persistentes, anorexia, discinesias faciais, síncopes, convulsões, sintomas psicóticos, falência circulatória aguda, coma

mac

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ia -

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J

• casos mais graves levam a convulsões generalizadas e morte

• conduta na sobredosagem: lavagem gástrica, hemodiálise

Prof

. N.G

. Cas

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–Fa

rmhemodiálise

Antipsicóticos de segunda geração:

Tratamento de distúrbios do humor

Aripiprazol, quetiapina, olanzapinarisperidona e ziprasidona

mac

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ICB/

UFR

J

• Aprovados para o tratamento de crises agudas de mania (altas doses); também eficazes em distúrbio bipolar e até depressão

• Faltam estudos que confirmem a eficácia destes

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rmfármacos na prevenção das crises

• Podem ser associados aos estabilizadores de humor: lítio ou anticonvulsivantes

Tratamento de distúrbios do humor

Anticonvulsivantes:

Carbamazepina, ácido valpróico,lamotrigina

mac

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ICB/

UFR

J• Eficácia similar ao lítio no tratamento de crises agudas de mania

• Faltam estudos que confirmem a eficácia

Prof

. N.G

. Cas

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–Fa

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qdestes fármacos na prevenção das crises

• Mecanismo antimaníaco não completamente elucidado

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