FIBROSE SISTÊMICA NEFROGÊNICA RELAÇÃO COM O USO DE MEIO DE CONTRASTE À BASE DE QUELATOS DE GADOLÍNIO

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FACULDADES INTEGRADAS IPIRANGA

CURSO DE TECNOLOGIA EM RADIOLOGIA

DANIELE FONSECA SABATE

FIBROSE SISTÊMICA NEFROGÊNICA: RELAÇÃO COM O USO DE MEIO DE

CONTRASTE À BASE DE QUELATOS DE GADOLÍNIO

BELÉM

2012

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Trabalho de Conclusão de Curso apresentado às Faculdades Integradas Ipiranga como requisito obrigatório para obtenção de grau em Radiologia, na tipologia monografia. Orientador: Prof. Esp. Anderly da Silveira Pantoja

BELÉM

2012

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Trabalho de Conclusão de Curso apresentado às Faculdades Integradas Ipiranga como requisito obrigatório para obtenção de grau em Radiologia, na tipologia monografia. Orientador: Prof. Esp. Anderly da Silveira Pantoja Data: / /

Daniele Fonseca Sabate

Banca examinadora:

__________________________________________________

Orientador: Esp. Anderly Pantoja

__________________________________________________

Prof. Ms. Dirceu Santos

__________________________________________________

Prof. Esp. Fábio Wan-Meyl

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Dedico este trabalho aos meus grandes mestres:

meus pais, Adalberto Sabate e Laides Fonseca,

que não só me educaram, como me ensinaram a

ver a vida pelas lentes do amor.

Daniele Sabate

5

AGRADECIMENTOS

Inicio meus agradecimentos com uma menção especial a Deus que tudo me permitiu

até aqui, através do seu infinito amor, bondade e misericórdia. Sem ELE não conseguiria

realizar nada em minha vida, incluindo mais essa etapa.

Aos meus pais, Adalberto e Laides, por todo o apoio durante toda a minha vida, nunca

deixando de me oferecer um amor incondicional. Obrigada por tudo e principalmente pelo

empenho na minha formação profissional. Peço perdão pelos anos de ausência que se fizeram

necessários, momentos em que não deixei de pensar em vocês.

Agradeço, de forma especial, ao Jorge, que me apoiou em todo o processo de

desempenho deste trabalho. Obrigada pelos anos de convivência.

A minha irmã Gisele, por estar sempre presente em minha vida.

Aos colegas do Hospital Porto Dias, obrigada pela paciência a me auxiliarem face as

minha limitações.

Durante a finalização desta monografia, vários amigos se monstraram solícitos e

dispostos a ajudar. Gostaria de tentar, aqui, expressar o meu sincero agradecimento a esses

mestres exemplares: Dirceu Santos, Layse Santos, Fábio Wan-Meyl e Sleiman Cerbino.

A todos os professores que contribuíram para meu aprendizado neste curso e aos

colegas queridos, pelo prazer de aprendermos juntos, colaborando uns com os outros, com

muita gentileza e amizade.

Ao meu grande mestre, orientador e amigo Anderly Pantoja, que não só me orientou

durante o desenvolvimento e defesa deste trabalho, como também vem me conduzindo no

caminho árduo da nossa profissão . Obrigada por sua extrema boa vontade, empenho pessoal

e profissional para que, não somente eu, mas qualquer um que queira aprender possa ser

melhor aluno e/ou profissional a cada dia. Ofereço minha gratidão, admiração e respeito.

Daniele Sabate

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“Aplicar-se em grandes invenções, iniciando

pelos mínimos detalhes, não é tarefa para mentes

comuns, descobrir que maravilhas se escondem

em coisas triviais e infatins é um trabalho para

talentos super-humanos”.

Galileo Galilei

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RESUMO

A fibrose sistêmica nefrogênica (FSN), anteriormente conhecida como dermopatia fibrosante nefrogênica (DFN), é uma das principais preocupações dos nefrologistas e radiologistas. Esta entidade foi descrita pela primeira vez em 1997, em receptores de transplante renal com função alterada, expostos a agentes de contraste à base de quelatos de gadolínio, utilizados na ressonância magnética. Mais de 215 casos de FSN foram descritas no registro DFN / FSN. FSN é uma doença fibrosante que envolve predominantemente a pele, mas também afeta os órgãos sistêmicos, tais como o fígado, o coração, os pulmões, o diafragma, e o músculo esquelético. Ela está associada à deficiência física grave e morte quando sobrevém doença multissistêmica. A causa da FSN é desconhecida; no entanto, a disfunção renal está presente em todos os casos. Aproximadamente 90% dos pacientes descritos no registro da Associação Europeia de Diálise e Transplante (ESRD), passam por hemodiálise ou diálise peritoneal. Os demais têm doença renal crônica (DRC) ou desenvolvimento da FSN na configuração de lesão renal aguda (LRA). Assim, a doença renal é um requisito para a FSN ocorrer. Como nem todos os pacientes com doença renal expostos ao Gd desenvolveram a FSN deve-se considerar a hipótese de que um gatilho seja necessário para definir o processo de fibrose.

Palavras-chave: Quelatos de Gadolínio. Doença Renal. Fibrose Sistêmica Nefrogênica.

Ressonância Magnética.

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ABSTRACT

The nephrogenic systemic fibrosis (NSF),theretofore knew like nephrogenic fibrosing dermopathy (NFD) is the most worry of the nephrologists and radiologists. That entity was described in the first time in 1997, by receivers of renal transplantation with altered function, exposed to contrast agents based on gadolinium chelates, used in MR. More then 215 cases of NSF were demonstrated in the NFD/NSF registry. NFS is a fibrosing disease that involved predominantly the skin, but infect the systemic organs too. As like liver, the heart, the lungs, the diaphragm and skeletal muscle. It is associated severe physical disability and death when multisystem disease. Why NFS happens, it’s unknown. However the dysfunction renal there is in all cases. Around 90% of the patients described on European Dialysis and Transplant (ESRD)registry they need to do hemodialysis or peritoneal dialysis. The other have disease chronic renal (DCR) or development of the NSF in the setting of the acute kidney injury (AKI). Thus the renal disease is a requirement to NSF happen. No all the patients with renal disease exposed to gadolinium develop NSF can considered the hypothesis that a trigger be necessary to define the fibrosis process.

Key-words: Gadolinium chelates of. Kidney Disease. Nephrogenic systemic fibrosis. Magnetic Resonance.

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LISTA DE ABREVIATURAS E SIMBOLOS

% Por Cento

ACR American College of Radiology

B0 Campo magnético externo

Cu Íon Cobre

Da Dalton

DFN Dermopatia Fibrosante Nefrogênica

DRC Doença Renal Crônica

ESUR European Society of Urogenital Radiology

FC Fibrocitos Circulates

FDA Food and Drug Administration

Fe² Íon Ferroso

FSN Fibrose Sistêmica Nefrogênica

Gd³ Íon Gadolínio

IFG Índice de Filtração Glomerular

IRC Insuficiência Renal Crônica

IRM Imagem por Ressonância Magnética

MC – RM Meio de Contraste de Gadolínio

Ml Mililitro

ml/min Mililitros por minutos

mmol/Kg Milimol por quilo

RF Radiofrequência

RFG Ritmo de Filtração Glomerular

RM Ressonância Magnética

SNC Sistema Nervoso Central

T1 Recuperação da Magnetização do Plano Longitudinal

T2 Declínio da Magnetização do Plano Transversal

TC Tomografia Computadorizada

TFG Taxa de Filtração Glomerular

TST Tiossulfato de Sódio

VME Vetor de Magnetização Efetiva

Zn² Íon Zinco

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LISTA DE FIGURAS

Figura. 1 . Movimento do átomo de hidrogênio (Mazzola A., 2009) ................................... 19

Figura. 2. Prótons de hidrogênio sob ação do campo magnético externo aplicado. Os prótons

se distribuem em dois níveis de energia, sendo que um pequeno número maior de prótons se

alinha paralelamente .............................................................................................................. 19

Figura 3. Demonstrações do ângulo de inclinação de 90° após o pulso de RF .................... 20

Figura 4. Exemplos de ligantes macrocíclicos ...................................................................... 25

Figura 5. Estrutura química do composto Magnevist ............................................................ 26

Figura 6. Estrutura química do composto Omniscan ............................................................ 26

Figura 7. Estrutura química do composto MultiHance ......................................................... 27

Figura 8. Estrutura química do composto Primovist ............................................................. 27

Figura 9. Estrutura química do composto Vasovist ............................................................... 28

Figura 10. Estrutura química do composto Dotarem ............................................................. 28

Figura 11. Estrutura química do composto ProHance ........................................................... 29

Figura 12. Estrutura química do composto Gadovist ............................................................ 29

Figura 13. FSN envolvendo pernas e mãos é possível observar o endurecimento, o edema,

erupções cutâneas e contraturas articulares ........................................................................... 33

Figura 14. Mecanismo especulativo pelo qual o Gd pode provocar a FSN ......................... 35

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SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................ 14

2 OBJETIVOS ..................................................................................................................... 16

2.1OBJETIVO GERAL ....................................................................................................... 16

2.2 OBEJIVOS ESPECÍFICOS ........................................................................................... 16

3 METODOLOGIA .......................................................................................................... 17

4 RESSONÂNCIA MAGNÉTICA .................................................................................. 18

4.1 IMAGEM POR RESSONÂNCIA MAGNÉTICA ........................................................ 21

5 AGENTES DE CONTRASTE ...................................................................................... 22

5.1 GADOLÍNIO E QUELATOS DE GADOLÍNIO ......................................................... 22

6 REAÇÕES ADVERSAS AOS AGENTES DE CONTRASTE DE GADOLÍNIO ...... 31

7 FIBROSE SISTÊMICA NEFROGÊNICA ................................................................... 32

7.1 INCIDÊNCIA ................................................................................................................ 34

7.2 FISIOPATOLOGIA ...................................................................................................... 35

7.3 CURSO CLÍNICO ......................................................................................................... 36

7.4 DIAGNÓSTICO E HISTOPATOLOGIA ..................................................................... 37

7.5 TRATAMENTO E PROGNÓSTICO .......................................................................... 37

8 IDENTIFICANDO GRUPOS DE ALTO RISCO ........................................................ 39

8.1 RECOMENDAÇÕES PARA EXAMES DE IMAGEM NOS PACIENTES COM ALTO

RISCO ........................................................................................................................... 39

9 RECOMENDAÇÕES ESPECÍFICAS PARA OS GRUPOS DE RISCO .................... 40

9.1 PACIENTES COM DR EM ESTÁGIO FINAL EM DIÁLISE CRÔNICA ................ 40

9.2 PACIENTES COM DRC 4 OU 5 QUE NÃO ESTÃO EM DIÁLISE CRÔNICA ...... 40

9.3 PACIENTES COM DRC 3 ........................................................................................... 40

9.4 PACIENTES COM DRC 1 OU 2 ................................................................................ 41

9.5 PACIENTES COM INSUFICIÊNCIA RENAL AGUDA ............................................ 41

10 PREVENÇÃO ............................................................................................................... 42

11 CONSIDERAÇÕES FINAIS ......................................................................................... 44

REFERÊNCIAS .................................................................................................................. 45

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1 INTRODUÇÃO

A Ressonância Magnética (RM) é uma técnica de física experimental conhecida há

cerca de 50 anos. Ela tem várias aplicações, não só na física, mas também na química, na

biologia e na medicina. Na física, a RM é utilizada principalmente para a determinação das

distribuições espaciais de momentos magnéticos e de cargas elétricas existentes dentro de

diversos materiais, bem como os processos de interações entre estes momentos e suas

vizinhanças. Na química e na biologia, a RM tem sido um poderoso auxiliar para o estudo das

estruturas de moléculas complexas, como polímeros, proteínas etc. Finalmente, na medicina, a

RMN é a técnica utilizada nos tomógrafos que produzem imagens do interior do corpo

humano em pleno funcionamento, de forma não-invasiva. Tais imagens auxiliam na

identificação de tumores no organismo (OLIVEIRA, 2006).

Nos últimos anos, a ressonância magnética (RM) tem-se fixado como meio de

diagnóstico por imagem mais importante na investigação das doenças. A alta especificidade e

sensibilidade do método são frutos da obtenção de imagens de alta definição, em múltiplos

planos, associados a uma grande capacidade de diferenciação tecidual. O método oferece

informações variadas, contando com a vantagem de não ser invasivo. (KANAL et al., 2007)

Assim como na Tomografia Computadorizada (TC) em outros métodos de aquisição

de imagens, para melhor detalhamento destas imagens e facilitar a diferenciação entre

patologias e tecidos normais faz-se uso dos meios de contraste. Os quais, conforme já foi

demonstrado claramente, são úteis na detecção de tumores, infecções, infartos, inflamações e

lesões pós-traumáticas no sistema nervoso central (SNC) e no corpo (WESTBROOK e

KAUT, 2000).

A maioria dos agentes de contrastes utilizados para exames de ressonância magnética

(RM) é à base de quelatos do íon paramagnético gadolínio (Gd) que vêm sendo utilizados

desde o final da década de 1980 (HAEN, 2001).

O gadolínio (Gd) é um metal raro da classe lantanídeos, usado como meio de contraste

devido às suas propriedades paramagnéticas. Após sua descoberta, foi considerado um

contraste pouco nefrotóxico em pacientes com insuficiência renal crônica (PERAZALLE e

RODBY, 2007).

Sua aplicação como MC - RM tem sido cada vez mais ampla, por representar menor

risco ao paciente, além de ser uma alternativa para pacientes com alergia grave a contraste

iodado. Segundo Lima (2008), reações adversas agudas são encontradas com uma frequência

muito menor do que é observado após a administração dos meios de contrastes iodados.

15

Até pouco tempo, o gadolínio era utilizado como uma opção segura para todos os

pacientes, inclusive para pacientes com insuficiência renal. Atualmente, há evidencias que o

gadolínio pode apresentar nefrotoxicidade semelhante aos contrastes iodados.

Em junho de 2006, o alerta da Food and Drung Aministration (FDA), sobre a fibrose

sistêmica nefrogênica, obrigou os profissionais a rever os conceitos de segurança do

gadolínio.

O FDA solicitou aos fabricantes que incluíssem um alerta na caixa e na bula de todos

os produtos agentes de contraste à base de gadolínio, utilizados para melhorar a qualidade da

imagem por ressonância magnética (IRM). O alerta afirmará que os pacientes com

insuficiência renal grave, que receberem estes agentes, têm risco de desenvolver uma doença

debilitante e potencialmente fatal, conhecida como fibrose sistêmica nefrogênica (FSN). Além

disso, a bula afirmará que os pacientes, imediatamente antes ou imediatamente depois de um

transplante hepático, ou aqueles com doença hepática crônica, também possuem risco de

desenvolver a FSN com o uso destes agentes, se eles apresentarem uma insuficiência renal de

qualquer gravidade. Pacientes com FSN apresentam o espessamento da pele e dos tecidos

conectivos, o que compromete sua capacidade motora, podendo resultar em fratura óssea.

Outros órgãos também estão sob risco. A causa da FNS não é conhecida e não há um

tratamento consistentemente efetivo para esta condição (FOOD AND DRUG

ADMINISTRATION, 2006).

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2 OBJETIVOS

2.1 OBJETIVO GERAL

Analisar a relação do meio de contraste à base de gadolínio com a fibrose sistêmica

nefrogênica.

2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS

Tendo em vista o objetivo principal, pretende-se atingir as seguintes metas:

• Citar alterações biológicas que podem estar associadas à fibrose sistêmica

nefrogênica pela utilização de contraste à base de gadolínio;

• Avaliar os efeitos adversos do Gadolínio na função renal;

• Estudar a fisiopatogenia da Fibrose Sistêmica Nefrogênica.

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3 METODOLOGIA

Os procedimentos metodológicos propostos para a construção da presente pesquisa,

são delineados pela proposta de uma pesquisa embasada nos pressupostos da revisão da

literatura. Esta pesquisa foi iniciada em meados de 2011 e contou com a análise de estudos

publicados em periódicos e artigos nacionais e internacionais, indexados nas mais importantes

bases de dados, como Bireme, Scielo, Pu Med e LILACS, e livros de autores renomados no

assunto, tendo como enfoque principal a utilização do Gadolínio como meio de contraste

paramagnético e sua relação com a Fibrose Sistêmica Nefrogênica. A pesquisa contou

inicialmente com 91 artigos. Posteriormente, o estudo foi finalizado com 53 artigos; entre

eles, periódicos e dezenas de livros indicados na referência bibliográfica deste estudo. O

período selecionado como forma de delimitação dos estudos foi o compreendido entre os anos

de 2000 a 2010.

18

4 RESSONÂNCIA MAGNÉTICA

A ressonância magnética (RM) é hoje um método de diagnóstico por imagem

estabelecido na prática clínica e em crescente desenvolvimento. Dada à alta capacidade de

diferenciar tecidos, o espectro de aplicações se estende a todas as partes do corpo humano e

explora aspectos anatômicos e funcionais (MAZZOLA, 2009).

As propriedades de ressonância magnética têm origem na interação entre um átomo

em um campo magnético externo, de forma mais precisa. É um fenômeno em que partículas

contendo momento angular e momento magnético exibem um movimento de precessão

quando estão sob ação de um campo magnético.

Os principais átomos que compõem o tecido humano são: hidrogênio, oxigênio,

carbono, fósforo, cálcio, flúor, sódio, potássio e nitrogênio. Estes átomos, exceto o hi-

drogênio, possuem no núcleo atômico prótons e nêutrons.

Apesar de outros núcleos possuírem propriedades que permitam a utilização em IRM,

o hidrogênio é o escolhido por três motivos básicos:

• É o mais abundante no corpo humano: cerca de 10% do peso corporal se deve ao

hidrogênio.

• As características de RM se diferem bastante entre o hidrogênio presente no tecido

normal e no tecido patológico.

• O próton do hidrogênio possui o maior momento magnético e, portanto, maior

sensibilidade a RM (FOSTER, 1984).

Segundo Albuquerque (2009), a Ressonância Magnética (RM) é um exame versátil,

pois permite cortes em qualquer plano. O processo de obtenção de imagem da Ressonância

Magnética é bastante complexo. Na Ressonância Magnética a imagem é construída a partir da

resposta dos prótons nos núcleos do hidrogênio a um pulso de radiofrequência (RF).

De acordo com Amaro Junior e Yamashita a técnica fundamenta-se em três etapas:

alinhamento, excitação e detecção de radiofrequência. O alinhamento se refere à

propriedade magnética de núcleos de alguns átomos, que tendem a se orientar

paralelamente a um campo magnético.

Por razões físicas e pela abundância, o núcleo de hidrogênio (próton) é o elemento

utilizado para produzir imagens de seres biológicos. Conforme apresentado na figura

abaixo, o próton de hidrogênio pode ser visto como uma pequena esfera (1), que possui um

movimento de giro, ou spin, em torno do seu próprio eixo (2) e, por ser uma partícula

carregada positivamente (3), irá gerar um campo magnético próprio ao seu redor (4),

19

comportando-se como um pequeno dipolo magnético (4) ou como um ímã (5), com um

momento magnético (µ) associado.

Figura. 1 –. Movimento do átomo de hidrogênio (MAZZOLA A., 2009).

Na ausência de um campo magnético aplicado, o núcleo de hidrogênio tem uma

orientação ao acaso. Assim, para que esses átomos sejam orientados numa certa direção, é

necessário um campo magnético intenso – habitualmente cerca de 1,5 Teslas (30 mil vezes

mais intenso que o campo magnético da terra).

No momento em que estes núcleos são expostos ao campo magnético aplicado (figura

2), os spins passam a rodar em torno do eixo do campo paralelo (estado de energia mais baixa

– spin up) ou antiparalelamente (estado de energia mais alta – spin down).

Figura. 2– Prótons de hidrogênio sob ação do campo magnético externo aplicado. Os prótons se distribuem em dois níveis de energia, sendo que um pequeno número maior de prótons se alinha paralelamente (MAZZOLA, 2009).

A etapa seguinte é a excitação. Sabe-se que cada núcleo de hidrogênio “vibra” numa

determinada frequência proporcional ao campo magnético em que está localizado. Assim, em

1,5 T, o hidrogênio tem frequência de 63,8 MHz. O aparelho emite, então, um pulso de

radiofrequência (RF) nessa mesma frequência. Existe uma transferência de energia da onda

emitida pelo equipamento para os átomos de hidrogênio, fenômeno conhecido como

ressonância. Assim, o equipamento consegue detectar estas ondas e determina a posição no

20

espaço, bem como a intensidade da energia gerada. Essa intensidade é mostrada como uma

fonte luminosa na imagem, sendo chamada de intensidade de sinal.

Por consequência da ressonância, o VME se afasta do alinhamento em relação a B0

(figura 3). O ângulo segundo o qual o VME sai do alinhamento (ângulo de inclinação ou flip

angle) é geralmente de 90° em relação ao B0.

Figura. 3 – Demonstração do ângulo de inclinação de 90° após o pulso de RF

Ao desligar-se o pulso de RF, o VME tende a ser influenciado por B0, sofrendo perda

da energia que lhe foi dada pelo pulso de RF. Esta perda de energia é denominada

relaxamento. O relaxamento leva à recuperação da magnetização no plano longitudinal “T1” e

ao declínio da magnetização do plano transversal “T2” (WESTBROOK e KAUT, 2000). O

tempo de relaxação T1 depende da intensidade do campo magnético aplicado. Já T2 é alterado

por heterogeneidade do campo magnético.

A terceira etapa trata-se da detecção de radiofrequência. Quando os núcleos de

hidrogênio receberam a energia, tornaram-se instáveis. Ao retornar ao estado habitual, eles

emitem ondas eletromagnéticas na mesma frequência (63,8 MHz – faixa de ondas de rádio).

O equipamento detecta essas ondas e determina a posição no espaço e a intensidade da

energia. Essa intensidade é mostrada como “brilho” na imagem, sendo utilizada a

nomenclatura “intensidade de sinal” (AMARO e YAMASHITA, 2001).

Ainda segundo Amaro e Yamashita, dependendo da forma e do tempo pelo qual os

átomos estão dispostos, estas imagens poderão ser mais sensíveis a diferentes propriedades

dos tecidos.

O aparelho de ressonância magnética é composto por um túnel com tamanho entre 1,5

e 2,5 metros de comprimento, e que produz um ruído característico durante o processo de

Pulso de RF

Plano transverso

B0

Flip Angle de 90°

Plano longitudinal

B0

Flip Angle

VM

Plano transverso

Plano longitudinal

21

emissão das ondas de radiofrequência e o processo de localização do sinal. Esse ambiente é

limitante para claustrófobos, contraindicado para pacientes com marca-passo e “clips” de

aneurismas (há outras contraindicações formais).

4.1 IMAGEM POR RESSONÂNCIA MAGNÉTICA

A imagem de ressonância magnética foi desenvolvida nos anos 70 do século XX e no

início da década de 80 e estabeleceu-se definitivamente como uma das técnicas mais usadas

no diagnóstico médico.

É uma técnica de diagnóstico não-invasiva, baseada nas propriedades magnéticas do

núcleo de Hidrogênio, uma vez que o hidrogênio é o átomo mais abundante no corpo humano,

devido à grande concentração de água no mesmo (KRAUS et al., 2011).

A intensidade das imagens obtidas em IRM depende de vários parâmetros, tais como:

a densidade dos prótons da água, os tempos de relaxação nuclear (Т1 e Т2), etc. Em geral, a

densidade dos prótons nos tecidos é muito baixa e portanto, as imagens obtidas destes tecidos

apresentam um contraste mínimo tornando-se necessário, o uso de substâncias com a

finalidade de realçar o contraste entre os tecidos normal e doente (KRAUS et al., 2002).

Estas substâncias funcionam aumentando a taxa de relaxação dos prótons da água,

devido ao seu elevado paramagnétismo. O uso de complexos de íons metálicos como agentes

de diagnóstico tem se desenvolvido muito nos últimos anos. Atualmente, aproximadamente

30% dos exames de imagem por ressonância magnética incluem o uso de agentes de

contraste.

A forte expansão desta técnica levou ao surgimento de uma nova classe de

substâncias, as quais foram desenvolvidas para administração aos pacientes que são

submetidos ao exame de ressonância magnética nuclear (TÓTH et al., 2002).

22

5 AGENTES DE CONTRATES

Agentes de contrates são comumente utilizados nas IRM, a fim de se conseguir melhor

avaliação das condições anatômicas e fisiológicas, ou para melhor detectar possíveis

malignidades. Os agentes de contraste devem possuir baixa toxicidade e ser facilmente

excretados do corpo (KUPERMAN, 2000).

A maioria dos agentes de contraste utilizados alteram significativamente os tempos de

relaxação T1 e T2 dos tecidos.

Os agentes de contraste podem ser subdivididos em dois tipos: agentes de contraste

diretos que alteram a densidade de prótons de hidrogênio em um tecido e os agentes de

contraste indiretos, que alteram as propriedades da ressonância em um tecido em tempos T1 e

T2 (NEVES, 2012).

Os agentes de contraste mais utilizados são os contrastes indiretos, porque a

diminuição da densidade de prótons de hidrogênio em um tecido pode dificultar a obtenção da

imagem, visto que a concentração de átomos de hidrogênio no local está diretamente

relacionada à sensibilidade da técnica (NEVES, 2012).

A maioria dos agentes de contraste usados atualmente corresponde a estáveis quelatos

de Gd³; no entanto, algumas pesquisas têm apontado outros sistemas moleculares, por

exemplo, sistemas contendo Fe³ e Mn³, como sendo também muito promissores para serem

usados para tal finalidade. Porém, o uso de agentes de contraste baseados em Gd³ é o que

mais predomina (WESTBROOK, 2010).

O íon trivalente de gadolínio tem o maior número possível de elétrons

desemparelhados, fato que o torna o mais paramagnético entre os íons estáveis dos metais,

além disso, a relaxação lenta do spin do Gd³ é um fator favorável adicional, como também a

alta estabilidade termodinâmica e cinética que esses compostos apresentam, pois dificultam a

dissociação entre o ligante e o metal quando estão no interior do corpo (TÓTH et al, 2002).

Este estudo limita-se aos agentes baseados em quelatos de gadolínio.

5.1 GADOLÍNIO E QUELATOS DE GADOLÍNIO

O gadolínio (Gd) é um raro metal paramagnético da série dos lantanídeos com número

atômico de 64 e peso molecular 157 Da. É usado como meio de contraste devidas as suas

propriedades paramagnéticas (extremamente atraído por campos magnéticos), o que aumenta

a qualidade das imagens nos exames de ressonância magnética, Em temperatura ambiente, é

23

um dos poucos metais que apresenta propriedades ferromagnéticas. O Gd tem aplicações em

fornos de microondas, aparelhos de televisão e outros componentes eletrônicos. Em medicina,

o Gd é utilizado apenas na forma de soluções compostas para realce em exames de imagem.

(PERAZALLE e RODBY, 2007).

Em sua forma livre, o gadolínio é extremamente tóxico. É um potente inibidor dos

canais de cálcio com considerável toxicidade cardiovascular e neurológica. Pode se depositar

no fígado, ossos e linfonodos e, uma vez nesses tecidos, apresenta uma taxa de excreção

bastante lenta, cerca de 1% ao dia (PERAZALLE e RODBY, 2007).

Para uso em humanos, o gadolínio deve estar associado à quelantes, grandes moléculas

orgânicas que aumentam a solubilidade do metal na água e o deixa em uma forma inerte,

reduzindo sua toxicidade. Nos EUA existem cinco contrastes aprovados pela FDA para uso

em exames de Ressonância Magnética e aproximadamente 26.9 milhões de exames foram

realizados em 2006 e atualmente mais de 200 milhões de pacientes no mundo foram expostos

a contrastes paramagnéticos. A FDA aprovou a dose de 0,2 mL/ Kg (0,1 mmol/Kg) para uso

em humanos numa velocidade de 10 ml em 15 segundos seguido de 5 ml de salina para flush.

(PERAZALLE e RODBY, 2007).

Apesar da grande variedade de contraste à base de Gd, a farmacocinética é bastante

similar. Os compostos são solúveis em água, excretados de forma inalterada por filtração

glomerular, não sofrem biodistribuição e apresentam boa distribuição no fluido extracelular,

com rápido equilíbrio entre os compartimentos intravascular e intersticial. A meia vida dos

contrastes à base de gadolínio em pacientes com função renal normal é de aproximadamente

1h e 30 minutos e mais de 90% da droga é excretada em 24 horas (SWAN et al, 1999).

Estudos em pacientes com Insuficiência Renal Crônica (IRC) demonstram a

importância da função renal na excreção do gadolínio. Pacientes com doença renal estágio III

(tabela 1) apresentam uma meia vida média de excreção do contraste de aproximadamente 6

horas. Pacientes no estágio IV apresentam meia vida de 10 horas. Pacientes no estágio V não

dialíticos, a meia vida de eliminação pode chegar a até 35 horas.

24

Tabela 1- Estadiamento e classificação da doença renal crônica IR= Insuficiência renal, DRC =Doença renal crônica Fonte: Revista Brasileira de Nefrologia n° 30, 2008

Existem 3 tipos de contraste que fazem exceção a essa regra (tabela 2), que são o

Ácido Gadoxético (Primovist), que é metabolizado pelos hepatócitos e excretado 50% nas

fezes; o Gadofosveset Trisodium (Vasovist), que apresenta alta taxa de ligação às proteínas

plasmáticas (80-96%); e o Gadobenate dimeglumine (MultiHance) que também apresenta

captação hepática e excreção fecal de aproximadamente 3% (HAMM et al, 1995).

Devido ao baixo peso molecular e à baixa ligação protéica, os contrastes à base de

gadolínio apresentam uma boa remoção pela diálise convencional. A diálise peritoneal não é

um método efetivo para retirar o gadolínio, sendo que um estudo mostrou uma meia vida

média de eliminação de 53 horas em pacientes submetidos à diálise peritoneal (JOFFE,

THOMSEN et al, 1998.

Tabela 2- Quelatos de Gadolínio autorizados pela União Europeia para uso clínico * O OptiMARK só é utilizado nos EUA

Fonte: Revista Brasileira de Nefrologia n° 30, 2008

25

As diferenças em relação aos efeitos dos vários compostos à base de gadolínio são

atribuídas à capacidade de dissociação do seu quelante. Com base nessa característica, os

compostos podem ser classificados em 4 grandes categorias, baseadas na sua estrutura

bioquímica (linear ou cíclica) e na sua carga (iônica e não iônica).

Os compostos macrocíclicos têm sido alvo de estudo ao longo das últimas décadas

devido a sua semelhança e relação com compostos naturais que se encontram em sistemas

biológicos, como os grupos heme dos hematócitos e pelo fato de que estes compostos

supramoleculares têm um grande potencial de aplicação, principalmente quando coordenados

a íons lantanídeos, empregados como agentes de contraste em RM (KARSTEN, 2005).

Segundo Melson (1979), um composto macrocíclico pode ser definido como um

composto cíclico com nove ou mais membros e com três ou mais átomos doadores.

Figura 4- Exemplos de ligantes macrocíclicos.

Complexos com ligantes multidentados são mais estáveis que aqueles contendo o

mesmo número de ligantes equivalentes monodentados. Isto pode ser explicado através do

efeito quelato, pois a dissociação de um complexo com ligantes multidentados envolve a

ruptura de duas ou mais ligações na mesma unidade ligante, enquanto que para um complexo

com ligantes monodentados apenas uma ligação precisa ser rompida por unidade ligante

(CARVALHO, 2003).

De acordo com Penfilde e Reilly (2007), os contrastes também apresentam ampla

variação de osmolaridade que é influenciada pela carga. Compostos não iônicos geralmente

apresentam osmolaridades mais baixas em relação aos compostos iônicos. Apesar dessas

características iônicas e bioquímicas diferentes, não há prejuízo na realização das imagens

entre vários tipos de contrates paramagnéticos.

O agente quelante é o que diferencia os diversos meios de contraste à base de Gd

encontrados no mercado. Conforme demonstrado abaixo.

26

Magnevist 0,5 mol/l - Bayer

Figura 5 - Estrutura química do composto Magnevist

Contraste linear à base de gadolínio iônico (2 megluminas)

Osmalidade: 1.960 mOsmol/Kg (Osmol/Kg plasmático = 285 mOsmol/Kg)

Viscosidade: 4,9 cP 20°C e 2,9cP 37°C

Alta Osmolaridade e baixa viscosidade.

Omniscan 0,5 mol/L – GE

Figura 6- Estrutura química do composto Omniscan

Contraste linear à base de gadolínio não-iônico

Osmalidade: 789 mOsmol/Kg (Osmol/Kg plasmático = 285 mOsmol/Kg)

Viscosidade: 2,0 cP 20°C e 1,4 cP 37°C

Baixa Osmolaridade e baixa viscosidade.

27

MultiHance 0,5 mol/L – Bracco

Figura 7 - Estrutura química do composto MultiHance

Contraste linear à base de gadolínio iônico (3 megluminas)


Viscosidade: 5,3 cP 37°C

Alta Osmolaridade e alta viscosidade.

Primovist 0,25 mol/L – Bayer

Figura 8 - Estrutura química do composto Primovist

Contraste linear à base de gadolínio iônico (2 átomos de sódio)




28

Vasovist 0,25 mol/L – Bayer

Figura 9 - Estrutura química do composto Vasovist

Contraste linear à base de gadolínio iônico (3 átomos de sódio)




Dotarem 0,5 mol/L – Guerbet

Figura 10 - Estrutura química do composto Dotarem

Contraste macrocíclico à base de gadolínio iônico



Dose: 0,2 ml/Kg

Alta Osmolaridade e baixa viscosidade.

29

ProHance 0,5 mol/L – Bracco

Figura 11 - Estrutura química do composto ProHance

Contraste macrocíclico à base de gadolínio não-iônico



Dose: 0,2 ml/Kg


Gadovist 0,5 mol/L – Bayer

Figura 12 - Estrutura química do composto Gadovist

Contraste macrocíclico à base de gadolínio não-iônico



Alta Osmolaridade e alta viscosidade.

30

As características físico-químicas do Gd³ são importantes, porque foi demonstrado in

vitro e in vivo que alguns cátions presentes no organismo como Fe², Zn² e Cu² têm a

capacidade de deslocar o Gd³ do seu quelante expondo o metal (Gd³) em sua forma livre e

altamente tóxica. Esse fenômeno recebeu o nome de transmetalação e ocorreria de forma mais

acentuada em pacientes com IRC, devido à meia vida bastante prolongada do contraste.

Estudos em vivo e em pacientes com IRC demonstraram que a aplicação do Gd³ leva a

mobilização do Ferro corporal que pode ser avaliada pelos parâmetros de cinética do ferro

(SWAMINATHAN et al., 2007).

Os exames de imagem com contrastes paramagnéticos foram frequentemente usados

no lugar dos contrastes iodados naqueles pacientes de alto risco, para desenvolver nefropatias

associadas aos contrastes iodados, como pacientes portadores de DRC. Por muitos anos, os

contrastes à base de gadolínio foram considerados seguros inclusive nos pacientes com risco

elevado de desenvolver nefropatia pelos contrastes iodados.

Estudos mostram um aumento no risco de insuficiência renal aguda associado ao uso

do Gd em pacientes com DRC. O estudo mostrou que o Gd tem a capacidade de induzir

apoptose em células tubulares renais semelhantes aos contrastes iodados. Como ambos os

contrastes podem causar necrose tubular aguda, seria prudente evitar altas doses de gadolínio

e manter um adequado estado de hidratação em pacientes com fatores de risco para nefropatia,

principalmente aqueles com DRC (KWAK e LEE et al., 2005).

Em 2002, a Sociedade Europeia de Radiologia Urogenital (ESUR) recomendou, com

base nos dados mais recentes sobre nefrotoxicidade do Gd, não utilizar contrastes

paramagnéticos em pacientes com DRC para substituir contrastes iodados.

31

6 REAÇÕES ADVERSAS AOS AGENTES DE CONTRASTE DE GADOLÍNIO

Quelatos de gadolínio são extremamente bem tolerados pela maioria dos pacientes nos

quais são injetados. Reações adversas agudas são encontradas com uma frequência menor do

que é observado após a administração de meio de contraste iodado. A grande maioria destas

reações é leve, incluindo o frio local da injeção, parestesia, tonturas e coceiras. Reações

semelhantes a uma resposta alérgica são muito incomuns e variam em uma frequência de

0,004% para 0,7%. A erupção cutânea ou urticária são as mais frequentes nesse grupo, e

muito raramente pode haver broncoespasmo. Reações anafilactóides ou anafiláticas não

alérgicas com risco de vida são extremamente raras (SHELLOCK, 2001).

Em qualquer estabelecimento onde os meios de contraste são injetados, é imperativo

que o pessoal seja treinado no reconhecimento e tratamento de reações e os equipamentos e

medicamentos para fazê-lo estejam no local ou imediatamente disponíveis (KANAL et al,

2007).

Atualmente, a grande preocupação de nefrologistas e radiologias em relação à

toxicidade do gadolínio é a Fibrose Sistêmica Nefrogênica (FSN) que é o tema central desta

pesquisa.

32

7 FIBROSE SISTÊMICA NEFROGÊNICA

Segundo Tannus, Fibrose Sistêmica Nefrogênica (FSN), conhecida anteriormente

como dermopatia fibrosante nefrogênica (DFS), é uma rara desordem fibrótica sistêmica e

grave, geralmente progressiva, debilitante e potencialmente fatal que afeta a derme, fáscia

subcutânea e músculos estriados. Pode também causar fibrose em pulmões, miocárdio e

fígado. O acometimento de outros órgãos, mostrou que a DFS é uma doença sistêmica; assim,

a denominação de fibrose sistêmica nefrogênica (FSN) foi considerada para melhor defini –la.

Ocorre em pacientes com insuficiência renal crônica grave ou em tratamento dialítico, apesar

de também poder ocorrer em casos de insuficiência renal aguda, particularmente com

síndrome hepato-renal. É uma doença progressiva e pode ser associada a um resultado fatal. A

morte pode resultar em alguns pacientes, provavelmente como resultado do envolvimento de

um órgão visceral. Não há cura definitiva.

Nefrogênica não significa que a doença é causada por fatores orgânicos do rim, mas

que a FSN tem sido observada apenas em pacientes com DRC e, enquanto sistêmica, ressalta

a natureza sistêmica desta doença fibrosante (COWPER e BOYER, 2006).

Os primeiros casos de fibrose sistêmica nefrogênica (FSN) foram identificados em

1997, e o relatório de 14 casos publicados pela primeira vez apareceram em 2000 (COWPER

et al, 2000). A FSN só recentemente recebeu grande atenção, especialmente por causa de sua

possível associação com a exposição aos agentes de contrastes à base de gadolínio.

Inicialmente, nenhuma outra associação foi identificada; no entanto, em 2006 vários grupos

notaram uma forte associação entre a administração dos MC-GD e a doença. Embora a

maioria dos pacientes afetados parecem ter sido expostos à gadodiamida (Omniscan –

General Electric Healthcare), relatórios suplementares têm implicado que todos os MC-GD

disponíveis nos Estados Unidos: gadopentetato de dimeglumina (Magnevist –Bayer

HealthCare Farmacêutica , gadoversetamida (OpiMark – Covidien), gadobenato de

dimeglumina (multiHance – Bracco Diagnostics), e gadodiamida (Omniscan), também

causam a doença embora, em muitos casos, os pacientes afetados receberam mais de um tipo

de MC-GD (LIMA, 2008).

33

Tabela 3- Quelatos de Gadolínio autorizados pela União Europeia para uso clínico. Fonte: Fonte: Revista Brasileira de Nefrologia n° 30, 2008

Em agosto de 2006, o FDA publicou orientações aos médicos quanto aos cuidados no

uso de contraste com gadolínio em pacientes renais crônicos e, em dezembro do mesmo ano,

notificou ter recebido 90 relatos destes pacientes que desenvolveram FSN após RM com

Omniscan, Magnevist e OptiMARK. Atualmente, contamos com mais de 215 casos relatados

na Europa, Ásia e EUA.

Figura 13 - FSN envolvendo pernas e mãos, é possível observar o endurecimento, o edema, erupções cutâneas e contraturas articulares. Fonte: http://www.tecnologiaradiologica.com/materia_gadolinio_fsn.htm

Até agora, a FSN tem sido observada apenas em pacientes com insuficiência renal

grave aguda ou crônica (taxa de filtração glomerular , 30 ml/min), ou insuficiência renal

aguda de qualquer gravidade devido à síndrome hepato-renal, ou no período pré-operatório de

transplante de fígado. A maioria dos pacientes com FSN tem uma taxa de filtração glomerular

,15 ml/min e estão recebendo (ou receberam) hemodiálise ou diálise peritoneal, ou ambos

(KNOPP e COWPER. 2008).

Nos Estados Unidos, a Food and Drug Adminstration solicitou que a informação de

prescrição de todos os meios de contraste à base de gadolínio devem ser revistas,

34

acrescentando um aviso segundo o qual o uso destes contrastes em pacientes de risco devem

ser evitados, a menos que as informações de diagnostico sejam fundamentais e não estejam

disponíveis em exames de RM sem contraste. Portanto, os exames de RM deverão ser

devidamente acompanhados. Todas as sequências de RM sem contraste que podem ser úteis

para fazer um diagnóstico devem ser realizadas, e as imagens avaliadas por um radiologista

experiente, a fim de garantir que a administração de um meio de contraste ainda seja

considerada necessária. Se o uso ainda for considerado necessário, administre –o com a

menor dose necessária para fornecer as informações do diagnóstico clinicamente procurado

de forma confiável. Nos EUA, como na Europa e no Japão, alguns meios de contraste à base

de gadolínio (gadodiamida - Omniscan; gadopentetato dimeglumina - Magnevist;

gadoservetamide - OptiMARK) são especificamente contraindicados para uso em pacientes

com risco de FSN. Os outros agentes aprovados devem ser utilizados em doentes em risco de

FSN somente se as informações de diagnóstico forem essenciais e não estejam disponíveis

sem RM sem contraste ou outras modalidades de imagem (FOOD AND DRUGS

ADMINISTRATION, 2010).

O ACR recomenda nunca usar estes agentes de contraste em pacientes com taxa de

filtração glomerular < 45 ml/min e em pacientes com lesão renal aguda conhecida ou suspeita,

independentemente dos valores da taxa de filtração glomerular calculados (AMERICAN

COLLEGE OF RADIOLOGY, 2010).

7.1 INCIDÊNCIA

Com base no conhecimento atual, estima –se que pacientes com DRC grave têm de 1 a

7% de chances de desenvolver a FSN após a exposição ao MC-GD. Estudos publicados têm

sugerido que os pacientes apresentam maior risco para desenvolver a FSN quando são

expostos a altas doses ou doses múltiplas. No entanto, existem casos relatados de FSN que

ocorreram em pacientes que tinham sido expostos à dose padrão (0,1 mmol/kg), doses únicas

de Gd (LIMA, 2008).

O fato de alguns pacientes expostos precocemente à Gadodiamida não terem

desenvolvido FSN após a utilização do gadolínio, e esta não poder ser documentada em todos

os pacientes, sugere que outros co-fatores devem estar envolvidos na gêneses da FSN.

Prováveis fatores podem estar ligados ao desenvolvimento da FSN: acidose metabólica ou

medicamentos que predispõem os pacientes à acidose metabólica, aumento dos níveis de

ferro, cálcio e/ou fosfato, terapia com eritropoietina em altas doses, imunossupressão,

35

vasculopatia, um evento pró-inflamatório agudo e infecção por si só, desidratação severa,

todos no momento da exposição ao MC-GD.

7.2 FISIOPATOLOGIA

A incidência de FSN varia de acordo com os diferentes tipos de MC-GD, que parece

estar relacionada com suas propriedades físico-químicas e com a estabilidade dos mesmos. Os

quelatos de gadolínio macrocíclicos possuem anéis pré-organizados rígidos de tamanhos

quase ideais para prender o íon de gadolínio, dessa forma apresentando uma alta estabilidade.

Existem basicamente dois compostos químicos de gadolínio, sendo eles linear e macrocíclico.

O composto linear dissocia mais fácil e rapidamente, liberando o Gd livre (tóxico) do quelato.

O composto macrocíclico é considerado mais estável termodinamicamente e com dissociação

mais lenta.

Alguns autores discutem a influência do Gd circulante, causando dano tecidual ou

mesmo a própria reação do quelato com íons metálicos endógenos (Zn², Fe², Ca² Mg²). Os

meios de contrastes lineares, aparentemente desencadeiam um processo denominado

transmetalação. A transmetalação ocorre quando o quelato de Gd permanece no corpo por um

longo período, como é o caso de pacientes com IR. Neste fenômeno, há substituição do íon

Gd por um íon orgânico (geralmente o Zn) na estrutura no meio do composto, depositando o

Gd em sua forma livre no organismo e eliminando o Zn na urina. Este depósito de Gd parece

ser capaz de atrair fibrócitos circulantes (figura 14), que “amadurecem” em fibroblastos,

desencadeando o processo fibrótico (LIMA, 2008).

Figura 14 - Mecanismo especulativo pelo qual o Gd pode provocar a FSN Fonte:http://www.rcr.ac.uk/docs/radiology/pdf/BFCR0714_Gadolinium_NSF_guidanceNov07.pdf

36

Apesar da sequência de eventos fisiopatológicos desta grave doença fibrótica ainda

não está claro se existe um modelo especulativo da cascata de eventos ocorridos na FSN.

Devido a doença renal, a excreção do Gd é comprometida, tendo sua meia-vida prolongada,

aumentando as chances de dissociação do Gd do seu quelato, permitindo a exposição do

tecido ao Gd livre. O trauma vascular e a disfunção epitelial facilitam a deposição do Gd nos

tecidos e, uma vez depositado nos tecidos macrófagos, fagocitam o metal e induzem à

produção de citocinas profibróticas, bem como sinais que atraem fibrocitos circulantes (FC)

para os tecidos. Uma vez nos tecidos, os FC promovem a resposta fibrótica.

7.3 CURSO CLÍNICO

Após dois a 75 dias (média de 25 dias) da exposição do paciente ao Gd é notado

edema nos pés, pernas e mãos com lesões bolhosas. Alguns pacientes referem surgimento de

pápulas ou placas amareladas próximas aos olhos e hiertenção arterial súbita, mas transitória

(THOMSEN HS., 2006).

Em algumas semanas, à medida que diminui o edema, surgem grandes áreas

endurecidas em placas com bordas irregulares ou difusas, com ou sem alterações da

pigmentação, eritematosas que evoluem para o espessamento, aspereza e endurecimento

importantes na pele afetada, dando o aspecto de “casca de laranja”, com sulcos profundos e

perda de anexos. Podem surgir nódulos subcutâneos e muitos se queixam de prurido, sensação

de queimação, dores e aumento de temperatura local (CONCHA, 2007).

As lesões da pele afetam simetricamente as extremidades distais, seguidas da parte

superior das pernas, coxas, antebraços, tronco e abdome. Geralmente a face e o pescoço não

sofrem alterações (CONCHA, 2007).

Posteriormente, o espessamento acomete vários músculos e articulações com perda da

amplitude de movimentação decorrente do espessamento de tecidos periarticulares e tendões,

evoluindo para graves contraturas incapacitantes em flexão. O envolvimento visceral é

geralmente mais comum em casos com extenso envolvimento cutâneo, comprometendo o

coração, pulmões, fígado, esôfago e eventos trombolíticos como oclusão da fístula

arteriovenosa, oclusão vascular periférica e múltiplos infartos cerebrais (MENDOZA, 2006).

37

7.4 DIAGNÓSTICO E HISTOPATOLOGIA

Não existem achados laboratoriais específicos na FSN. Histopatologicamente,

apresenta intenso espessamento da derme com acúmulo de colágeno em feixes separados por

grandes fendas em sua profundidade, bem como um tecido adiposo até a fáscia, também

espessada, acrescido de numerosos fibroblastos, deposição de mucocina, fibras elásticas na

ausência de sinais inflamatórios (MENDOZA, 2006).

Nos músculos esquelético e cardíaco, surgem intensa inflamação com tecido fibrótico

e atrofia de células musculares. Nos pulmões, ocorrem faixas de Fibrose intersticial com

células inflamatórias, levando à redução da capacidade de difusão de CO² (MENDOZA,

2006).

O padrão ouro para diagnóstico é dado pela biópsia da pele acometida através de

amostra adequada. Já foram relatados depósitos de gadolínio, Fe, Zn, Cu em amostras de

tecidos em áreas com lesões (WHITNEY, 2006).

7.5 TRATAMENTO E PROGNÓSTICO

Até o momento, não existe nenhuma terapêutica comprovada para a FSN. A melhora

da função renal em pacientes com disfunção renal aguda parece ter efeito de diminuir a

progressão e até mesmo parar e reverter o processo de fibrose. Desta forma, o emprego de

estratégicas com intuito de melhorar a função renal, no caso de IRA, e tratar a doença-base,

deve ser estimulado. Além disso, a fisioterapia teve ser empregada com o intuito de diminuir

as contraturas patológicas e dor crônica (GROBNER, 2006).

Existem relatos na literatura de tentativas terapêuticas sistêmicas e tópicas que

obtiveram aparente sucesso em casos isolados. O transplante renal é um tratamento de

escolha, uma vez que a melhora da função renal retarda a evolução da doença (GROBNER,

2006).

A Pentoxifilina na dose de 1.200 mg/d, substanciada com ações vasodilatadoras e

antifibróticas, mostrou retardo da evolução nas alterações da pele em poucos pacientes.

Tiossulfato de Sódio (STS), uma droga antioxidante e quelante do Gd depositado nos tecidos,

têm mostrado efeitos benéficos em alguns pacientes (MARK, 2007).

O prognóstico depende da extensão, gravidade e rapidez no desenvolvimento das

lesões cutâneas e da severidade das complicações sistêmicas. Alguns podem apresentar certa

melhora da movimentação com o amolecimento da pele no decorrer do tempo, porém não há

38

relatos de melhora completa. Dados publicados na literatura mostram que cerca de 5% dos

pacientes evoluem com curso rápido e fulminante, podendo ir a óbito devido a complicações

do acometimento de vários órgãos como disfunções, restrição da ventilação e dos

movimentos, distúrbios da coagulação e complicações do transplante ou da insuficiência renal

(KUO et al. 2007).

39

8 IDENTIFICANDO GRUPOS DE ALTO RISCO

Uma série de preocupações foi recomendada pelo Comitê de Segurança em RM da

FDA e do ACR para pacientes com IFG. Para identificar esses pacientes, é recomendado que

todos os doentes sejam interrogados por uma história de doença renal. Segundo a FDA, isto

poderá ser realizado mediante a obtenção de um histórico e/ou testes laboratoriais. A ACR

recomenda obter uma taxa de filtração glomerular estimada nas seis semanas antes da

realização do estudo com o agente de gadolínio nos pacientes com doença renal (incluindo

pacientes com rim único, transplante renal, ou neoplasia renal), em qualquer pessoa com mais

de 60 anos de idade, ou em doentes com hipertenção, diabetes mellitus, ou história de doença

hepática grave (incluindo com transplante hepático prévio), bem como em pacientes

hospitalizados (LIMA, 2008).

8.1 RECOMENDAÇÕES PARA EXAMES DE IMAGEM NOS PACIENTES COM

ALTO RISCO

Quando um paciente de alto risco é identificado, uma série de recomendações

adicionais pode ser feita: considerar estudos alternativos, usar menor dose possível de MC-

GD, evitar dose dupla ou tripla do contraste, evitar o uso daqueles contrastes que têm sido

frequentemente associados com a FSN (tabela tal) e informar a esses pacientes sobre os

potenciais riscos do uso de MC-GD (LIMA, 2008).

40

9 RECOMENDAÇÕES ESPECÍFICAS PARA OS GRUPOS DE RISCO

9.1 PACIENTES COM DR EM ESTÁGIO FINAL EM DIÁLISE CRÔNICA

Se um estudo de imagem for necessário para este grupo de pacientes, será razoável

considerar a administração de meio iodado e a realização de um TC, ao invés de uma RM,

quando essa substituição for possível. Se um exame de RM com contraste for realizado, a

ACR recomenda que o exame seja realizado pouco antes da diálise, porque esta reduz a

probabilidade de ocorrer a FSN, embora isto ainda não tenha sido provado (LIMA, 2008).

9.2 PACIENTES COM DRC 4 OU 5 QUE NÃO ESTÃO EM DIÁLISE CRÔNICA

Este grupo de pacientes é o mais problemático, porque se for usado meio de contraste

iodado na TC, a função renal pode piorar e o paciente evoluir para diálise, enquanto que se for

usado MC-GD na RM, ele pode desenvolver FSN. Dados recentes sugerem que o risco de

desenvolver FSN é maior no pacientes com uma TFG de 15ml/min. Assim, recomenda –se

que qualquer meio de contraste seja evitado neste paciente. Entretanto, se o uso de meio de

contraste na RM for absolutamente essencial, deve –se utilizar a menor dose possível e usar o

MC-GD mais seguro. Neste contexto, o paciente deve ser informado sobre o risco da

utilização desta substância. Não há provas de que qualquer MC-GD seja totalmente seguro

neste grupo, porém, alguns têm sugerido evitar a gadodiamida e considerar a utilização de

agentes macrocíclicos (LIMA, 2008).

9.3 PACIENTES COM DRC 3

Este grupo pode ser considerado extremamente baixo ou não ter risco comprovado

para o desenvolvimento de FSN, quando uma dose de MC-GD de 0,1 mmol/kg ou menos for

utilizada (LIMA, 2008).

41

9.4 PACIENTES COM DRC 1 OU 2

Atualmente, não há provas de que esse grupo de pacientes tenha risco aumentado em

desenvolver a FSN. O consenso atual diz que todos os MC-GD podem ser administrados com

segurança nesses pacientes (LIMA, 2008).

9.5 PACIENTES COM INSUFICIÊNCIA RENAL AGUDA

A administração de meio de contraste iodado na TC deve ser evitada neste grupo. O

MC-GD só deve ser administrado se for absolutamente necessário. A menor dose necessária

para atingir um diagnóstico deve ser administrada. Mais uma vez, evidências atuais sugerem

que a gadodiamida deve ser evitada nesses pacientes (LIMA, 2008).

Novas informações sobre a FSN continuam sendo coletadas; dessa forma, é importante

que seja feito adequadamente um registro do tipo e da qualidade de cada injeção dada de MC-

GD e que todos os casos de FSN sejam relatados às autoridades responsáveis.

42

10 PREVENÇÃO

Um paciente com suspeita de FSN deve receber um meio de contraste à base de

gadolínio somente quando uma avaliação de risco-benefício para o paciente em particular

indique que a vantagem de fazê-lo é claramente superior ao risco potencial. A avaliação de

risco-beneficio deve ser feita pelo radiologista em conjunto com o médico assistente e deve

ser devidamente documentada. História de exposição anterior ao uso deste contraste ou de

outros fatores tais como acidose metabólica, cirurgia vascular, eventos trombolíticos etc,

devem ser levadas em conta durante a avaliação risco - beneficio de cada paciente. Pacientes

ou pais, ou responsáveis no caso de menores, devem ser adequadamente informados sobre os

benefícios, riscos e alternativas de diagnóstico, com base em todas as informações disponíveis

naquele momento, e dar o seu consentimento por escrito.

Em junho de 2007, a Food and Drug Administration recomendou:

• Omniscan (Gadodiamide) – Está contra-indicado em pacientes com ritmo de

filtração glomerular (RFG) inferior a 30mL/min e em pacientes com disfunção renal

submetidos ou que irão se submeter a transplante hepático. Para pacientes com

insuficiência renal moderada (RFG entre 30 – 59mL/min ou recém-nascidos (menor que 4

meses) e crianças de até um ano (devido à imaturidade da função renal), deve ser usado

somente após avaliação cuidadosa.

• Magnevist (Gadopentato de dimeglumina) – Está contra-indicado em pacientes

com RFG menor que 30mL/ min, devendo ser utilizado com cautela em pacientes com

insuficiência renal moderada (RFG entre 30 e 59mL/min) e, após avaliação cuidadosa, em

neonatos e crianças até um ano de idade.

• Os outros meios de contraste de gadolínio poderão ser usados em pacientes

com RFG menor que 30mL/min, somente após cuidadosa consideração do risco/benefício

individual e descartada a possibilidade do uso de outros métodos diagnósticos.

• Todos os pacientes com fatores de risco para doença renal crônica (maiores de

60 anos, diabetes mellitus, lúpus eritematoso, história familiar de doença renal, mieloma

múltiplo etc) devem ser avaliados quanto à possibilidade da presença de disfunção renal

através de testes laboratoriais, um mês antes do uso dos quelatos de Gadolínio (MILLER,

2007).

• Pelo fato de a realização de hemodiálise, após o procedimento com quelatos de

Gadolínio eliminar o contraste circulante em 78% na primeira sessão, 96% na segunda e

43

99% na terceira sessão, a instituição de hemodiálise em até três horas após a

administração destes agentes e repetida dentro das próximas 24, horas parece ser medida

prudente na sua remoção, embora não existam dados adequados que possam avaliar a

prevenção ou o tratamento da evolução da FSN com esta modalidade dialítica após

exposição ao Gadolínio. A diálise peritoneal remove pobremente estes contrastes

(PERAZELLA, 2007).

Também ficou estabelecido que as doses recomendadas não devem ser excedidas

(usando-se a menor dose possível) e nem seu uso repetido em menos de uma semana.

Quando o uso do Gadolínio for contra-indicado em pacientes com insuficiência renal

crônica terminal e outros exames não invasivos forem insuficientes, provavelmente o uso de

radiocontrastes contendo iodo parece ser a única alternativa viável (exceto em pacientes

alérgicos). Apesar de seus riscos, causam distúrbios geralmente reversíveis, contrariamente à

FSN desenvolvida pelos contrastes contendo quelatos de Gadolínio (PERAZELLA, 2007).

Outro aspecto que merece destaque é o esclarecimento dos riscos desta manifestação

tardia e grave aos pacientes que serão submetidos ao uso do gadolínio e aos profissionais que

manipulam tais compostos.

44

11 CONSIDERAÇÕES FINAIS

Nos últimos vintes anos, a técnica de geração de imagens por ressonância magnética

emergiu dos laboratórios de pesquisa para se impor como uma das principais modalidades de

diagnóstico por imagem. Trata-se de um método seguro e altamente eficiente. As substâncias

baseadas em quelatos de gadolínio são utilizadas nesta técnica para melhor diferenciação

tecidual e realce de tecidos patológicos. Os efeitos adversos dessas substâncias são

infrequentes cerca de 5 a 12%. Relatos recentes apontam uma possível ligação entre o Gd

com uma nova doença à Fibrose Sistêmica Nefrogênica (FSN).

Fibrose Sistêmica Nefrogênica é doença nova, rara e que evolui com fibrose extensa,

grave e debilitante, envolvendo vários órgãos de pacientes com insuficiência renal crônica

terminal ou em diálise. Tem sido sugerida a relação com os meios de contrastes de gadolínio,

especialmente com a Gadodiamida, embora outros co-fatores possam estar envolvidos.

A combinação de fatores, incluindo a função renal alterada, processos inflamatórios, e

exposição a agentes de contraste à base de gadolínio podem ter um papel importante no

desenvolvimento da FSN. Estudos alternativos devem ser considerados em pacientes com

esses fatores de risco.

Em virtude de novas informações estarem sendo analisadas, pode ser necessária uma

nova revisão desta pesquisa, futuramente.

45

REFERÊNCIAS

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Janeiro: Centro Brasileiro de Pesquisas Físicas, 2003.

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FIBROSE SISTÊMICA NEFROGÊNICA RELAÇÃO COM O USO DE MEIO DE CONTRASTE À BASE DE QUELATOS DE GADOLÍNIO