Garantia e controlo da qualidade na validação de ... · iii Resumo O presente trabalho, "Garantia e controlo da qualidade na validação do processo de fabrico do Pó para Suspensão

Garantia e controlo da qualidade na validação de processo

de fabrico de Pó para Suspensão Oral Extemporânea

Miusa Marfina Paulo Caila Coelho

Dissertação para obtenção do Grau de Mestre em

Engenharia Farmacêutica

Orientadores:

Eng. Ricardo Jorge Milheiro Dias Tavares Grilo

Prof. Dra. Maria Matilde Soares Duarte Marques

Júri:

Presidente Prof. Dr. José Monteiro Cardoso de Menezes

Orientador: Eng. Ricardo Jorge Milheiro Dias Tavares Grilo

Vogal: Dra. Maria Teresa Malta Teixeira Santos

Novembro 2015

ii

Agradecimentos

À Deus, pela força e coragem para correr sem nunca parar e fazer dos obstáculos degraus na minha

escalada para o sucesso...

Ao meu marido pelo amor, carinho e paciência na conquista das minhas ambições.

Aos meu pai, irmãos e sogros pelo apoio incondicional.

À Atral S.A. por esta oportunidade que ampliou os meus conhecimentos.

À Dra. Margarida da GQ do Atral pela paciência, atenção e transmissão de conhecimentos.

Ao meu orientador Professor Paulo Salústio pela atenção e apoio.

Ao Professor José Menezes pela transmissão de conhecimentos e pela oportunidade de realizar este

mestrado.

Ao meu orientador Engenheiro Ricardo pelo suporte.

À Dra. Teresa e o Dr. Marques da Costa (Direção Técnica) do Atral pela atenção.

Aos colaboradores do CQ do Atral: Eng. Fernanda, Dr. José Manuel, Bruna, Ana Rita, Catarina

grande, Catarina Pequena, Carla, Ana Bela, Ana Maria, Marisa, Helena, Nuno, Clara, Ana Paula,

Bertina, Cláudia, Francisco, Hasti, João, Marina, Rosaria, Rosário pela atenção e partilha de

conhecimentos.

Aos colaboradores da GQ do Atral: Dra. Helena, Eng. Fernando, Dra Iva, Nádia, Sofia, Carla, Maria

da Luz e Sónia Solange pela atenção.

Aos colaboradores da UC do Atral: Dona Lídia, Helena, Sr Alcides, Teresa, Valter pela atenção e

partilha de conhecimentos.

À todos vocês o meu mais sincero obrigado...

iii

Resumo

O presente trabalho, "Garantia e controlo da qualidade na validação do processo de fabrico

do Pó para Suspensão Oral Extemporânea", teve como objetivo proporcionar competência e

autonomia necessárias para a elaboração e análise teórica/prática de documentos de Validação do

Processo de Fabrico na Indústria Farmacêutica. O Processo de Validação foi realizado na Unidade de

Produção das cefalosporinas dos Laboratórios Atral S.A, conforme as exigências das Boas Praticas

de Fabrico <> current Good Manufacturing Practices.

A proposta apresentada é um estudo de validação do processo de fabrico prospetiva onde é

descrita a legislação do sector, as bases de uma validação, as etapas do processo de fabrico, os

equipamentos e as condições analíticas em que ocorreu o processo, os resultados obtidos e a

conclusão. Foi realizado o controlo ambiental das instalações e equipamentos para que não

houvesse influência negativa destes no processo de fabrico, de forma a garantir os requisitos de

qualidade, segurança e eficácia do medicamento. Também foram efetuados testes analíticos durante

as várias etapas do processo de fabrico (ex: mistura, enchimento) e no produto acabado. Os

resultados destes testes analíticos foram positivos e situaram-se dentro dos limites de especificação.

Os rendimentos da preparação e do enchimento tiveram baixas perdas de materiais, demonstrando

que este processo de fabrico, validado, é robusto e exequível, sendo capaz de produzir

medicamentos de qualidade. Assim, perante os resultados obtidos pode concluir-se que o processo

em causa apresenta condições para ser transporto para uma escala industrial com o objetivo de

comercialização do produto resultante.

Palavras-chave: Validação do processo de fabrico, Suspensão Oral Extemporânea, Garantia da

qualidade, Substância Ativa, Indústria Farmacêutica.

iv

Abstract

The present work, "assurance and quality control in validating the manufacturing process

Powder for Oral Suspension Extemporaneous", aimed to provide expertise and necessary autonomy

for the development and theoretical analysis / practice Validation documents Manufacturing Process

Industry pharmaceutical. The validation process was conducted in Cephalosporin Production Unit

Labs Atral SA, as per the requirements of Good Manufacturing Practices for <> current Good

Manufacturing Practices.

The proposal is a study of a prospective manufacturing process validation where sectoral

legislation is described, the foundations of a validation, the steps of the manufacturing process,

equipment and analytical conditions of occurrence of the process, the results and the conclusion. It

was conducted environmental monitoring of facilities and equipment so that there were no negative

influence of these in the manufacturing process, to ensure the quality requirements, safety and

efficacy of the drug. Analytical tests were also performed during various stages of the manufacturing

process (eg mixing, filling) and the finished product. The analytical results of these tests were positive

and were within specification limits. The yields of the preparation and the filler have low loss materials,

demonstrating that this manufacturing process, validated, is robust and practicable, being able to

produce quality medicines. Thus, after the results can be concluded that the process in question is in a

position to be transport to an industrial scale with the aim of marketing the resulting product.

Keywords: Manufacturing Process Validation, extemporaneous oral suspension, Quality Assurance,

Pharmaceutical Ingredient, Pharmaceutical Industry.

v

Índice

Agradecimentos .................................................................................................................................... ii

Resumo.................................................................................................................................................. iii

Abstract ................................................................................................................................................. iv

Índice de tabelas ................................................................................................................................. viii

Índice de Figuras .................................................................................................................................. ix

Índice de equações ............................................................................................................................... x

Lista de Abreviaturas ........................................................................................................................... xi

1 Introdução ..................................................................................................................................... 12

1.1 Laboratórios Atral S.A. ....................................................................................................... 12

1.2 A indústria Farmacêutica .................................................................................................... 13

1.2.1 Entidades reguladoras da Indústria Farmacêutica ............................................................ 13

1.3 Legislação na Indústria Farmacêutica .............................................................................. 14

1.3.1 Autorização de introdução no mercado ............................................................................. 14

1.3.2 Conservação de amostras do produto acabado ............................................................... 15

1.3.3 Sistema de documentação ................................................................................................ 15

1.3.4 Tratamento de dados ........................................................................................................ 15

1.3.5 Autoinspeções ................................................................................................................... 16

1.3.6 Auditorias realizadas pela autoridade reguladora nacional .............................................. 16

1.4 Normas e diretrizes para a produção de Formas Farmacêuticas .................................. 16

1.4.1 Instalações ......................................................................................................................... 17

1.4.2 Equipamentos .................................................................................................................... 18

1.4.3 Produção ........................................................................................................................... 18

1.5 Princípios que regem um adequado processo de Validação de uma linha de produção

de especialidades farmacêuticas .................................................................................................. 20

1.5.1 Definição de Validação de Processo de Fabrico ............................................................... 20

1.5.2 Segundo a EMA................................................................................................................. 20

1.5.3 Segundo o FDA ................................................................................................................. 21

1.5.4 Tipos de Validação do Processo de Fabrico ..................................................................... 21

1.5.5 Responsabilidades dos departamentos envolvidos no processo de validação ................ 22

1.5.6 Regras e pré requisitos do Processo de Validação de Fabrico ........................................ 23

vi

1.5.7 Documentação indispensável para o processo de validação ........................................... 23

1.5.8 Importância da Validação do Processo de Fabrico ........................................................... 24

1.5.9 Vantagens da execução da Validação do Processo de Fabrico ....................................... 25

1.5.10 Estrutura de um Protocolo/Relatório de validação de fabrico ....................................... 25

1.6 Tecnologia Analítica de Processo na Indústria Farmacêutica ....................................... 26

1.6.1 Ferramentas da PAT ......................................................................................................... 26

1.6.2 Vantagens da Tecnologia Analítica de Processo .............................................................. 26

1.7 Tamisação e mistura no processo produtivo ................................................................... 27

1.7.1 Tamisação ......................................................................................................................... 27

1.7.2 Mistura ............................................................................................................................... 28

1.8 Suspensões.......................................................................................................................... 28

1.9 Características do medicamento ....................................................................................... 29

1.9.1 Propriedades físico-químicas ............................................................................................ 29

1.9.2 Indicações terapêuticas ..................................................................................................... 29

1.10 Considerações iniciais sobre o trabalho realizado ......................................................... 29

1.10.1 Enquadramento do trabalho realizado .......................................................................... 29

1.10.2 Seleção do processo de validação ................................................................................ 30

1.10.3 Objetivos realizados ...................................................................................................... 30

2 Parte Experimental ....................................................................................................................... 31

2.1 Materiais e Métodos ............................................................................................................ 31

2.1.1 Etapas do processo produtivo da Suspensão Oral Extemporânea .................................. 31

2.1.2 Fluxograma do processo de fabrico da Suspensão Oral Extemporânea.......................... 34

2.1.3 Procedimento de fabrico .................................................................................................... 35

2.1.4 Etapas e parâmetros críticos do processo de fabrico ....................................................... 36

2.1.5 Principais equipamentos usados para realização dos testes analíticos ........................... 38

2.1.6 Matérias-Primas................................................................................................................. 39

2.1.7 Reagentes ......................................................................................................................... 40

2.1.8 Testes efetuados no controlo durante a produção ............................................................ 41

2.1.9 Testes de Validação .......................................................................................................... 43

3 Resultados e Discussão .............................................................................................................. 54

3.1 Resultados do controlo dos parâmetros críticos no processo de fabrico da SA A..... 54

vii

3.2 Resultados do CDP(<>IPC) ................................................................................................. 55

3.3 Resultados da avaliação da qualidade da mistura .......................................................... 58

3.3.1 Resultados do Ensaio de doseamento da SA A ............................................................... 58

3.3.2 Resultados do Ensaio de doseamento do Benzoato de Sódio ......................................... 60

3.4 Resultados da avaliação da qualidade da operação de enchimento ............................. 62

3.4.1 Resultados do início do enchimento.................................................................................. 62

3.4.2 Resultados do meio do enchimento .................................................................................. 63

3.4.3 Fim do enchimento ............................................................................................................ 64

3.5 Resultados da avaliação do produto acabado ................................................................. 64

3.6 Resultados dos rendimentos do processo de fabrico .................................................... 67

3.7 Capacidade do Processo .................................................................................................... 67

4 Conclusão ..................................................................................................................................... 69

5 Bibliografia .................................................................................................................................... 70

6 Anexos .......................................................................................................................................... 73

6.1 Anexo 1 - Pesagens efetuadas no CDP ............................................................................. 73

6.2 Anexo 2 - Folha de cálculo modelo para determinar os resultados dos doseamentos

da SA A ............................................................................................................................................. 77

6.3 Anexo 3 - Folha de cálculo modelo para determinar os resultados dos doseamentos

do Benzoato de Sódio ..................................................................................................................... 78

6.4 Anexo 4 - Humidade ............................................................................................................ 79

6.5 Anexo 5 - Temperatura ........................................................................................................ 80

6.6 Anexo 6 - Massas ................................................................................................................ 81

6.7 Anexo 7 - Tratamento de todas as etapas do processo .................................................. 83

viii

Índice de tabelas

Tabela I - Etapas e parâmetros críticos no processo de fabrico da SA A, pó para Suspensão

Oral Extemporânea .............................................................................................................................. 37

Tabela II - Matérias-primas necessárias para a produção da Suspensão Oral Extemporânea ... 40

Tabela III - Reagentes usados para a realização dos testes analíticos ......................................... 41

Tabela IV - Testes analíticos efetuados no controle durante a produção ..................................... 42

Tabela V - Testes analíticos para avaliação da qualidade da operação de mistura (VP01) ........ 48

Tabela VI - Testes analíticos para avaliação da operação de enchimento .................................... 50

Tabela VII - Testes analíticos para avaliação da qualidade do produto acabado......................... 52

Tabela VIII - Resultados do controlo dos parâmetros críticos que influenciam o processo ...... 55

Tabela IX - Resultados dos testes de Controlo Durante a Produção dos lotes ............................ 56

Tabela X - Resultados dos Parâmetros críticos que influenciam a operação de enchimento .... 56

Tabela XI - Controlo das Massas médias durante a operação de enchimento ............................. 57

Tabela XII - Quantificação da SA A e Aspeto na operação de mistura .......................................... 59

Tabela XIII - Quantificação do Benzoato de Sódio e Aspeto na operação de mistura ................. 61

Tabela XIV - Resultados dos testes analíticos realizados no início da operação de enchimento

............................................................................................................................................................... 63

Tabela XV - Resultados dos testes analíticos realizados a meio da operação de enchimento .. 63

Tabela XVI - Resultados dos testes analíticos realizados no fim da operação de enchimento .. 64

Tabela XVII - Resultados dos testes analíticos efetuados para avaliação do produto acabado 66

Tabela XVIII - Rendimento da produção da Suspensão Oral Extemporânea ................................ 67

Tabela XIX - Resultados da Capacidade de Processo de fabrico .................................................. 68

Tabela XX - Pesos individuais registados durante a etapa de enchimento .................................. 73

Tabela XXI - Resultados da Humidade .............................................................................................. 79

Tabela XXII - Resultados da Temperatura ......................................................................................... 80

Tabela XXIII - Massas para a avaliação da operação de enchimento ............................................ 81

Tabela XXIV - Uniformidade de Massa da operação de enchimento ............................................. 83

Tabela XXV - Uniformidade de Massa do início da operação de enchimento .............................. 83

Tabela XXVI - Uniformidade de Massa a meio da operação de enchimento ................................. 83

Tabela XXVII - Uniformidade de Massa no fim da operação de enchimento ................................ 83

ix

Índice de Figuras

Figura 1 - Câmara de Pesagem do setor FSO3 ................................................................................ 32

Figura 2 - Base vibratória do Tamisador ........................................................................................... 32

Figura 3 - Misturador Bicónico .......................................................................................................... 33

Figura 4 - Sequência de operações unitárias do processo de fabrico .......................................... 34

Figura 5 - Equipamentos para Cromatografia Líquida de Alta Resolução .................................... 38

Figura 6 - Balança analítica com impressora integrada .................................................................. 39

Figura 7 - Titulador de Karl Fischer ................................................................................................... 39

Figura 8 - Pontos do misturador para colheita das amostras ........................................................ 44

Figura 9 - Cartas de controlo das massas da Suspensão Oral Extemporânea durante o

enchimento dos três lotes .................................................................................................................. 58

Figura 10 - Cartas de controlo do doseamento da SA A para os três lotes .................................. 60

Figura 11 - Cartas de controlo do doseamento do benzoato de sódio para os três lotes .......... 62

Figura 12 - Folha de cálculo modelo para determinar os resultados dos doseamentos da SA A

............................................................................................................................................................... 77

Figura 13 - Folha de cálculo modelo para determinar os resultados dos doseamentos do

Benzoato de Sódio .............................................................................................................................. 78

x

Índice de equações

Equação 1 ............................................................................................................................................. 40

Equação 2 ............................................................................................................................................. 42

Equação 3 ............................................................................................................................................. 42

Equação 4 ............................................................................................................................................. 47

Equação 5 ............................................................................................................................................. 47

Equação 6 ............................................................................................................................................. 47

Equação 7 ............................................................................................................................................. 47

Equação 8 ............................................................................................................................................. 48

Equação 9 ............................................................................................................................................. 48

Equação 10 ........................................................................................................................................... 49

Equação 11 ........................................................................................................................................... 49

Equação 12 ........................................................................................................................................... 54

Equação 13 ........................................................................................................................................... 54

Equação 14 ........................................................................................................................................... 54

Equação 15 ........................................................................................................................................... 68

Equação 16 ........................................................................................................................................... 68

xi

Lista de Abreviaturas

AIM - Autorização de Introdução no Mercado

BPF - Boas Práticas de Fabrico <> cGMPʹs

CDP - Controlo Durante o Processo <> IPC

cGMPʹs - current Good Manufacturing Practices <> BFB

Cp - Capacidade do processo

DCQ - Departamento de Controlo de qualidade

DGQ - Departamento de Garantia da Qualidade

DP - Departamento de Produção

EMA - European Medicines Agency

FDA - Food and Drug Administration

FF - Formas Farmacêuticas

FS03 - Sector de produção de Formas Farmacêutica Sólidas Orais 3

HPLC - High performance liquid chromatography <> Cromatografia Líquida de Alta Resolução

INFARMED, I.P. - Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde, I. P

IPC - In Process Control <> CDP

PAT - Process Analitycal Technology <> Tecnologia Analítica de Processo

RL - Registo de Lote

SA - Substância Ativa

SA A - Substância Ativa A

UC - Unidade de produção de Cefalosporinas

VP01,02,03 - Teste de Validação de Processo 01,02,03

VPF - Validação do Processo de Fabrico

12

1 Introdução

Esta dissertação sob o tema, " Garantia e controlo da qualidade na validação de processo de

fabrico de Pó para Suspensão Oral Extemporânea", foi elaborada para obtenção do grau de mestre

no âmbito do Mestrado em Engenharia Farmacêutica (MEFARM), no qual durante seis meses,

realizei um estágio teórico e prático nos Laboratórios Atral, S.A., pertencente ao grupo farmacêutico

português AtralCipan.

1.1 Laboratórios Atral S.A.

Em 1947, a entidade Atral resumia-se a uma modesta farmácia sediada no bairro de

Alcântara em Lisboa. Um ano depois uma crise financeira grave leva o empregado, Sebastião Alves,

a ser chamado para a gestão do negócio. Em 1949, a vida da entidade Atral ganhou um novo fôlego,

que se expressou com a contratação de novos técnicos, o aumento do volume de faturação e o início

de um sólido movimento de exportação que abrangeu vários continentes [2].

Em 1958, o Food and Drug Administration (FDA) aprova as instalações fabris Atral e autoriza

a exportação para os EUA de quantidades importantes dos seus produtos. Em 1965, é concedida a

Autorização de Introdução no Mercado (AIM) aos produtos Cipan e, em 1962, executa-se os projetos

referentes as novas instalações fabris, do sector de especialidades farmacêuticas, que se encontram

vigentes até à atualidade [2].

Em 1965, implementam-se os Laboratórios Atral no Perú e, em 1981, é criada a PRINMON,

executando-se a transferência de tecnologia para Finlândia, Brasil, Espanha e Egipto (1983) [2].

Na década de 90, concretiza-se o projeto de transferência de tecnologia para a Índia com a

construção de uma unidade de Penicilina G. É no decurso desta década que Portugal se preparou

para as exigências do seculo XXI, que ficaram marcadas pela introdução da moeda única europeia e

pelo acesso ao último quadro de fundos comunitários, o Quadro de Referência Estratégico Nacional

(QREN). É nesta altura que a liberalização toma conta dos mercados e a globalização começa a

ganhar forma, com o aparecimento de países emergentes, dos quais se destaca a China e a India [2].

Em 2011, a exportação é feita principalmente para a Venezuela e o Perú e representa 25%

da faturação do Atral. É nesta altura que é desenvolvida uma tetraciclina inovadora. Em 2013, a

exportação passa a representar 35% da faturação anual, tendo sido o aumento verificado na mesma

resultado do relançamento da exportação para o Iraque e do estabelecimento de vários acordos de

distribuição para o Médio Oriente e América Latina [2].

Em 2014, são realizados acordos de parceria com Marrocos e Argélia. É neste período que

se relança as operações na América Central com especial evidência para a renovação dos contratos

com a Venezuela [2].

Atualmente os Laboratórios Atral, S.A. estão licenciados para desenvolver atividade fabril, no

domínio da Indústria Farmacêutica, produzindo as seguintes Formas Farmacêuticas (FF): estéreis

(por via assética e por esterilização terminal) - preparações líquidas de reduzido volume, semi-sólidas

13

e sólidas, contendo agentes ativos do grupo dos β-lactâmicos (penicilinas e cefalosporinas); não

estéreis - preparações líquidas, semi-sólidas e sólidas [3].

Todas as preparações são submetidas a controlo de qualidade microbiológico e físico-

químico [3].

1.2 A indústria Farmacêutica

A indústria farmacêutica da União Europeia, através das Boas Práticas de Fabrico

(BFP)<>current Good Manufacturing Practices (cGMPʹs), Directivas 2003/94/EC e 91/412/EEC,

mantém elevados padrões de garantia de qualidade no que diz respeito ao desenvolvimento, fabrico

e controlo de medicamentos. Uma AIM, assegura que todos os medicamentos são analisados por

uma autoridade competente, a fim de garantir a conformidade com requisitos de segurança,

qualidade e eficácia [1].

As Boas Práticas de Fabrico (BPF <> GMP) garantem que todos os produtos, aos quais foi

concedida a AIM europeia, são fabricados apenas por fabricantes autorizados, cujas atividades são

regularmente inspecionadas pelas autoridades competentes, usando princípios de gestão de risco da

qualidade [1].

Todos os fabricantes de produtos farmacêuticos da Comunidade Europeia necessitam de

autorizações de fabrico, quer os produtos sejam vendidos dentro ou fora da Comunidade [1].

1.2.1 Entidades reguladoras da Indústria Farmacêutica

As Agências Reguladoras são responsáveis pelo controlo de todas as atividades referentes

ao desenvolvimento, fabrico e comercialização de produtos farmacêuticos. Dado o facto deste

trabalho de Validação do Processo de Fabrico (VPF) ter sido realizado em Portugal, continente

Europeu, importa citar as Agências Reguladoras com jurisdição nacional e Europeia, INFARMED I.P.

e European Medicines Agency (EMA).

1.2.1.1 Autoridade reguladora em Portugal

O INFARMED I. P.- Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde, I. P., regula e

supervisiona os sectores dos medicamentos, dispositivos médicos e produtos cosméticos e de

higiene corporal, segundo os mais elevados padrões de proteção da saúde pública. Garante,

também, o acesso dos profissionais da saúde e dos cidadãos aos medicamentos, dispositivos

médicos, produtos cosméticos e de higiene corporal, dotados de elevada qualidade [4].

Esta Entidade, como laboratório de referência, assegura, através de regulamentação jurídica,

a avaliação, fiscalização, vigilância e controlo da investigação, dos medicamentos, dispositivos

14

médicos e produtos cosméticos e de higiene corporal, bem como a sua produção, distribuição,

comercialização e utilização. Assim, qualquer fabricante ou exportador só poderá desenvolver,

produzir ou comercializar os seus medicamentos em Portugal com aprovação do INFARMED I.P [4].

1.2.1.2 Autoridade Reguladora na Europa

Agência Europeia de Medicamentos (AEM <> EMA) tem a função de promover a excelência

científica na avaliação e supervisão dos medicamentos na Europa, para o benefício da saúde pública

humana e veterinária.

A EMA é o órgão da União Europeia que é responsável pela coordenação dos recursos

científicos existentes, postos à disposição pelos Estados Membros para a avaliação, fiscalização e

farmacovigilância dos medicamentos [5].

A Agência fornece aos Estados Membros e às instituições da União Europeia os pareceres

científicos sobre qualquer questão relativa à avaliação da qualidade, segurança e eficácia dos

medicamentos para uso humano e veterinário, que estejam em conformidade com as suas

disposições legislativas. Qualquer fabricante ou exportador só poderá desenvolver, produzir ou

comercializar os seus medicamentos na União Europeia com aprovação da EMA [5].

1.3 Legislação na Indústria Farmacêutica

1.3.1 Autorização de introdução no mercado

Para que um medicamento seja colocado no mercado é necessário que o INFARMED, I.P.

conceda uma autorização para o efeito, a AIM, conforme já referido.

Assim, a comercialização de medicamentos no território nacional está sujeita a autorização do

órgão máximo do INFARMED, I.P [8].

A decisão para conceder a AIM a um medicamento deve assentar exclusivamente em

critérios científicos de qualidade, segurança e eficácia terapêutica do mesmo, com objetivo de

proteger a saúde pública, independentemente de quaisquer considerações de caráter económico ou

corporativo [8].

1.3.1.1 Validade da AIM

A AIM é válida por cinco anos. Após a primeira renovação, a autorização é válida por tempo

indeterminado, salvo se o INFARMED, I.P., por motivos justificados, relacionados com a

farmacovigilância, exigir a renovação por um período adicional de mais cinco anos [9].

15

1.3.2 Conservação de amostras do produto acabado

São conservadas amostras de todos os lotes de produto acabado até ao final do primeiro ano,

subsequente ao termo do prazo de validade do respetivo lote [10].

As amostras das matérias-primas utilizadas no processo de fabrico, com exceção dos

solventes, gases ou água, são conservadas até ao final do primeiro ano, subsequente ao termo do

prazo de validade do respetivo lote do produto acabado, o qual não pode, em qualquer caso, ser

inferior a dois anos, contados a partir do momento em que o produto é libertado para venda ou

distribuição [10].

Este prazo pode ser reduzido, designadamente se o período de estabilidade dessas matérias-

primas for inferior ao período citado. Todas as amostras são mantidas à disposição do INFARMED,

I.P., e demais autoridades competentes [10].

1.3.3 Sistema de documentação

O fabricante, ou seja os Laboratórios Atral, S.A., está obrigado por lei a criar e manter um

sistema de documentação que envolva todas as especificações, formulações, instruções de

processamento e embalagem, procedimentos e registos das várias operações de fabrico, executadas.

Os documentos devem ser claros, isentos de erros e estarem atualizados [11].

1.3.3.1 Certificação e conservação dos documentos

A documentação relativa a cada lote é conservada durante cinco anos, contados a partir da

atestação a que se refere o número anterior e, independentemente desse prazo, até ao termo do

prazo de um ano após a caducidade do lote [12].

1.3.4 Tratamento de dados

O fabricante valida previamente os sistemas eletrónicos, fotográficos ou qualquer forma não

escrita, de tratamento de dados, através da comprovação da adequação do armazenamento dos

dados, durante o período previsto de armazenamento [13].

Os dados armazenados nestes sistemas devem poder ser rapidamente disponibilizados em

formato legível a pedido das autoridades competentes [13].

Os dados armazenados eletronicamente são protegidos por métodos de segurança, tais

como a duplicação ou cópias de segurança e transferência para outro sistema de armazenamento, de

forma a evitar a sua perda ou danificação, devendo ainda ser mantidos registos de verificação [13].

16

1.3.5 Autoinspeções

Os Laboratórios Atral, S.A., na qualidade de fabricante, realiza autoinspeções para

supervisionar a implementação e a conformidade com os princípios das BPF. Caso necessário, aplica

as medidas corretivas apropriadas [14].

As questões relacionadas com pessoal, instalações, equipamento, documentação, produção,

controlo de qualidade, distribuição dos medicamentos, medidas relacionadas com o tratamento de

reclamações e retiradas do mercado, e auto-inspeção, devem ser examinadas periodicamente de

acordo com um programa pré-estabelecido, de modo a assegurar a respetiva conformidade com os

princípios de GQ [14].

As auto-inspeções devem ser realizadas de uma forma independente e detalhada, por uma

ou mais pessoas competentes, designadas pelos Laboratórios Atral, S.A. Também poderão ser úteis

auditorias levadas a cabo por especialistas externos [14].

Todas as auto-inspeções devem ser registadas. Os relatórios devem conter todas as

observações efetuadas, durante as inspeções e, quando aplicável, devem ser propostas medidas

corretivas. Também devem ser registadas indicações das ações que deverão ser empreendidas

subsequentemente [14].

1.3.6 Auditorias realizadas pela autoridade reguladora nacional

Para garantir que o fabrico dos medicamentos está a ser efetuado em conformidade com as

BFP (cGMPʹs), ou outras normativas exigidas pelo INFARMED, I.P. e a EMA, há necessidade de um

controlo e fiscalidade contínuo nas Indústrias Farmacêuticas que estão autorizadas no mercado. Por

esta razão, o INFARMED, I.P., realiza auditorias bianuais, necessárias para zelar pelo cumprimento

das disposições do decreto-lei n.º 20/2013 e demais legislação complementar [15].

Após as auditorias, se necessário são realizadas recomendações opcionais e obrigatórias

para a melhoria dos processos de fabrico. As recomendações obrigatórias possuem um prazo para

entrada em vigor na fábrica e devem ser notificadas ao INFARMED I.P., em tempo útil. Quando as

falhas encontradas, aquando das auditorias, são de maior gravidade, o Laboratório em causa poderá

receber penalizações que podem ir até ao encerramento de uma unidade de produção ou cassação

da AIM.

1.4 Normas e diretrizes para a produção de Formas Farmacêuticas

Em conformidade com as BPF, as instalações e os equipamentos dos Laboratórios Atral,

S.A., estão localizados, concebidos, construídos, adaptados e mantidos de acordo com as operações

que neles são realizadas. A respetiva disposição e conceção visa a minimização do risco de erros e,

além disso, deve permitir uma limpeza e manutenção eficazes, de modo a evitar a contaminação

17

cruzada, a acumulação de pó ou sujidade e, em geral, qualquer efeito adverso, que possa por em

causa a qualidade do produto [19].

1.4.1 Instalações

As instalações devem ser organizadas de modo a permitir que a produção tenha lugar em

zonas ligadas por uma ordem lógica, correspondente à sequência das operações e aos níveis de

limpeza exigidos [19].

A adequação do espaço de trabalho e de armazenagem em processo deve permitir o

posicionamento ordenado e lógico do equipamento e dos materiais, de modo a minimizar o risco de

confusão entre os diferentes medicamentos ou seus componentes, evitando assim a contaminação

cruzada e minimizando o risco de omissão ou aplicação incorreta de qualquer um dos passos de

fabrico ou controlo [19].

Nos casos em que as matérias-primas e os materiais de embalagem principais estejam

expostos ao ambiente, as superfícies interiores (paredes, pisos e tetos) devem estar em boas

condições, sem apresentarem fendas ou uniões abertas. É também imprescindível que não

alberguem matéria corpuscular, devendo, no entanto, permitir uma limpeza e, se necessário,

desinfeção fácil e eficaz [19].

As tubagens, a iluminação, a ventilação e os outros serviços, devem ser concebidos e

localizados, de modo a evitar a criação de reentrâncias que sejam difíceis de limpar. Devem, tanto

quanto possível, para fins de manutenção, ser acessíveis a partir de outras áreas fora das zonas de

fabrico [19].

As zonas de produção devem dispor de ventilação eficaz, com funções de controlo do ar

(incluindo temperatura e, quando necessário, humidade e filtragem), que sejam apropriadas tanto

para os produtos manuseados como para as operações nelas realizadas [19].

Por norma, a pesagem das matérias-primas deve ser realizada numa sala de pesagens

separada, concebida para essa finalidade [19].

Nos casos em que sejam geradas poeiras (por ex: durante as operações de amostragem,

pesagem, mistura, processamento e embalagem de produtos secos), devem ser tomadas medidas no

sentido de evitar a contaminação cruzada e facilitar a limpeza [19].

As instalações destinadas à embalagem de medicamentos devem ser concebidas e

organizadas de modo a evitar confusões ou a contaminação cruzada. Todas as zonas de produção

devem ser bem iluminadas [19].

1.4.1.1 Zonas de Controlo de Qualidade

Por norma, os laboratórios de controlo de qualidade devem estar separados das zonas de

produção. A observação desta condição é particularmente importante nos laboratórios de controlo de

18

produtos biológicos, microbiológicos e radioisótopos, os quais também devem estar separados uns

dos outros [19].

Todos estes laboratórios devem estar concebidos de forma adequada para as operações que

se realizam no seu interior. Devem dispor de espaço suficiente para evitar confusões e a

contaminação cruzada. Além disso, devem possuir um espaço de armazenagem adequado para

amostras e registos [19].

1.4.2 Equipamentos

O equipamento de produção deve ser concebido, localizado e mantido de acordo com a

finalidade a que se destina. As operações de reparação e manutenção não devem apresentar

quaisquer riscos para a qualidade dos produtos [19].

O equipamento de produção deve ser concebido de modo a permitir uma limpeza fácil e

exaustiva. Deve ser limpo e mantido seco em conformidade com os procedimentos pormenorizados,

escritos. O equipamento de lavagem e limpeza deve ser escolhido e usado de modo a não constituir

uma fonte de contaminação. Qualquer equipamento deve ser instalado de modo a prevenir qualquer

risco de erro ou contaminação [19].

Todos os equipamentos utilizados na produção não devem apresentar quaisquer perigos para

os produtos. As partes deste equipamento que entram em contacto com as matérias-primas não

podem ser reativas, aditivas ou absorventes, ao ponto de afetarem a qualidade das mesmas e, por

conseguinte, fazer perigar as suas eficácias e seguranças [19].

Além disso, deve estar disponível equipamento de calibração e medição com alcance e

precisão adequados para as operações de produção e controlo [19].

O equipamento de medição, pesagem, gravação e controlo deve ser calibrado e verificado a

intervalos definidos, utilizando métodos apropriados. Os registos destas verificações devem ser

guardados em arquivos de fácil acesso.

1.4.3 Produção

As operações de produção devem obedecer a procedimentos claramente definidos,

cumprindo os princípios das BPF, de modo a obter produtos com a qualidade exigida. Estes produtos

devem estar em conformidade com as AIMs [20].

A produção deve ser realizada e supervisionada por pessoas competentes. O manuseamento

de materiais e produtos, tais como a receção e quarentena, amostragem, armazenagem, rotulagem,

dosagem, processamento, acondicionamento e distribuição devem ser efetuados em conformidade

com procedimentos, ou instruções de fabrico e controlo, escritos. Sempre que necessário, devem ser

registados [20].

19

Os recipientes devem ser limpos, sempre que necessário, e rotulados com os dados

correspondentes aos produtos que contêm [20].

A deterioração das embalagens ou qualquer outro problema que possa afetar

desfavoravelmente a qualidade do material deve ser investigada, registada e reportada ao controlo de

qualidade [20].

Todas as matérias-primas e os produtos acabados devem ser armazenados nas condições

adequadas, prescritas pelo fabricante, e de um modo ordenado, a fim de permitir a separação dos

lotes e a respetiva rotação de stocks [20].

A verificação e conciliação das quantidades produzidas deve ser efetuada por forma a

garantir a inexistência de discrepâncias para além dos limites aceitáveis [20].

As operações realizadas com produtos diferentes não devem ser executadas em simultâneo

ou consecutivamente na mesma divisão, salvo se não houver risco de confusão ou de contaminação

cruzada [20].

Em todas as fases de processamento os produtos e as matérias-primas devem ser protegidos

de contaminações microbianas e outras ocorrências que possam perigar a qualidade dos mesmos.20

Devem ser tomadas precauções especiais ao trabalhar com matérias-primas e produtos a fim

de impedir a produção e disseminação de poeiras [20].

Os rótulos aplicados nos recipientes, equipamento ou instalações, devem ser claros,

inequívocos e no formato habitual da empresa. Além disso, é muitas vezes vantajoso adicionar à

redação dos rótulos cores indicativas do seu estado para a utilização (por ex: em quarentena,

aprovado, reprovado, limpo, etc.) [20].

Devem evitar-se, tanto quanto possível, os desvios das instruções ou procedimentos. Se

houver algum desvio, deve ser aprovado por escrito por uma pessoa competente [20].

O acesso às instalações de produção deve ser restrito ao pessoal autorizado [20].

1.4.3.1 Prevenção da contaminação cruzada na produção

Deve ser evitada a contaminação de uma matéria-prima ou de um produto por outros

materiais ou produtos. Este risco de contaminação cruzada acidental tem origem na libertação

descontrolada de poeiras, gases, vapores, aerossoles ou organismos de materiais em processamento

e também de resíduos existentes no equipamento e vestuário dos operadores. O significado deste

risco varia com o tipo de contaminante e com o produto contaminado [20].

A contaminação cruzada deve ser evitada por meio de medidas técnicas ou organizativas,

como, por exemplo [20]:

1. produção em áreas separadas (obrigatória para produtos como as penicilinas, vacinas vivas,

preparados bacteriológicos vivos e outros produtos biológicos), ou por campanha (separação

temporal), seguida de limpeza adequada;

2. existência de entradas pressurizadas e de extração do ar;

3. minimização do risco de contaminação provocada por recirculação ou reentrada de ar não

tratado ou deficientemente tratado;

20

4. manutenção de vestuário protetor em áreas onde são processados produtos com especial

risco de contaminação cruzada;

5. utilização de processos de limpeza e descontaminação de eficácia reconhecida, já que a

limpeza ineficaz do equipamento é uma fonte comum deste tipo de contaminação;

6. utilização de circuitos de produção fechados;

7. testes a resíduos e utilização de rótulos no equipamento com a designação estado limpo.

As medidas para impedir a contaminação cruzada devem ser verificadas e a sua eficácia

deve ser controlada periodicamente, em conformidade com os procedimentos previamente

estabelecidos [20].

1.4.3.2 Matérias-primas

A aquisição de matérias-primas é uma operação importante que deve envolver pessoal com

conhecimento específico e detalhado dos fornecedores [20].

As matérias-primas só devem ser adquiridas a fornecedores aprovados, referenciados na

especificação relevante e, sempre que possível, diretamente ao produtor. Recomenda-se que as

especificações estabelecidas pelo fabricante para as matérias-primas sejam discutidas com os

fornecedores. É benéfico para todos, que os aspetos da produção e controlo da matéria-prima em

questão, incluindo todos os requisitos de manuseamento, rotulagem e acondicionamento, bem como

as queixas e rejeições, sejam discutidos entre o fabricante e o fornecedor [20].

Deve haver procedimentos ou medidas adequadas para garantir a identidade do conteúdo de

cada embalagem de matérias-primas. Deve ser identificada a embalagem com conteúdo a granel, do

qual tenham sido retiradas amostras.

Devem ser usadas apenas matérias-primas introduzidas em circulação pelo DCQ e que

estejam dentro do período de armazenagem.

Os materiais, distribuídos para cada lote, devem ser mantidos em conjunto e claramente

rotulados em conformidade [20].

1.5 Princípios que regem um adequado processo de Validação de uma linha

de produção de especialidades farmacêuticas

1.5.1 Definição de Validação de Processo de Fabrico

1.5.2 Segundo a EMA

"Verificação ou evidência documentada de que o processo, funcionando dentro dos parâmetros

estabelecidos, se comporta de forma eficaz e reprodutível para produzir um medicamento que

satisfaz as especificações e características de qualidade preestabelecidas" (EMA, 2001) [16].

21

1.5.3 Segundo o FDA

"Recolha e avaliação de dados, desde a fase de conceção do processo à produção comercial, que

estabelece evidência científica de que um processo é capaz de produzir de forma constante e

uniforme um produto conforme as suas especificações e características de qualidade" (FDA, 2011)

[17].

1.5.4 Tipos de Validação do Processo de Fabrico

Atualmente, podemos conduzir a validação de acordo com três abordagens diferentes. Uma

delas baseia-se em dados históricos, enquanto as outras duas se baseiam em dados experimentais.

A primeira é conhecida como validação retrospetiva, enquanto as outras duas como validação

prospetiva (realizada antes do sistema entrar em funcionamento ou do produto entrar no mercado) e

a validação concomitante (realizada concomitantemente ao funcionamento do sistema) [31].

1.5.4.1 Validação retrospetiva

É uma abordagem que toma como base de dados, o histórico de produção de lotes

pregressos. Somente produtos fabricados por muito tempo na empresa podem ser validados por esta

metodologia. Deve basear-se no mínimo, nas informações de dez a trinta lotes consecutivos [31].

Considera-se serem as informações existentes na empresa, suficientes para se atender às

exigências legais e de registro. Deve observar-se a total qualificação de equipamentos e instalações

da empresa aquando da fabricação do primeiro lote, considerado neste intervalo.

1.5.4.2 Validação Prospetiva

É conduzida antes do início da inserção de um produto na linha de produção e

comercialização quer ele seja produto novo ou já tenha sido produzido e que tenha sofrido

modificações significativas no seu processo de fabricação, tais como, modificação de instalações ou

equipamentos, alteração do processo de fabricação, existência de matérias-primas críticas e

mudanças nas dimensões de lote. Pode ser considerada como a abordagem utilizada antes do

sistema entrar em funcionamento [31].

1.5.4.3 Validação Concorrente

É realizada durante a produção de rotina. Aplica-se a produtos já à venda no mercado, mas

que não possuam dados suficientes para suportar uma abordagem de validação retrospetiva.

22

Em circunstâncias excecionais, poderá ser aceitável não completar um programa de

validação antes do início da produção de rotina. A decisão de executar a validação concomitante tem

de ser justificada, documentada e aprovada por pessoal autorizado [31].

A Validação Concorrente foi a que se realizou nesta dissertação. A Suspensão Oral

Extemporânea (SOE) estudada é um produto produzido pelos Laboratórios Atral, S.A.

1.5.4.4 Revalidação

É a repetição de uma parte ou de toda a validação, baseado em mudanças ou alterações

significativas, que podem ocorrer nas características físicas da S.A ou dos excipientes, em etapas do

processo, em equipamentos, no local de fabricação, em especificações, em estabilidades,

reclamações, rejeições de lotes e desvios.

A revalidação de um processo garante que as alterações introduzidas, em conformidade com

os procedimentos de controlo de alterações, não afetam negativamente as características do

processo e a qualidade do produto [31].

1.5.5 Responsabilidades dos departamentos envolvidos no processo de

validação

Nesta VPF as atribuições de responsabilidades são feitas pelos chefes dos respetivos

departamentos, os quais fazem a gestão da atribuição de tarefas individuais, diária e semanalmente.

O Departamento de Produção (DP) é responsável pela execução dos procedimentos

descritos para o processo produtivo da S A A, pó para suspensão oral.

O Departamento de Manutenção (DM) é responsável pela garantia funcional e operacional

das instalações e dos equipamentos, faz verificações e calibrações, e põe em prática uma

manutenção preventiva.

O Departamento de Controlo de Qualidade (DCQ) é responsável pela recolha das amostras e

execução analítica dos testes de validação do processo.

O Departamento de Garantia da Qualidade (DGQ) é responsável pela supervisão e

aprovação dos testes.

A aprovação da validação é da responsabilidade da Comissão de Validação e Direção

Técnica.

23

1.5.6 Regras e pré requisitos do Processo de Validação de Fabrico

1. A VPF é efetuada em equipamentos com qualificações de desempenho (performance),

manutenção e calibrações que se encontram em conformidade com as BPF.

2. A VPF é efetuada em instalações qualificadas, com estrutura física e limpeza que se

encontram em conformidade com as BPF.

3. Os parâmetros operacionais descritos no fluxograma do processo estão devidamente

testados, no entanto, a comprovação da sua escolha não faz parte do âmbito desta validação.

As gamas de trabalho de todos os parâmetros ajustáveis estão definidas previamente para o

processo produtivo do SA A para SOE.

4. A Documentação engloba instruções técnicas de fabrico, de limpeza dos equipamentos e

registos de lote para o processo produtivo da SA A, pó para suspensão oral.

5. A formação obriga a que todos operadores envolvidos no processo tenham preparação prévia

nos procedimentos.

6. Métodos analíticos validados são os adequados às análises pretendidas. Os testes propostos

refletem a qualidade do produto.

7. Em todos registos de lote, protocolo/relatório de VPF, formulários, cadernos de laboratório

devem constar as assinaturas dos operadores que efetuam os ensaios e de quem os verifica,

bem como a data da sua realização.

1.5.6.1 Plano de Validação

A validação do processo de fabrico deve ser efetuada em pelo menos três lotes consecutivos.

A produção destes lotes ficará devidamente registada nos respetivos registos de lote (RL). Todos os

resultados dos testes de validação, obtidos nos três lotes, devem estar conforme os critérios de

aceitação das BPF, para a validação de processo ser considerada conforme.

1.5.7 Documentação indispensável para o processo de validação

Existem dois documentos essenciais para a execução deste processo e que correspondem

ao protocolo e relatório de VPF. Nesta dissertação eles são apresentados em separado, mas na

prática organizacional dos Laboratórios Atral, S.A., eles encontram-se integrados, constituindo um

documento único, denominado Protocolo/Relatório de VPF.

1.5.7.1 Documentação do Departamento de Produção

Registo de lote, com referência aos resultados obtidos pela monitorização das variáveis

controladas ao longo da produção, incluindo os testes Controlo Durante a Produção (CDP) <> In

Process Control (IPC) e o Controlo Ambiental.

24

Certificados de monitorização do controlo ambiental durantes as operações de tamisação,

mistura, enchimento e higienização das salas e equipamentos são produzidos.

1.5.7.2 Documentação do Departamento de Controlo de Qualidade

Boletins de análise correspondentes aos testes para homogeneidade das misturas.

Boletins de análise correspondentes aos testes do início, meio e fim do enchimento.

Cadernos de Laboratório.

Certificados de Análise do Produto Acabado.

Documento Único de Laboratório (DUL).

1.5.7.3 Documentação do Departamento de Garantia de Qualidade

Registo dos três lotes.

Protocolo de VPF.

Relatório de VPF.

Após a aprovação final da VPF, a fase seguinte é o arquivamento da documentação. Todos

os documentos acima referidos são arquivados em formato papel e digital.

1.5.8 Importância da Validação do Processo de Fabrico

Imprescindível para a vida do ser humano ao longo de sua história, o medicamento requer

cuidados específicos na sua preparação. As BPF (cGMPʹs) estabelecidas na União Europeia

(Diretivas 2003/94/EC e 91/412/EEC) direcionam a fabricação dos medicamentos para requisitos de

excelência na qualidade, eficácia e segurança.

Para estabelecer um alto padrão de qualidade na produção dos medicamentos, a validação

na Indústria Farmacêutica é usada como um mecanismo que assegura um processo é eficaz, que é

capaz de produzir de uma forma constante e consistente medicamentos, assegurando todas as

especificações farmacêuticas.

A validação constitui uma parte experimental, e fornece uma visão global e especifica dos

processos, sendo assim possível o controlo dos parâmetros críticos dos mesmos. Possibilita também

a deteção de erros e auxilia na resolução de problemas que podem surgir antes do início da produção

até à comercialização do produto acabado. Permite ainda fazer uma validação dos custos do

processo de fabrico de forma a torna-lo mais económico. Os estudos de validação devem reforçar as

BPF(<>cGMPs) e ser efetuados em conformidade com os procedimentos definidos.

25

1.5.9 Vantagens da execução da Validação do Processo de Fabrico

A VPF apresenta as seguintes vantagens para a Indústria Farmacêutica:

redução de perdas no processo;

menor incidência de desvios;

maior racionalização das atividades desenvolvidas;

redução dos níveis dos stocks de segurança;

criação de bases sólidas para o desenvolvimento de programas de formação.

1.5.10 Estrutura de um Protocolo/Relatório de validação de fabrico

Informações indispensáveis para o protocolo [18]:

capa (página inicial) - nesta página consta o título, o tipo de processo, nome do produto,

dosagem, forma farmacêutica, dimensão do lote, histórico de revisões, palavras-chave,

nomes, datas e assinaturas dos responsáveis envolvidos no processo;

objetivo;

introdução;

atribuição de responsabilidades;

equipamentos e instalações;

procedimentos - inspeção da instalação, verificação dos parâmetros envolvidos, calibração

dos instrumentos de controlo;

testes de validação;

descrição do processo produtivo e parâmetros críticos, desde a preparação de matérias-

primas até ao enchimento/fecho;

parâmetros a ser monitorizados durante o processo;

especificações e critérios de aceitação para todos os ensaios;

referências.

Após a conclusão do protocolo, deve existir um relatório com as seguintes

informações [18]:

dados analíticos dos registos de lote;

certificados de análise;

apresentação e análise dos resultados;

registos dos desvios;

conclusão e aprovação;

anexos.

26

1.6 Tecnologia Analítica de Processo na Indústria Farmacêutica

A Tecnologia Analítica de Processo <> Process Analytical Technology (PAT) é um sistema

que projeta, analisa e controla a fabricação através de medições em tempo real (ou seja, durante o

processamento) da qualidade e desempenho crítico dos atributos da matéria, dos materiais e

processos, com o objetivo de garantir a qualidade do produto acabado ao longo de todo o

processo. É importante saber que o termo analítico em PAT é visto de forma ampla para incluir a

análise de risco, realizada de forma integrada, química, física, microbiológica e matemática [32].

1.6.1 Ferramentas da PAT

Há várias ferramentas disponíveis que permitem o desenvolvimento científico, gerenciado

pelo risco na fabricação e garantia da qualidade. Estas ferramentas, quando utilizadas dentro de um

sistema, podem fornecer meios eficazes e eficientes para a aquisição de informações que facilitam

a compreensão de processos, desenvolvimento de estratégias para mitigação de riscos, alcance da

melhoria contínua e partilha de informações e conhecimento. As ferramentas PAT são usadas em

contínuo na produção industrial [32].

Estas ferramentas podem ser classificadas como:

ferramentas para aquisição de dados e análise multivariada;

analisadores modernos de processo ou ferramentas de processo para química

analítica;

ferramentas para processos de monitorização e controlo;

ferramentas para melhoria e gestão do conhecimento contínuo.

Uma combinação adequada de algumas ou todas estas ferramentas podem ser aplicadas a

uma operação farmacêutica unitária ou a um processo completo de fabricação, garantido a

qualidade contínua em tempo real.

O objetivo da PAT é a conceção e desenvolvimento de processos que possam garantir uma

qualidade constante predefinida ao longo de todo o processo de fabrico. Tais procedimentos têm

que ser consistentes com o princípio básico de qualidade do projeto, de forma a poderem reduzir os

riscos e as preocupações sobre a qualidade e regulamentação, melhorando assim a eficiência. Os

ganhos em termos de qualidade, segurança e/ou eficácia irão variar, dependendo do produto [32].

1.6.2 Vantagens da Tecnologia Analítica de Processo

As vantagens da PAT são as seguintes:

27

1. redução do tempo nos ciclos de produção, utilizando-a em/ou na linha de medições e

controlos;

2. evita desperdícios durante o processo de fabrico;

3. possibilita o controlo do processo em tempo real;

4. aumenta a automatização, melhorando a segurança do operador e reduzindo o erro humano

5. facilita o processamento contínuo, melhorando a eficiência e gerência da variabilidade;

6. utiliza equipamentos de pequena escala (elimina certos problemas de fabrico em grande

escala) e exige melhores instalações industriais;

7. melhora o consumo de energia, bem como o uso de materiais e aumenta a capacidade do

processo de fabrico.

Os Laboratórios Atral, S.A., não fazem uso das ferramentas PAT nos processos de fabrico.

Os processos são efetuados, recorrendo aos métodos mais tradicionais e a produção é feita em lotes.

Embora tenha muitas vantagens a médio e longo prazo para a Indústria Farmacêutica, a

implementação de um sistema PAT constitui um investimento financeiro avultado, que implica a

necessidade de recursos humanos qualificados e especializados, alterações dos processos,

modificação dos equipamentos e do funcionamento das unidades de produção.

1.7 Tamisação e mistura no processo produtivo

As operações farmacêuticas propriamente ditas são todas aquelas que se praticam com o

objetivo de transformar um fármaco numa FF. Se bem que nalguns casos se utilize uma única

operação, acontece, por vezes, que a obtenção de uma FF implica a execução de várias operações

previamente programadas [21].

1.7.1 Tamisação

A tamisação ou peneiração é um dos métodos mecânicos existentes que serve para separar

sólidos ou partes de uma substância sólida que apresente grãos com dimensões diferentes ou para

desfazer pequenos aglomerados de substâncias, fazendo-os passar por uma rede (tamis ou peneiro)

de determinada malha [22].

Os tecidos das malhas utilizados na tamisação atuam como uma verdadeira rede, apenas

deixando passar aquelas partículas cujas dimensões sejam, pelo menos, ligeiramente inferiores à

abertura das respetivas malhas e retendo, por outro lado, as de tamanho superior. Deste modo, é a

largura das malhas que condiciona a dimensão das partículas que atravessam a rede e, assim,

conhecida esta largura poder-se-á estabelecer o tamanho dos grânulos que passam através dela

[22].

A tamisação constitui o elemento indispensável para a calibração das partículas resultantes

da divisão de uma droga. Ela representa, por conseguinte, um dos mais importantes elos da cadeia

de operações que é necessário realizar para se obterem os pós, não sendo exagerado afirmar-se que

http://pt.wikipedia.org/wiki/S%C3%B3lido

http://pt.wikipedia.org/wiki/Subst%C3%A2ncia

http://pt.wikipedia.org/wiki/Gr%C3%A3o

28

sem tamisação não seria possível a preparação de pós farmacêuticos. A tamisação é, portanto, a

operação que permite individualizar um pó por tamanho de partícula. Este deve ser um conjunto

bastante homogéneo de partículas com uma determinada distribuição granulométrica [23].

1.7.2 Mistura

Uma mistura consiste em envolver intrinsecamente os vários tipos de pós de forma a atingir a

homogeneidade, isto é, a distribuição uniforme da mistura. É crucial conhecer o tempo ótimo de

mistura para otimizar o processo e garantir a uniformidade dos componentes.

As variáveis que influenciam a homogeneidade da mistura são, entre outras o(a):

-tipo de misturador (desenho e dimensões);

-velocidade de rotação do equipamento;

-granulometria, densidade e morfologia dos sólidos;

-volume ocupado no misturador;

-distribuição dos sólidos durante a carga;

-tempo de mistura.

1.8 Suspensões

São sistemas heterogéneos constituídos por partículas sólidas insolúveis, distribuídas no seio

de uma fase líquida ou semi-sólida externa [24].

Em tecnologia farmacêutica o processo de preparação de suspensões torna-se vantajoso por

permitir [24]:

1. proteger a SA;

2. mascarar as características organoléticas desfavoráveis;

3. modificar a libertação do fármaco;

4. formular fármacos insolúveis numa forma farmacêutica líquida ou semi-sólida;

5. aumentar a superfície específica do sólido.

A avaliação da estabilidade física das suspensões é feita por comparação da quantidade de

sedimento, face à quantidade total de formulação, formado após ter decorrido um certo período de

tempo [24].

De modo a aumentar a estabilidade física das suspensões utilizam-se:

1. agentes suspensores viscosantes em quantidade adequada;

2. redução e aumento da uniformidade do tamanho das partículas;

3. adição de electrólitos que confere carga às partículas, favorecendo a sua repulsão;

4. adição de polímeros que, ao adsorverem à superfície da partícula, vão impedir a sua

aproximação e compactação.

29

1.9 Características do medicamento

1.9.1 Propriedades físico-químicas

Produto semi-sintético derivado de um produto de fermentação. Teor SA (anidra): 95,0% a

102,0%.

Aspeto: pó, branco ou quase branco, ligeiramente higroscópico.

Solubilidade: pouco solúvel na água, solúvel no metanol, ligeiramente solúvel no etanol

anidro, praticamente insolúvel no acetato de etilo.

Composição qualitativa e quantitativa: cada colher medida de suspensão reconstituída (5 ml)

contém 100 mg de SA A (sob a forma de SA A trihidratada).

O produto validado faz parte dos medicamentos anti-infecciosos e antibacterianos,

pertencente ao grupo farmacoterapêutico das cefalosporinas, subgrupo das cefalosporinas de terceira

geração. É um antibiótico, o que implica para a sua dispensa ao público em Farmácias de uma

prescrição médica, visto ser considerado um medicamento sujeito a receita médica (MSRM). Trata-se

de um medicamento genérico, sob a FF, correspondente à SOE e que é administrado por via oral.

1.9.2 Indicações terapêuticas

SA A, cefalosporina de 3ª geração, está indicada no tratamento de infeções graves ou

refratárias à terapêutica de 1ª linha, quando causadas por bactérias que são sensíveis ao mesmo. O

seu espectro de ação abrange microrganismos sensíveis, responsáveis pelas seguintes infeções:

ouvido (otite média aguda); trato respiratório superior (faringite, amigdalite, sinusite aguda); trato

respiratório inferior (bronquiectasia infetada, exacerbação aguda da bronquite crónica, pneumonia);

uretra (uretrite); colo do útero (cervicite gonocócica não complicada).

1.10 Considerações iniciais sobre o trabalho realizado

1.10.1 Enquadramento do trabalho realizado

O trabalho realizado durante o estágio centrou-se na VPF na Indústria Farmacêutica e foi

efetuado em três departamentos da empresa, os quais são descritos a seguir:

DCG – procedeu-se à elaboração documental de Protocolos e/ou Relatórios de VPF da FF;

DCQ – realização de testes analíticos;

DP – Unidade de Produção de Cefalosporinas (UC) - controlo do processo de amostragens.

https://www.infarmed.pt/formulario/navegacao.php?paiid=1

https://www.infarmed.pt/formulario/navegacao.php?paiid=2

30

1.10.2 Seleção do processo de validação

Durante o período de estágio houve a oportunidade de realizar vários protocolos e relatórios

de VPF da FF, tendo sido a maioria destes, por uma questão de logística ou de tempo, impossíveis

de acompanhar desde a conceção do protocolo até a aprovação do relatório.

Os Laboratórios Atral, S.A., possuem um plano de Qualificações/Validações de Processo,

onde consta o calendário das VPF. Este plano tem em conta as prioridades e necessidades da

empresa e é neste contexto em que as VPF são realizadas. O processo estudado, do qual resultou

esta dissertação, reporta-se ao completo processo de validação da SOE.

Por confidencialidade com os Laboratórios Atral, S.A., neste trabalho não será citado o nome

da SA, nem as dosagens ou o nome comercial do produto acabado, fazendo-se apenas referência ao

grupo farmacoterapêutico a que pertence e a FF na qual é veiculada. O medicamento validado será

denominado por Substância Ativa A (SA A).

1.10.3 Objetivos realizados

O processo de fabrico para a validação foi realizado em conformidade com as exigências das

BPF(cGMPs) e das Autoridades que regem o sector da Indústria Farmacêutica a nível Nacional e

Europeu.

Este trabalho teve como objetivo proporcionar as competências e autonomia necessárias que

permitam a elaboração e análise teórico/prática de documentos de VPF da FF na Indústria

Farmacêutica.

Relativamente ao objetivo, o mesmo foi atingido nas vertentes teórica e prática através do(a):

elaboração de protocolos e relatórios de VPF da FF;

realização de testes analíticos para VPF da FF;

controlo das amostragens durante a o processo de produção.

31

2 Parte Experimental

2.1 Materiais e Métodos

O processo de fabrico constitui a parte prática desta dissertação. Este processo foi realizado

nas instalações do setor de Produção de Formas Sólidas Orais (FS03) que pertence a Unidade de

produção das Cefalosporinas (UC). Os testes analíticos foram efetuados na UC do FSO3, nos

laboratórios de HPLC, de manufaturados do DCQ e de microbiologia.

Para este estudo de VPF foram produzidos três lotes consecutivos (X001, X002 e X003) de

SOE, cada um com dimensão de 6000 unidades. Os métodos usados para realização dos testes

analíticos estão conforme os descritos na Farmacopeia Europeia 7.0, Farmacopeia Portuguesa 9.2 e

nas BPF.

Para a garantia da qualidade da SOE, todos os métodos analíticos usados para o controlo de

qualidade (CQ) foram previamente validados. Todas as instalações e equipamentos envolvidos neste

processo possuem qualificação e manutenção preventiva atualizada.

Na zona de produção apenas é permitida a entrada de pessoas autorizadas. A permanência,

ainda que breve, na área fabril exige que se vista uma farda descartável com capuz, touca e proteção

descartável para pés. Este processo repete-se numa segunda sala onde se veste uma segunda farda

não descartável, touca e proteção descartável para pés, luvas, mascara de pós e auriculares

(depende das máquinas a operar).

2.1.1 Etapas do processo produtivo da Suspensão Oral Extemporânea

2.1.1.1 Preparação

Antes de começar a produção deve verificar-se a limpeza dos equipamentos, materiais de

apoio e salas. Para que possamos garantir um produto acabado de acordo com as especificações

das BPF (cGMPʹs), todas as etapas do processo de produção deverão ser rigorosamente

controladas, desde a pesagem das matérias-primas até à obtenção do produto acabado.

A manutenção e constante controlo dos níveis exigidos de limpeza nos equipamentos,

materiais de apoio e salas, são requisitos essenciais para evitar a contaminação do medicamento

quer entre produtos ou entre salas e materiais. As condições ambientais são verificadas de hora a

hora.

2.1.1.2 Pesagem

Todas as matérias-primas e as amostras, dos testes realizados para avaliação final da

mistura, são pesadas no interior de uma câmara de pesagem no DP, evitando assim a proliferação de

pós na sala.

32

A Câmara de Pesagem do FSO3 da UC (Figura 1) tem como principal função a pesagem da

SA e excipientes necessários para a produção dos lotes estudados. É composta por uma balança de

prato, assente no chão, com um registador de dados. Existe também uma bancada de apoio,

tomadas, fluxo laminar e lamelas para resguardo da zona.

Figura 1 - Câmara de Pesagem do setor FSO3

2.1.1.3 Tamisação

A Tamisação da S A A é feita através de um tamis de abertura de malha de 1000 malhas.cm-2

(0,18 mm) e as restantes matérias-primas por uma abertura de malha de 144 malhas.cm-2

(0,63 mm).

O Tamisador vibratório é composto por uma parte cilíndrica por onde é introduzido o pó, o

qual passa por uma rede, saindo por vácuo através do tubo de descarga.

Todas as partes deste equipamento são constituídas por aço inox 316L.

O equipamento correspondente à Figura 2 (Tamisador, marca Russel, modelo 303SG10M) foi

usado para fazer a tamisação da SA A e dos excipientes.

Figura 2 - Base vibratória do Tamisador

33

2.1.1.4 Mistura

Para proceder à operação de mistura deve transferir-se todas as matérias-primas tamisadas

para o misturador bicónico e misturar durante 30 minutos. Depois de alcançado o tempo ótimo de

mistura são efetuadas colheitas de amostras de acordo com o CDP(<>IPC). Os testes efetuados

sobre estas amostras são: identificação da SA A; teor de humidade; doseamento da SA A;

determinação da densidade aparente e batida.

A Figura 3 apresenta o misturador bicónico em aço inoxidável de 400 litros (austenítico AISI

304), com tampa amovível existente na parte superior (carregamento) e com sistema de válvula tipo

borboleta (descarregamento) na parte inferior.

Figura 3 - Misturador Bicónico

2.1.1.5 Enchimento

Para a etapa de enchimento deve verificar-se a limpeza dos equipamentos, materiais de

apoio e salas. Deve ainda verificar-se as condições ambientais (hora a hora), abastecer o depósito da

máquina de enchimento com a mistura anterior, acertar os parâmetros de massa e ajustar a operação

de fecho com as tampas Astra. Quando todos estes procedimentos tiverem cumpridos e todos os

parâmetros estiverem de acordo com as especificações, a operação de enchimento é iniciada. É

durante o processo de enchimento que se verifica as massas debitadas nos respetivos frascos (CDP

<> IPC).

O enchimento foi realizado numa linha manual de enchimento de suspensões, com a

capacidade 2000 frs/h.

34

2.1.2 Fluxograma do processo de fabrico da Suspensão Oral Extemporânea

Figura 4 - Sequência de operações unitárias do processo de fabrico

Legenda:

Preparação de condições físicas antes da produção

Operações unitárias do processo de fabrico

Testes analíticos de validação

Testes efetuados em CDP(<>IPC)

Goma xantano, Hipromelose 15,

Benzoato de sódio, Laurilsulfato de Sódio, Aspartame, Essência Laranja, Essência Tutti-Frutti,

Açúcar moído

Substância Ativa A

Pesagem de Matérias-primas

Tamisação

(144 Malhas.cm-2)

Mistura (30 min.)

VP01 – Aspeto, doseamento da SA A e do benzoato de sódio

Tamisação

(1000 Malhas.cm-2)

Enchimento

VP03 – Análise do produto acabado (Tabela VII)

VP02 – Aspeto, doseamento da SA A e do Benzoato de sódio, massa média e uniformidade de massa

CDP(<>IPC) – Identificação, humidade, doseamento,

densidade aparente e batida

CDP(<> IPC) verificação do peso

Produto acabado

Verificação dos Materiais, Equipamentos e Salas (limpeza e condições ambientais adequadas)

35

2.1.3 Procedimento de fabrico

1. Pesar as matérias-primas dentro de uma câmara de pesagem.

2. Tamisar a SA A trihidrato através de um tamis abertura de malha de 1000 malhas.cm-²

(0,18mm).

3. Tamisar todas as matérias-primas através de um tamis de abertura de malha de 144

malhas.cm-² (0,63mm), em quantidades proporcionais, relativamente às quantidades totais,

sempre em conjunto com pequenas quantidades de SA A e açúcar, até esgotar os mesmos.

4. Transferir todas as matérias-primas tamisadas para o misturador bicónico e misturar durante

30 minutos.

5. Com o auxílio de um prospector, retirar 2 x 36 g da mistura e colocar em frascos devidamente

rotulados.

6. Enviar as 2 amostras ao DCQ, juntamente com o pedido de análise (identificação SA A, teor

de humidade e doseamento da SA A).

7. Determinar sobre as amostras anteriores a densidade aparente e batida.

8. Depois da aprovação emitida pelo DCQ descarregar o conteúdo do misturador para sacos de

polietileno, os quais se encontram introduzidos em barricas identificadas.

9. Transferir o pó das barricas para a máquina de enchimento.

10. Abastecer o depósito da máquina de enchimento com a mistura.

11. Proceder ao acerto do peso de acordo com o peso teórico por frasco (36 g).

12. Proceder ao acerto de fecho com a tampa Astra, verificar o torque (Valor mínimo: 1,5 Nm).

13. Iniciar o enchimento.

14. Proceder à colocação da tampa.

15. No início do enchimento e de 2 em 2 horas pesar o conteúdo de 5 frascos unitariamente e

anotar o seu peso no registo de controlo durante o enchimento (6). Ajustar o peso de

enchimento sempre que os limites sejam atingidos. No caso dos limites de controlo serem

ultrapassados informe a responsável do sector, de modo que seja desencadeada uma

investigação.

16. De 15 em 15 minutos pese o conteúdo de 1 frasco e anotar o seu peso no registo de controlo

durante o enchimento.

17. De hora a hora retire 5 frascos para o contentor de amostra composta.

18. Acondicionar os frascos em contentores devidamente rotulados.

19. Anotar o número de frascos cheios no registo diário de enchimento.

20. No final do enchimento, retirar da amostra composta a quantidade de cento e vinte frascos

por lote, e envie ao DCQ, juntamente com o pedido de certificado de análise.

36

2.1.4 Etapas e parâmetros críticos do processo de fabrico

Para garantir a qualidade de excelência exigida para a SOE, é preciso prevenir ações que

possam influenciar negativamente esta qualidade. Neste sentido, realizou-se uma análise de risco,

selecionando os parâmetros críticos em todas etapas do processo, estabelecendo o seu nível

criticidade. Nesta validação, estes parâmetros foram devidamente monitorizados, demonstrando que

o processo varia, de uma maneira uniforme, dentro dos limites de controlo, conforme as

especificações.

Os parâmetros críticos foram selecionados e classificados pelo grau de risco que podem

oferecer ao processo. A prévia preparação dos materiais a usar evita perdas de tempo e imprevistos

na produção. A falta ou incorreta limpeza dos mesmos, dos equipamentos e das salas pode causar

contaminações cruzadas. A ausência do controlo ambiental (não cumprimento das especificações do

RL), nomeadamente a nível da temperatura e humidade das salas (quando o produto é exposto ao

ambiente) e da câmara de enchimento poderá alterar as propriedades físicas e/ou químicas das

matérias-primas. A calibração das balanças dá a garantia que estes equipamentos de medição estão

em condições de utilização, evitando pesagens incorretas, que podem alterar a proporção de cada

componente na composição da SOE. As malhas de tamis devem ser de 1000 malhas/cm2

para a SA

A e de 144 malhas/cm2 para as restantes matérias-primas, pois foram estas aberturas de malhas que

durante o desenvolvimento farmacêutico mostraram serem eficientes para a correta granulometria

dos pós para este processo.

Na operação de mistura as alterações na rotação e tempo de mistura pré-definidos de 28 rpm

e 30 minutos, respetivamente, podem influenciar a homogeneidade da mesma, sendo esta essencial

para garantir a proporcionalidade desejada das matérias-primas na SOE. A velocidade de enchimento

é manual e por este motivo deve ser regulada pelo operador(a). A incorreta regulação desta

velocidade pode causar perdas do produto durante a colocação dos mesmos nos frascos. O torque

no fecho das tampas dos frascos deve ser o pré-definido de ≥ 1,5Nm, pois é essencial que este fecho

impeça as interações do produto com o ambiente externo, garantindo assim a integridade da SOE.

Na Tabela 1 são apresentados os parâmetros críticos das etapas de preparação, pesagem,

tamisação e mistura. A escolha destes parâmetros é definida consoante a capacidade dos mesmos

em influenciar a qualidade final do produto. A monitorização e controlo são feitos manualmente. A

seleção dos materiais a serem usados no processo é efetuado conforme o RL e a verificação da

limpeza das salas, equipamentos e materiais é feita por inspeção visual dos mesmos. Finda esta

verificação são aplicados rótulos que confirmam a data e hora em que foram limpos. As balanças

devem apresentar a frequência de calibração atualizadas, em formulário próprio, com data e nome de

quem efetuou a calibração. As pesagens são duplamente verificadas. O controlo e monitorização da

temperatura e humidade das salas são efetuados por higrómetros e o controlo do ar é feito por

unidades de controlo de ar. O tempo e a velocidade de mistura são monitorizados e controlados de

forma automática. Os parâmetros críticos da etapa de enchimento do processo de fabrico, a

verificação dos materiais a serem usados é efetuada por inspeção visual dos mesmos e dos rótulos

de limpeza. A velocidade de enchimento é manualmente regulada pelo operador (a), a verificação das

37

massas é efetuada como controlo dos pesos durante o enchimento conforme os limites de controlo.

As balanças devem apresentar a frequência de calibração atualizadas em formulário próprio com data

e nome de quem efetuou a calibração para garantir que as matérias-primas têm o peso correto

conforme o RL. Os resultados dos parâmetros são apresentados mais adiante (Resultados e

Discussão).

Tabela I - Etapas e parâmetros críticos no processo de fabrico da SA A, pó para Suspensão Oral Extemporânea

Principais etapas do processo

Parâmetros Severidade na qualidade do produto final

Responsabilidade Critério de aceitação

Verificação de salas, material

de apoio e equipamentos

Preparação do material

B DP Visual

Limpeza M DP Visual e respetivos

rótulos

Controlo ambiental

M DP/

DM

Temperatura: ≤ 25 ºC

Humidade: ≤ 50%

Pesagem das matérias-

primas

SA A DP Peso certo:

Dupla verificação

Excipientes A DP Peso certo:

Dupla verificação

Calibração das balanças

M DGQ Erro admitido conforme procedimento interno

Tamisação Rede utilizada para tamizar

M DP

SA A:

1000 malhas / cm2

Matérias-primas restantes: 144 malhas /

cm2

Mistura

Tempo de mistura

A DP 30 minutos

Velocidade A DP 28 rpm

Enchimento

Verificação do material

A Produção Visual

Controlo ambiental da câmara de enchimento

A Produção/

Manutenção

Tratamento de ar: Conforme


Humidade: ≤ 50%

Velocidade A Produção Manual

Verificação das massas

A Produção

Limites de controlo (± 5%) e

de ação (± 2%)

Calibração das balanças

M GQ Erro admitido no

procedimento interno

38

Classificação de Severidade (consequência da falha do parâmetro) na Tabela I

A - Alta: representa uma grande probabilidade de um resultado fora de especificação

M -Média: representa um resultado que pode ter impacto na qualidade do produto

B - Baixa: baixa probabilidade de o resultado afetar a qualidade do produto

2.1.5 Principais equipamentos usados para realização dos testes analíticos

O controlo de qualidade deste estudo foi feito com base em testes analíticos. Para a sua

concretização foram utilizados vários equipamentos, alguns dos quais são apresentados a seguir.

2.1.5.1 High Performance Liquid Chromatography

Serão apresentados de forma ilustrada, os equipamentos para quantificação da SA A,

Benzoato de Sódio e das Substâncias Aparentadas. O equipamento para Cromatografia Líquida de

Alta Resolução <> High Performance Liquid Chromatography (HPLC) apresentado na Figura 5A

(Merck Hitachi, modelo D-7000 LaChrom, software HMS) foi usado para identificação e quantificação

da SA A e quantificação das Substâncias Aparentadas. O principal critério para a seleção deste

equipamento assentou na existência de um forno, que é necessário para criar as condições analíticas

(temperatura de 40 ºC para a coluna) para quantificação da SA A e das Substâncias aparentadas.

O equipamento de HPLC apresentado na Figura 5B (Agilent, modelo 1100, software LC Open

LAB) foi usado para a quantificação do conservante Benzoato de Sódio. Este equipamento é

refrigerado, sendo esta característica determinante para a sua escolha, porque a temperatura para a

quantificação do conservante Benzoato de Sódio é de 5 ºC.

Figura 5 - Equipamentos para Cromatografia Líquida de Alta Resolução

A B

39

2.1.5.2 Balança analítica com impressora integrada

A Figura 6 apresenta uma das balanças analíticas com impressora integrada (Mettler Toledo),

usada no DCQ, para as pesagens dos testes de Uniformidade de Massa efetuados na etapa de

enchimento e no teste de uniformidade de massa do produto acabado.

Figura 6 - Balança analítica com impressora integrada

2.1.5.3 Titulador de Karl Fischer

A Figura 7 apresenta o titulador de karl Fischer (Metrohm), usado para a quantificação do teor

em água nos testes analíticos do CDP(<>IPC) e do produto acabado.

Figura 7 - Titulador de Karl Fischer

2.1.6 Matérias-Primas

Na Tabela II são apresentados as matérias-primas que compõem a SOE, a sua função [25] e

as respetivas quantidades (g e %). Estas quantidades foram calculadas para 6000 unidades de SOE

por lote, sendo que cada uma das SOEs pesa ± 36g. Assim, para a produção de um lote são

necessários 216 000g de matérias-primas, sendo em termos proporcionais a sacarose ou açúcar

moído a matéria-prima que exista em maior quantidade, representando 84,1% da formulação.

A SA é constituída por três moléculas de água e seis tipos de impurezas A, B,C, D, E e F.

Segundo a Farmacopeia Portuguesa 9.2 as três moléculas de água representam 9-12% e os seis

tipos de impurezas representam 3%.

40

O laboratório de matérias-primas dos Laboratórios Atral, S.A., realiza o teste da atividade da

SA para determinar a potência real da mesma e assim permitir determinar qual a quantidade exata da

mesma a ser utilizada na formulação.

Fórmula de cálculo da quantidade real de SA A

Equação 1

onde p.t.q é peso tal qual.

Tabela II - Matérias-primas necessárias para a produção da Suspensão Oral Extemporânea

Matérias-primas Função Quantidade (g) Quantidade/Percentagem

(%)

SA A Trihidrato SA 14400 6,67

Goma Xantano Agente suspensor e

estabilizante 1440 0,67

Hipromelose 15 (HPMC)

Agente suspensor e espessante

14400 6,67

Benzoato de Sódio

Conservante Antimicrobiano

720 0,33

Lauril sulfato de Sódio

Agente molhante (Tensioativo)

144 0,067

Aspartame Agente edulcorante 360 0,16

Essência de Laranja

Agente aromatizante 960 0,44

Essência Tutti-Frutti

Agente aromatizante 1920 0,89

Açúcar moído (Sacarose)

Agente ligante, espessante, viscosante

e edulcorante 181656 84,1

2.1.7 Reagentes

Os reagentes apresentados na Tabela III foram usados na realização de testes analíticos

descritos mais adiante.

41

Tabela III - Reagentes usados para a realização dos testes analíticos

Reagentes Massa Molecular Estado Lote Fabricante

Hidróxido de Tetrabutilamónio 40%

C16H37NO (l) BCBM3976V Fluka

Água purificada H2O (l) - -

Acetonitrilo HPLC CH3CN (l) 15A261018

14CO10933 WVR Chemicals

Metanol HPLC CH4O (l) 1350010 Fisher Sientific

Ácido fosfórico 85% H3PO4 (l) 1350923 Fisher Sientific

2.1.8 Testes efetuados no controlo durante a produção

Para garantir a qualidade do produto final (SOE) realizam-se controlos durante o processo,

com suporte nos testes CDP(<>IPC). Os testes são efetuados nos Laboratórios onde se encontra o

HPLC e os Manufaturados. Os métodos usados para os testes de densidade aparente e batida,

identificação e humidade encontram-se descritos na Farmacopeia Portuguesa 9.0. O método usado

para o teste de doseamento foi conforme o método de validação externa efetuada pelos Laboratórios

de Estudos Farmacêuticos [26].

Estes testes analíticos são realizados durante o processo de fabrico. Na etapa de mistura os

testes realizados são: densidade aparente e batida, identificação e doseamento da SA A e humidade.

Os testes realizados para a avaliação da qualidade durante o enchimento são: verificação do aspeto

do pó, controlo do aperto das tampas e controlo dos pesos. Nesta secção apenas é descrito o teste

de densidade, visto que outros devido a repetirem-se noutras etapas são descritos mais adiante.

Na Tabela IV são apresentados os testes analíticos para o CDP(<>IPC), as quantidades das

amostras, a frequência de realização e os critérios de aceitação ou limites de especificação.

Ensaio da densidade aparente e batida

Tamanho da amostra: 30 g de pó.

Equipamento e materiais: Aparelho de compactação, com capacidade de provocar 250 ± 15

pancadas por minuto a 3 ± 0,2 mm de altura; provetas de 250 ml; suporte da proveta com o seu

dispositivo de fixação [7].

Técnica

Na proveta seca introduzir, sem compactar, 30 g da amostra (registar o volume

correspondente) ou uma tomada de ensaio com um volume aparente de 50 ml (registar a massa

correspondente). Fixe a proveta no suporte, leia o volume aparente não compactado, com

aproximação de 1 ml. Submeta a 10, 500 e 1250 pancadas e leia os volumes aparentes

42

correspondentes V10, V500 e V1250, com aproximação de 1 ml. Se a diferença entre V500 e V1250 for

superior a 2 ml, efetuar outras 1250 pancadas [7].

As densidades aparente e batida são obtidas com as seguintes fórmulas:

Densidade aparente:

Equação 2

Densidade batida:

Equação 3

Tabela IV - Testes analíticos efetuados no controle durante a produção

Controlos Amostra Frequência Critério de aceitação

Qualidade da mistura

Densidade do pó:

Aparente

Batida

50 ml (cerca de 30g)

Final

Valor indicativo

Identificação

36 g

Positiva (tempo de retenção da SA A no cromatograma

da solução amostra, semelhante ao

cromatograma da solução padrão)

Humidade ≤ 2,0%

Doseamento da SA A

95,0-105,0%

(63,3-70,0 mg/g)

dpr ≤ 5%*

Valores individuais ± 10,0%

da média

Qualidade durante o enchimento

Verificação Todos os frascos

Durante o enchimento

Aspeto Conforme

Aperto das tampas (torque)

- Início ≥ 1,5 Nm

Massa

1 frasco

Início de cada dia

Períodos de 15 min 34,2-37,8 g (±5%)

5 frascos Início de cada dia

Períodos de 2h

43

2.1.9 Testes de Validação

Os testes de validação são efetuados nas principais etapas do processo para controlo da

qualidade da Mistura (VP01), qualidade do Enchimento (VP02) e qualidade do Produto Final (VP03).

São apenas realizados no Processo de Validação.

2.1.9.1 Testes analíticos para a avaliação da qualidade do produto durante a etapa de mistura

O controlo da qualidade na etapa da Mistura (VP01) é garantido pelos testes de aspeto,

doseamento da SA A e o doseamento do Benzoato de Sódio. O teste de aspeto confirma se as

características macroscópicas do pó se alteraram; o teste de doseamento garante se o teor de SA A

na preparação está conforme os limites de especificação ou critério de aceitação para o efeito

terapêutico desejado; o teste ou ensaio de doseamento para o Benzoato de Sódio garante se este

conservante está presente na preparação, em quantidade conforme os limites de especificação para

que possa evitar o crescimento microbiano.

Ensaio ou teste de descrição ou aspeto

Este ensaio é feito de forma visual. O objetivo deste ensaio é o controlo das características

macroscópicas do pó. A cor é branca ou quase branca e o pó deve exalar um aroma a laranja e Tutti-

Frutti.

Ensaio para a quantificação (doseamento) da SAA e do Benzoato de Sódio

Amostragem para os ensaios de doseamentos da SA A e do Benzoato de Sódio

A seleção de pontos específicos para amostragem no misturador, recaí sobre a criticidade

dos mesmos e da necessidade de garantir a homogeneidade da mistura até nos pontos mais difíceis

do misturador bicónico [27].

Materiais

Para a realização da amostragem utilizar um prospetor de janelas e tubos plásticos com

tampa. Estes devem ser rotulados com o nome do produto, lote, etapa do processo e ponto de

amostragem.

Técnica de amostragem:

Para a execução desta amostragem deve fazer-se o uso de material limpo e proteção

adequada (luvas, mascara de pós, touca e bata/farda).

44

Após o tempo final da mistura nas condições já descritas realiza-se a amostragem. Esta

operação é efetuada, introduzindo o prospetor de três câmaras na zona do ponto de amostragem

com as câmaras fechadas, quando corretamente posicionado, abrem-se as câmaras e o produto é

recolhido. De notar que é necessário o máximo de cuidado ao abrir a câmara. Este passo deve ser

feito apenas quando o prospetor estiver corretamente colocado. Depois da colheita e antes de se

retirar o prospetor fecham-se as câmaras. Sobre uma folha de papel coloca-se o pó abrindo a

câmara.

Recolher cerca de 1,5 g de pó de cada um dos dez pontos de amostragem do misturador

para um tubo identificado para o doseamento da SA A e recolher cerca de 3,75 g de pó de cada um

dos dez pontos de amostragem do misturador, correspondentes aos 10 locais (Figura 8) descritos na

legenda. Estas amostras são recolhidas para o interior de tubos com o auxílio de uma espátula e em

seguida fecha-se o tubo, sendo identificado para o doseamento do conservante Benzoato de sódio.

As amostras dos vários pontos de mistura são enviadas para o DCQ, juntamente com o

pedido de análise.

Figura 8 - Pontos do misturador para colheita das amostras

Legenda

1 – Lado esquerdo no canto superior, no topo

2 – No centro, no topo

3 – Em frente, no topo

4 – Atrás, no topo

5 – Lado direito no canto superior, no topo

6 – Lado esquerdo no canto inferior, em baixo

7 – No centro em baixo

8 – Em frente e em baixo

9 – Atrás e em baixo

10 – Lado direito no canto inferior, em baixo

45

Método de Doseamento da SA A

O método de doseamento usado nestes ensaios foi validado pelos Laboratórios de Estudos

Farmacêuticos que é uma entidade externa aos Laboratórios Atral, S.A. Esta técnica de quantificação

da SA A foi efetuada nos ensaios de doseamento do CDP(<>IPC), da avaliação da qualidade da

mistura, no processo de enchimento (início, meio e fim) e no produto acabado [26].

Tamanho da amostra: 1,5 g.

Equipamentos: HPLC (Merck), balanças analíticas (Mettler Toledo) com impressora integrada,

centrifugadoras, ultrassons, medidor de pH (Metrohm), sistema de purificação de água Milli-Q [26].

Materiais: balões volumétricos de 2000, 100 e 50 ml, espátulas, pipetas diferenciais de 10, 5 e

2 ml, copos de 2000, 50 e 10 ml, provetas de 1600, 500 e 50 ml e tubos de plástico para

centrifugadoras [26].

Reagentes: água purificada, solução de hidróxido tetrabutilamónio a 40%, acetonitrilo para

HPLC, metanol para HPLC, padrão da SA A e o ácido fosfórico 85% [26].

Condições analíticas [26]

Coluna: Merck Purospher Star RP 18e, 125 x 4 mm, 5 µm.

Temperatura do forno: 40 °C.

Solução A: adicionar 20,5 ml de hidróxido de tetrabutilamónio a 40% em 1000 ml de água

purificada; ajustar o pH a 6,5 com H3PO4 (ácido fosfórico) a 85%.

Fase móvel: solução A: acetonitrilo (75:25, v/v).

Débito: 1,0 ml/min.

Deteção: ultravioleta a λ=290 nm.

Injeção: 20 µl.

Tempo de corrida: 15 min.

Técnica

Preparação das soluções: da amostra total de 1,5 g, retirar 749 mg e transferir para um balão

volumétrico de 100 ml; adicionar 10ml de metanol e colocar nos ultrassons durante 5 min, à

temperatura ambiente; completar o volume do balão com fase móvel; colocar novamente nos

ultrassons durante 5 minutos; retirar uma alíquota e centrifugar a 4000 rpm, durante 5 minutos;. diluir

uma alíquota de 2 ml do sobrenadante num balão volumétrico de 25 ml e completar o volume com

fase móvel [26].

Preparação da solução padrão: num balão volumétrico de 50 ml dissolver 28 mg do padrão

da SA, em 10 ml de metanol; diluir com fase móvel até perfazer o volume referido [26].

Procedimento no HPLC: realizar seis injeções da solução padrão e duas injeções para cada

uma das dez amostras da mistura; gravar os cromatogramas [26].

46

Método de Doseamento do conservante Benzoato de Sódio

A técnica de quantificação do conservante benzoato e sódio foi efetuada nos ensaios de

doseamento da avaliação qualidade da mistura, no processo de enchimento (início, meio e fim) e no

produto acabado [30].

Tamanho da amostra: 3,75 g.

Equipamento: HPLC(Merck),, balanças analíticas (Mettler Toledo) com impressora integrada,

centrifugadoras, ultrassons, medidor de pH da marca Metrohm, sistema de purificação de água Milli-Q

[30].

Materiais: balões volumétricos de 2000, 100 e 50 ml, espátulas, pipetas diferenciais de 10, 5 e

2 ml, copos de 2000, 50 e 10ml, provetas de 1600, 500 e 50 ml e tubos de plástico para

centrifugadoras [30].

Reagentes: água purificada, solução de hidróxido tetrabutilamónio a 40%, acetonitrilo para

HPLC, metanol para HPLC, padrão de benzoato de sódio e ácido fosfórico 85% [30].

Condições analíticas [30].

Coluna: Merck Purospher Star RP 18e, 125 x 4 mm, 5 µm.

Temperatura de refrigeração: 5 °C.

Solução A: adicionar 20,5 ml de hidróxido de tetrabutilamónio a 40% em 1000 ml de água

purificada, ajustar o pH a 6,5 com o H3PO4 (ácido fosfórico) a 85%.

Fase móvel: solução A: acetonitrilo (75:25, v/v).

Debito: 1,0 ml/min.

Deteção: Ultravioleta a λ=254 nm.

Injeção: 20 µl.

Tempo de corrida: 20 min.

Técnica

Preparação das soluções: da amostra total de 3,75 g, retirar 1,873 mg e transferir para um

balão volumétrico de 250 ml; completar o volume do balão com fase móvel e colocar nos ultrassons

durante 5 min, à temperatura ambiente; retirar uma alíquota de 10ml e centrifugar a 4000 rpm,

durante 5 minutos; injetar no HPLC o sobrenadante desta solução [30].

Preparação da solução padrão: num balão volumétrico de 100 ml, dissolver 12,5 mg do

padrão de benzoato de sódio com fase móvel; perfazer o volume com o mesmo solvente [30].

Procedimento no HPLC: realizar seis injeções da solução padrão e duas injeções para cada

uma das dez amostras da mistura; gravar os cromatogramas [30].

47

Cálculos para determinação do teor de Substância Ativa A e do Benzoato de Sódio

As equações (2 a 7) abaixo descritas serviram de base para a determinação dos resultados

dos doseamentos, tanto da SA A, como do Benzoato de sódio, tendo como referência os padrões de

controlo das mesmas e os critérios de aceitação que foram limitados pelas especificações do produto.

Fórmula de cálculo da Concordância do Padrão de referência do Benzoato de Sódio

Equação 4

Fórmula de cálculo do peso médio

O peso média (mg) corresponde a média das amostras de cada lote estudado.

Equação 5

Fórmula de cálculo do teor da SA A e do benzoato de sódio em percentagem

Equação 6

onde,

Toma - tamanho da amostra do padrão;

A - Área Média;

A - Área.

Fórmula de cálculo do Padrão de Controlo

Equação 7

onde,

- Área Média;

Padrão - Área Média do Padrão.

48

Fórmula de cálculo do teor de SA A em mg/5ml

Equação 8

Fórmula de cálculo do teor do Benzoato de Sódio em mg/5ml

Equação 9

O modelo de folhas de cálculo do Excel, na qual foram inseridas as equações 2 a 7 para os

cálculos dos doseamentos da SA A e do Benzoato de Sódio de cada uma das amostras, encontram-

se no anexo 2, referente ao doseamento da SA A e no anexo 3, referente ao doseamento do

Benzoato de sódio.

Na Tabela V são apresentados os testes para avaliação da qualidade da operação de

mistura.

Tabela V - Testes analíticos para avaliação da qualidade da operação de mistura (VP01)

Descrição Amostras Ensaios efetuados Critérios de aceitação Equipamentos/

Métodos

Avaliação da

qualidade da mistura

10 colheitas

em pontos diferentes

do misturador

Aspeto Pó branco ou quase

branco Visual

Doseamento da:

SA A

Teor: 95,0-105,0% (63,3 – 70,0mg/g) dpr ≤ 5%*

Valores individuais

± 10,0% da média

HPLC

Doseamento:

Benzoato de sódio

Teor: 90,0-110,0% (2,9 – 3,7 mg/g) dpr ≤ 5%*

HPLC

*desvio padrão relativo (dpr<>rsd)

2.1.9.2 Testes analíticos para avaliação da qualidade da operação de enchimento

O controlo da qualidade na etapa de enchimento (VP02) da SOE é garantido por testes

efetuados no início, meio e fim desta operação. Estes testes são: aspeto, doseamento da SA A e do

benzoato de sódio, massa média e uniformidade de massa.

Os métodos analíticos para realização dos testes do aspeto da SOE e dos doseamentos da

SA A e do benzoato de sódio são os anteriormente descritos nos ensaios para a avaliação da

qualidade da Mistura (VP01). Nesta secção, apenas serão descritos os testes para uniformidade de

massa e massas médias.

49

Na Tabela VI são apresentados os critérios de aceitação para os ensaios efetuados durante a

operação de enchimento.

Uniformidade de massa

Tamanho da amostra na operação de enchimento: vinte frascos de SOE, retirados de um

conjunto de quarenta frascos de cada lote (início, meio e fim da operação de enchimento);

considerando os três lotes do processo, a amostra total é de 180 frascos (60 frascos por lote) [29].

Tamanho da amostra para o produto acabado: 10 frascos de SOE.

Equipamento e materiais: balança analítica (Mettler Toledo) com impressora integrada,

espátulas e copos para pesagens [29].

Técnica

Pesar individualmente o conteúdo de 20 unidades de frascos do início, meio e fim do

enchimento (60 frascos por lote), retiradas ao acaso do mesmo lote. Determinar a massa média; não

mais do que 2 das massas individuais poderão desviar-se da massa média encontrada em

percentagem superior à 10% e em nenhum caso poderá a diferença exceder os 20%.

Esta técnica é também usada para o cálculo da uniformidade de massa do produto acabado,

apenas, diferindo da anterior pelo tamanho da amostra que é de 10 frascos por cada lote. Três lotes

do produto acabado envolve uma amostra total de 30 frascos [29].

Fórmula de cálculo para determinação do desvio máximo na uniformidade de massa

Equação 10

Fórmula de cálculo para determinação do desvio mínimo na uniformidade de massa

Equação 11

onde representa a média.

As fórmulas acima descritas, usadas no ensaio da uniformidade de massa, serviram para

calcular a variação (%) das massas mínimas e máximas em relação a média, referentes ao início,

meio e fim do processo de enchimento (VP02) e do produto acabado (VP03).

50

Massa Média

O conteúdo dos mesmos 20 frascos, pesados individualmente para a uniformidade de massa,

retiradas ao acaso do mesmo lote, são usados para determinar a massa média (20 frascos do inicio

meio e fim do processo de enchimento, implica 60 frascos por cada lote) [29].

O cálculo das massas médias das etapas do início, meio e fim do processo de enchimento

para cada lote é realizado numa balança analítica. As massas médias são apresentadas na secção

resultados e representam a média das amostras de cada uma das fases (início, meio e fim) do

processo de enchimento [29].

Como o ensaio da massa média é realizado com os mesmos dados da uniformidade de

massa, são considerados os mesmos equipamentos e materiais para este ensaio.

Na Tabela VI são apresentados os testes para avaliação da operação de enchimento. As

amostras corresponderam a 40 frascos. Para os testes analíticos de aspeto, doseamentos da SA A e

do benzoato de sódio foram usados apenas 3 frascos, 1 do início, 1 do meio e outro do fim. Para a

uniformidade de massa e massa média foram usados 20 frascos.

Nesta fase aquando dos testes analíticos o lote já foi totalmente produzido. Por isso, há

necessidade de garantir que não irão faltar amostras para os testes, pois estas amostras são

irrecuperáveis, Por este motivo, colhem-se 40 frascos de amostras, dos quais só se utilizam 23

frascos efetivamente.

Tabela VI - Testes analíticos para avaliação da operação de enchimento

Descrição Amostras Ensaios efetuados Critérios de aceitação

Equipamentos/Métodos

Avaliação do

processo de

enchimento

40 frascos no início, meio e

fim do enchimento

Aspeto Pó branco ou quase branco

Visual

Doseamento da

SA A

Teor: 95,0-105,0% (63,3-70,0 mg/g)

dpr ≤ 5%*

HPLC

Doseamento do Benzoato de sódio

90,0-110,0% (2,9 – 3,7 mg/g)

dpr ≤ 5%*

HPLC

Massa Média 34,2-37,8 g Balança


Massa média

± 5 % Balança, Calculadora

2.1.9.3 Testes analíticos para a avaliação do produto final

O controlo da qualidade no produto final (VP03) é garantido por testes efetuados sobre a

SOE. Os testes são: descrição visual ou aspeto; identificação da SA A; pH da suspensão

reconstituída; teor em água (Humidade); ressuspendibilidade; volume disponível após a

51

reconstituição; uniformidade de massa; doseamento da SA A e do benzoato de sódio; substâncias

Aparentadas; contaminação microbiana.

Alguns dos testes analíticos são repetidos em diferentes etapas do Processo de Fabrico e,

por isso, algumas técnicas usadas em testes analíticos para o produto acabado já foram descritas

anteriormente. O aspeto, doseamento da SA A e do Benzoato de Sódio estão descritos nos testes

analíticos para a avaliação da qualidade da mistura (VP01) e a uniformidade de massa está descrita

nos testes analíticos para a avaliação do enchimento (VP02).

Medição do pH da suspensão reconstituída

A técnica para a medição do pH foi efetuada para os testes analíticos do produto acabado.

Tamanho da amostra: três frascos por lote.

Equipamento e materiais: medidor de pH (Metrohm), copos volumétricos.

Técnica: movimentar o frasco até o pó ficar solto; adicionar um pouco de água, fechar e

agitar; completar com água até à marca existente no rótulo para obter a suspensão; depois da sua

reconstituição transferi-la para um copo e em seguida introduzir no seu seio um elétrodo para

determinar o pH [28].

Os critérios de aceitação para o pH da suspensão reconstituída é de 2,5-4,5. O valor, que

consta da Tabela XVII (certificado do produto acabado), representa a média dos valores das três

suspensões reconstituídas usadas para esta medição [28].

Determinação do teor em água (humidade)

O titulador Karl Fischer é extremamente flexível, capaz de realizar com grande precisão uma

ampla variedade de métodos de titulação do conteúdo da água.

A técnica, para a quantificação do teor em água, foi efetuada nos ensaios do CDP(<>IPC) e

produto acabado.

Tamanho da amostra: 300 mg de cada frasco, dois frascos por lote.

Equipamento e materiais: titulador de Karl Fischer, balança analítica (Mettler Toledo) com

impressora.

Técnica: antes de começar a pesagem, certificar se os níveis do titulante, do solvente e o

aparelho estão operacionais; depois da confirmação positiva, pesar individualmente numa barca de

vidro 300 mg de SOE e registar o peso; registar no titulador de Karl Fischer o nome do produto,

número de lote e a quantidade pesada da amostra; depois de criadas as condições analíticas existe

quinze segundos, para introduzir a amostra de 300 mg no recipiente de titulação; depois da titulação

imprime-se o valor da humidade existente na amostra.

O critério de aceitação é ≤ 2,0% de teor em água. O valor do teor em água apresentado no

certificado do produto acabado (Tabela VII), representa a média dos resultados obtidos a partir das

amostras dos dois frascos por lote.

52

Ressuspendibilidade

A técnica para este teste não precisa de equipamentos. Todo o processo é efetuado

manualmente pelo operador.

Tamanho da amostra: dois frascos por lote.

Reagente: água purificada.

Técnica: movimentar o frasco até o pó ficar solto; adicionar um pouco de água, fechar e agitar;

completar com água até à marca existente no rótulo para obter a suspensão; após reconstituição

deve obter-se uma suspensão homogénea estável com odor a fruta.

Volume disponível após reconstituição

Tamanho da amostra: dez frascos por lote.

Materiais: provetas de 200 ml.

Reagente: água purificada

Técnica: reconstituir cada um dos dez frascos com o volume de 120 ml de água e agitar

individualmente. Ter o cuidado de não formar de bolhas de ar; colocar o conteúdo de cada frasco em

provetas individuais, em que a capacidade não exceda duas vezes e meio o volume a ser medido;

para este caso foram utilizadas provetas de 200 ml; durante a transferência do conteúdo de cada

frasco deixar escorrer o mesmo por um período não superior a 30 minutos, até já não se observar

bolhas de ar; ler os volumes.

Os testes de contaminação microbiana e Substâncias Aparentadas foram realizados por

colaboradores no laboratório de microbiologia e no laboratório de HPLC respetivamente; os métodos

deste não são descritos no trabalho.

Tabela VII - Testes analíticos para avaliação da qualidade do produto acabado

Descrição Ensaios efetuados Critérios de aceitação Equipamentos/Métodos

Qualidade final do produto

Descrição visual Frasco amarelo contendo pó

branco ou quase branco, homogéneo

Visual

Identificação da

SA A

Os tempos de retenção do pico, correspondente à SA A, nos cromatogramas das soluções

padrão e na amostra do ensaio do doseamento devem ser idênticos

HPLC

pH da suspensão reconstituída 2,5-4,5 Aparelho medidor de pH

Teor em água 2,0% Karl Fisher

Ressuspendibilidade Após reconstituição deve obter-se

uma suspensão homogénea estável com odor a fruta

Visual

53

Tabela VII - Testes analíticos para avaliação da qualidade do produto acabado

*Frequência da análise: de 10 em 10 lotes com o mínimo de 1 lote/ano

2.1.9.4 Rendimento do processo de fabrico

Durante o processo de fabrico é inevitável que ocorram perdas do produto. As fases mais

críticas são as transferências de materiais das barricas para as balanças, tamisador, misturador ou

para a máquina de enchimento. Outra fase com risco de perda de materiais é o enchimento das SOE,

que depende do operador que coloca os frascos para encher. As máquinas automatizadas por norma

originam mais perdas, sendo o objetivo minimiza-las o máximo possível, pois as perdas traduzem-se

em custos adicionais para o processo. Está ação depende muito da experiência e agilidade do

operador(a) na execução deste trabalho. No fim do processo precisamos de definir os níveis de

perdas para qualificação da eficiência da VPF. As fórmulas descritas a seguir foram usadas para

definir as perdas e rendimentos do processo.

Os limites de especificação ou critérios de aceitação para o rendimento da preparação são de

99,5-100% e para o rendimento do enchimento são de 99-100%.

Descrição Ensaios efetuados Critérios de aceitação Equipamentos/Métodos

Qualidade final do produto

Volume disponível após reconstituição

Média: volume nominal (120 ml)

Individual: 95% do volume nominal (120 ml)

Visual


Massa média ± 5% Balança

Doseamento SA A e

Benzoato de Sódio

95,0-105,0% (63,3 – 70,0mg/g)

RSD ≤ 5%*

Valores individuais ± 10,0% da

média

90,0-110,0% (2,9 – 3,7 mg/g)

RSD ≤ 5%*

HPLC

Substâncias Aparentadas

Impurezas A: 0,5%

Impurezas D: 0,5%

Impurezas E: 0,5%

Imp. desc. maior 0,2%

Total Impurezas: 3,0%

HPLC

Contaminação

Microbiana*:

Bactérias

Fungos

E. coli

≤ 103 UFC/g

≤ 102 UFC/g

Ausência

Contagem de placas

54

Fórmula de cálculo das perdas do processo de fabrico

Equação 12

onde, DCQ - amostras para o departamento do controlo de qualidade

Fórmula de cálculo do rendimento da preparação

Equação 13

onde,

DCQ - amostras para o departamento controlo de qualidade

Fórmula de cálculo do rendimento do enchimento

Equação 14

onde,

DCQ - amostras para o departamento controlo de qualidade

N.0 - número

3 Resultados e Discussão

Neste capítulo serão apresentados os resultados dos testes analíticos descritos nos Materiais

e Métodos. Os dados que constam das tabelas apresentadas a seguir são referentes aos três lotes

estudados. Os limites das especificações ou critérios de aceitação definem a qualidade exigida para

cada ensaio, ou seja, as amostras cujos resultados estejam fora destes limites determinam a baixa

qualidade. Contudo em testes analíticos com muitas amostras a abrangência é maior e têm que ser

analisados como um todo e não como amostras individuais.

3.1 Resultados do controlo dos parâmetros críticos no processo de fabrico

da SA A

Os resultados do controlo das etapas e parâmetros críticos do processo de fabrico constam

nos três RL da SA A. Os critérios de aceitação para os resultados da Tabela VIII foram apresentados

55

na Tabela I, Materiais e Métodos. Estes parâmetros críticos têm a capacidade de influenciar de forma

positiva ou negativa o processo de fabrico. Por isso, foram monitorados antes do início do processo

até a etapa da mistura.

Na Tabela VIII são apresentados os resultados dos parâmetros críticos, monitorizados desde

a etapa inicial do processo até à obtenção da mistura. Os limites de especificações para a

temperatura e humidade das salas da produção são ≤ 25 e ≤ 50 ºC, respetivamente. Como podemos

observar, os resultados obtidos durante o processo estão dentro do intervalo dos limites; a pesagem

das matérias-primas, as calibrações das balanças e uso dos tamises corretos estão conforme as

especificações; o tempo e número de rotações por minutos cifraram-se aos 30 minutos a 28 rpm.

Todos os resultados obtidos estão dentro das especificações exigidas. Estes resultados demonstram

que há estabilidade no controlo dos parâmetros críticos do processo.

Tabela VIII - Resultados do controlo dos parâmetros críticos que influenciam o processo

Parâmetros Lotes Critérios de aceitação

X001 X002 X003 3 lotes consecutivos

Controlo ambiental:

temperatura (ºC)

humidade (%)

17,5-24,5

43,2-49,9

17,7-19,8

47,5-49,9

16,9-24,8

44,8-49,6


Humidade: ≤ 50%

Pesagem das matérias-primas:

verificação do registo C C C

Peso certo:

Dupla verificação

Calibração das balanças:

verificação do certificado C C C

Erro admitido conforme procedimento interno

Tamisação:

verificação tamises de 144 e 1000 malhas.cm

-2

C C C

SA A:

1000 malhas/cm2

Matérias-primas restantes: 144 malhas/

cm2

Tempo de mistura (min) 30 30 30 30

Velocidade do misturador (rpm) 28 28 28 28

3.2 Resultados do CDP(<>IPC)

Os resultados dos testes analíticos do CDP constam nos RL da SA A.

Os critérios de aceitação para estes testes analíticos foram apresentados na Tabela IV

(Materiais e Métodos).

Os resultados dos testes analíticos realizados no CDP da operação de mistura, para os lotes

em estudo, são apresentados na Tabela IX. Podemos observar que nos três lotes os resultados dos

testes das densidades dos pós e Identificação da SA A estão conforme. A humidade do pó apresenta

valores abaixo do limite de especificação de ≤2% e o doseamento da SA A apresenta resultados

56

dentro do intervalo dos limites de especificação de 95-105%. Estes resultados apresentam pouca

variabilidade, demonstrando nos quatro testes realizados, que os atributos de qualidade estão

garantidos para o CDP(<>IPC) na operação de mistura.

Tabela IX - Resultados dos testes de Controlo Durante a Produção dos lotes

Testes Lotes Critérios de aceitação


Densidade:

-aparente (g.ml-1

)

-batida (g.ml-1

)

0,60

0,88

0,58

0,86

0,58

0,85

Valor indicativo

Identificação da SA A

Positiva Positiva Positiva

Positiva (tempo de retenção da SA A no cromatograma da solução

amostra, semelhante ao cromatograma da solução padrão)

Humidade (%) 1,3 0,8 1,1 ≤ 2,0%

Doseamento SA A (%)

101,1 98,6 99,8 95,0-105,0%

Os parâmetros críticos monitorados e os seus critérios de aceitação durante a operação de

enchimento, foram apresentados na Tabela I (Materiais e Métodos).

Na Tabela X são apresentados os parâmetros que influenciam o processo de enchimento e

que foram monitorizados no controlo ambiental: temperatura e humidade tiveram resultados conforme

os seus limites de especificação de < 25 ºC para a temperatura e de < 50% para a humidade da

câmara de enchimento. A calibração e desempenho das balanças esteve conforme o exigido. As

massas também apresentaram bons resultados, pois os limites de especificação são de 36 g com

uma variação permitida de até ± 5% deste valor. Os resultados apresentados na Tabela X reforçam a

estabilidade do processo, que se traduz na qualidade dos pós produzidos.

Tabela X - Resultados dos Parâmetros críticos que influenciam a operação de enchimento



Controlo ambiental:

temperatura (ºC)

humidade (%)

19,1-24,3

41,6-50,0

19,9-25,1

38,8-45,9

20,2-21,8

42,8-48,4


Humidade: ≤ 50%

Calibração das balanças C C C Erro admitido no

procedimento interno

Massa real unitária (g) 36 36 36 36 g (± 5%)

Os Resultados do CDP(<>IPC) das massas de SOE debitadas nos frascos durante a

operação de enchimento são apresentadas na Tabela XI.

57

Os critérios de aceitação das massas unitárias, pesadas durante o processo de enchimento

foram apresentados na Tabela III (Materiais e Métodos). Aleatoriamente, durante a etapa de

enchimento, foram pesados frascos correspondentes ao lote X001 (125 frascos), lote X002 (118

frascos) e lote X003 (110 frascos). As massas obtidas a partir destas pesagens permitiram calcular a

capacidade do processo para o processo de enchimento que é apresentado mais adiante.

O limite de especificação para a massa da SOE é de 36 g com a variação permitida de ± 5%.

A variação das massas no lote X001 foi de - 2,27% para o mínimo e +1,09% para o máximo, no lote

X002 foi de -2,5% para o mínimo e +1,5% para o máximo e no lote X003 foi de -2,69% para o mínimo

e de +0,82% para o máximo.

Como podemos observar a variação das massas mínimas e máximas esta a abaixo dos

limites de especificação. A variação mais significativa nos três lotes foi das massas mínimas. As

massas médias, que caracterizam de uma forma mais abrangente as massas das amostras de cada

lote, possuem uma variação muito baixa durante o enchimento. O lote X001 variou +0,39%, o lote

X002 variou +0,44% e o lote X003 variou +0,19% relativamente à massa limite de especificação de

36g ± 5%. Estes resultados permitem comprovar que para a etapa de enchimento o processo

mantém-se estável, demonstrando como é necessária a robustez para que um processo possa entrar

numa linha de produção comercial.

Tabela XI - Controlo das Massas médias durante a operação de enchimento



Verificação C C C 36 g (± 5%)

Massa (g):

média

mínimo

máximo

36,14

35,18

36,40

36,16

35,08

36,55

36,07

35,03

36,30

36 g (± 5%)

Na Figura 9 são apresentadas as cartas de controlo por variáveis realizadas com os

resultados das pesagens das amostras das SOE, efetuados durante a etapa do enchimento,

referentes ao CDP(<>IPC), dos três lotes em estudo. Foram obtidas através do Microsoft Excel.

As cartas de controlo são utilizadas como ferramentas para o controlo de qualidade do

produto e detetam valores fora de especificação. Podemos observar que nos três lotes os resultados

estão dentro dos limites de especificação de 34,2-37,8 g. Este método de enchimento pode ser

considerado robusto para o processo de fabrico.

58

Figura 9 - Cartas de controlo das massas da Suspensão Oral Extemporânea durante o enchimento dos três lotes

3.3 Resultados da avaliação da qualidade da mistura

3.3.1 Resultados do Ensaio de doseamento da SA A

Os resultados dos testes analíticos para a avaliação da qualidade da mistura (VP01) constam

nos boletins analíticos para cada lote da SA A.

Na Tabela XII são apresentados os resultados dos testes de doseamento da SA A, referentes

as amostras colhidas após os 30 minutos da operação de mistura. Estes resultados foram avaliados

em conformidade com os limites de especificações descritos na Tabela V (Materiais e Métodos). As

amostras dos três lotes produzidos representam um total de trinta amostras, dez por lote. Os limites

de especificação são de 95-105% para o teor de SA A. O lote X003 foi o que apresentou melhores

resultados com as dez amostras a ficarem dentro dos limites de especificação. O dpr foi de 2,7%,

estando também abaixo do limite de especificação (≤5%). Neste lote, apenas a amostra do ponto oito

do misturador bicónico (Figura 8) apresenta um resultado de 94,9% de teor de SA A, estando uma

décima abaixo do limite mínimo de especificação. O dpr foi de 1,8% está claramente abaixo do limite

máximo.

O lote X001 foi o que apresentou resultados não conformes. Oito amostras que representam

80% da tomada de ensaio estão dentro do limite de especificações. As amostras com resultados

acima dos limites foram retiradas dos pontos 3 e 4 da Figura 8 (Materiais e Métodos). A amostra do

ponto 3 (105,4%) apresenta um resultado acima do limite máximo de especificação de 105%, embora

esta variação seja reduzida (0,4%), quando comparada com a amostra do ponto 4 que apresenta um

59

valor para o SA A de 107,0%. O dpr foi de 3% e é também o mais elevado, embora esteja dentro dos

limites. Em trinta amostras apenas três apresentam resultados fora das especificações, com apenas

uma amostra (107,0%) a ter uma variação ± 1,9%. Uma forma experimental de melhorar os

resultados fora das especificações seria aumentar os tempos de mistura na tentativa de obter uma

maior homogeneidade.

Quanto ao aspeto todas as amostras estavam conformes.

Tabela XII - Quantificação da SA A e Aspeto na operação de mistura

Testes Amostras Lotes Critérios de aceitação


Aspeto - C C C Pó branco ou quase branco

Doseamento

SA

1 97,8 98,7 95,0

95,0-105,0% (63,3 – 70,0mg/g)

Valores individuais

± 10,0% da média

2 98,9 96,7 97,0

3 105,4 100,4 97,9

4 107,0 96,9 103,1

5 97,7 96,9 97,1

6 100,4 100,3 99,6

7 100,2 99,4 103,7

8 101,5 94,9 99,5

9 97,7 98,1 99,5

10 98,2 99,6 100,1

Média (%) 100,5 98,2 99,3

Mínimo (%) 97,7 94,9 95,0

Máximo (%) 107,0 100,4 103,7

dpr (%) 3,3 1,8 2,7 dpr ≤ 5%

3.3.1.1 Cartas de controlo - Doseamento da SA A

Na Figura 10 são apresentadas as cartas de controlo por variáveis dos doseamentos da SA A

dos três lotes em estudo, obtidas através do Microsoft Excel. Os resultados usados nestas cartas de

controlo são os apresentados na Tabela XII.

Foram avaliadas 30 amostras no total dos três lotes consecutivos (10 amostras por lote). O

intervalo dos limites de especificação é de 95-105%. Apenas o lote X001 apresentou dois resultados

fora do intervalo dos limites de especificações, estes dois resultados variam pouco em relação a

especificação. Todos os outros resultados dos doseamentos estão dentro do intervalo dos limites de

especificações, confirmando assim a homogeneidade da mistura nos lotes em análise.

60

Figura 10 - Cartas de controlo do doseamento da SA A para os três lotes

3.3.2 Resultados do Ensaio de doseamento do Benzoato de Sódio

Os resultados do aspeto e do doseamento do conservante benzoato de sódio, das amostras

recolhidas na mistura, são apresentados na Tabela XIII. Estes resultados foram avaliados em

conformidade com os limites de especificações descritos na Tabela IV (Materiais e Métodos). Foram

avaliados os três lotes produzidos num total de trinta amostras (10 por lote). Os limites de

especificação são de 90-110% de teor de benzoato de sódio: Os lotes X001 e X002 foram os que

apresentaram os melhores resultados, estando todos os valores dentro dos limites de especificação.

O dpr para ambos os lotes foi de 2,7%, situando-se abaixo do limite de especificação (≤ 5%).

No lote X003 apenas a amostra do ponto quatro do misturador bicónico (Figura 8) apresenta

um resultado (89,4% de benzoato de sódio) seis décimas abaixo do limite mínimo de especificação. O

dpr de 2,8% foi claramente abaixo do limite máximo. Em trinta amostras apenas uma apresentou

resultado fora das especificações (89,4%).

Quanto ao aspeto as amostras estão conformes.

61

Tabela XIII - Quantificação do Benzoato de Sódio e Aspeto na operação de mistura

Testes Amostras Lotes Critérios de aceitação


Aspeto - C C C Pó branco ou quase branco

Doseamento do

Benzoato de Sódio

1 98,8 102,5 99,1

90,0-110,0%

2 94,1 100,1 97,2

3 97,8 94,9 89,4

4 95,2 101,4 96,4

5 98,8 98,2 98,3

6 91,7 97,4 97,1

7 99,9 96,3 96,8

8 96,9 97,5 96,2

9 98,5 101,2 97,7

10 94,4 102,1 98,3

Média (%) 96,6 99,2 96,7

Mínimo (%) 91,7 94,9 89,4

Máximo (%) 99,9 102,5 99,1

dpr (%) 2,7 2,7 2,8 dpr ≤ 5%

3.3.2.1 Cartas de controlo – Benzoato de Sódio

Na Figura 11 são apresentadas as cartas de controlo por variáveis do doseamento do

benzoato de sódio dos três lotes em estudo, obtidas através do Microsoft excel. Os resultados usados

nas das cartas de controlo são apresentados na Tabela XIII.

Foram avaliadas 30 amostras no total dos três lotes consecutivos (10 amostras por lote). O

intervalo dos limites de especificação é de 90-110% e o dpr é de ≤ 5%. Apenas amostra 3 do lote

X003 apresentou um resultado (89,4%) fora do intervalo dos limites de especificações, embora a

diferença é de 6 décimas esteja abaixo dos limites de especificação o dpr de 2,8% está dentro dos

limites, estes resultados confirmam a presença homogénea do conservante Benzoato de sódio na

mistura para os três lote, demonstrando que o método usado é viável para processos futuros de SOE.

62

Figura 11 - Cartas de controlo do doseamento do benzoato de sódio para os três lotes

3.4 Resultados da avaliação da qualidade da operação de enchimento

Os resultados dos testes analíticos para avaliação da qualidade da operação de enchimento

(VP02), para cada lote, constam nos cadernos de laboratório do Laboratório dos Manufaturados do

DCQ e nos boletins analíticos do início, meio e fim do processo de enchimento.

3.4.1 Resultados do início do enchimento

Na Tabela XIV são apresentados os resultados dos testes analíticos com as amostras que

foram colhidas no início da operação de enchimento. Os limites de especificações estão descritos na

Tabela VI (Materiais e Métodos).

Os resultados sobre o aspeto dos pós estão conformes. Os doseamentos da SA A e do

benzoato de sódio para os três lotes estão dentro do intervalo dos limites de especificações para a

SA A (95-105%) e para o benzoato (90-110%). Estes resultados comprovam a homogeneidade dos

componentes da SOE, confirmando a eficácia do método. Os resultados das massas médias estão

dentro dos limites de especificação de 34,2-37,8 g, tal como a uniformidade de massa que apresenta

um dpr abaixo dos limites (≤ 5%).

63

Tabela XIV - Resultados dos testes analíticos realizados no início da operação de enchimento

3.4.2 Resultados do meio do enchimento

Na Tabela XV são apresentados os resultados das amostras colhidas a meio da operação de

enchimento. Os limites de especificações estão descritos na Tabela IV (Materiais e Métodos).

Os resultados dos doseamentos da SA A e do benzoato de sódio para os três lotes estão

dentro do intervalo dos limites de especificações para a SA A (95-105%) e para o benzoato de sódio

(90-110%). Estes resultados comprovam a homogeneidade dos componentes da SOE, confirmando a

eficácia do método. Os resultados das massas médias encontram-se dentro dos limites de

especificações de 34,2-37,8 g, tal como a uniformidade de massa que apresenta um dpr abaixo dos

limites (≤ 5%).

Quanto ao aspeto as amostras estavam conformes.

Tabela XV - Resultados dos testes analíticos realizados a meio da operação de enchimento



Aspeto C C C Pó branco ou quase branco

Doseamento (%):

SA A

benzoato de sódio

99,1

93,5

97,7

96,4

96,0

97,6

95,0-105,0%

90,0-110,0%

Massa média (g) 36,80 36,04 36,16 36 g (± 5%)

Uniformidade de massa (%):

desvio mínimo

desvio máximo

-0,9

+1,2

-1,2

+1,4

-1,6

+1,1

± 5%




Doseamento (%):

SA A

benzoato de sódio

103,4

101,2

100,3

96,0

97,0

99,6

95,0-105,0%

90,0-110,0%

Massa média (g) 35,88 36,25 36,16 36 g (± 5%)


desvio mínimo

desvio máximo

-0,7

+1,4

-1,3

+1,6

-1,2

+1,0

± 5%

64

3.4.3 Fim do enchimento

Na Tabela XVI são apresentados os resultados das amostras colhidas no final da operação

de enchimento. Os limites de especificações estão descritos na Tabela VI (Materiais e Métodos).

Os resultados dos doseamentos da SA A e do benzoato de sódio para os três lotes estão

dentro do intervalo dos limites de especificações para a SA A (95-105%) e para o benzoato (90-

110%). Estes resultados comprovam a homogeneidade da distribuição dos componentes da SOE,

confirmando a eficácia do método. Os resultados das massas médias estão dentro dos limites de

especificações de 34,2-37,8 g, tal como a uniformidade de massa que apresenta um dpr abaixo dos

limites (≤ 5%).

Quanto ao aspeto as amostras estavam conformes.

Tabela XVI - Resultados dos testes analíticos realizados no fim da operação de enchimento

3.5 Resultados da avaliação do produto acabado

Os resultados dos testes analíticos para o produto acabado (Certificados do produto acabado)

(VP03) constam de um documento independente, denominado Documento Único de Laboratório.

Na Tabela XVII são apresentados os resultados dos testes para o produto acabado SOE

referente aos três lotes em estudo. Os limites de especificações dos testes analíticos para o produto

acabado encontram-se descritos nas Tabela VII (Materiais e Métodos).

Os resultados dos testes de descrição ou aspeto visual para os tês lotes estão conforme as

características exigidas: frasco amarelo contendo pó branco e homogéneo. Os resultados dos

doseamentos da SA A e do benzoato de sódio estão dentro do intervalo dos limites de especificações

para a SA A (95-105%) e para o benzoato (90-110%). Estes resultados comprovam a

homogeneidade dos componentes na SOE, confirmando assim a eficácia do método.




Doseamento (%):

SA A

Benzoato de sódio

96,2

102,2

100,4

96,5

98,8

94,8

95,0-105,0%

90,0-110,0%

Massa média (g) 36,12 36,21 35,94 36 g (± 5%)


Desvio mínimo

Desvio máximo

-1,4

+1,5

-1,4

+1,2

-1,3

+1,2

± 5%

65

Nos testes de Identificação da SA A, obteve-se resultados positivos para os três lotes, dado

que os tempos de retenção do pico correspondente à SA A, nos cromatogramas das soluções padrão

e das amostras do ensaio do doseamento, são idênticos, confirmando a presença destes dois

compostos. Nos três lotes, os resultados, para o teste do pH da suspensão reconstituída, estão

dentro do intervalo dos limites de especificação de 2,5-4,5. Os resultados do teste analítico do teor

em água também estão dentro do intervalo de especificação com um valor ≤ 2%.

A ressuspendibilidade da SOE satisfez nos três lotes porque após a reconstituição a

suspensão apresentou-se homogénea, estável e com odor a fruta. São estas as características

pretendidas quando for administrada ao paciente.

Os testes de volume debitado na operação de enchimento, após a reconstituição da SOE,

apresentam resultados dentro dos limites de especificações: para a média 120ml e para Individual

95% de 120 ml. Todos os resultados correspondentes às dez suspensões reconstituídas foram 120

ml. Os resultados dos três lotes para a uniformidade de massa, estão claramente abaixo dos limites

de especificação de ≤ 5%, demostrando pouca variação nas massas (volume debitado) do produto

acabado.

Nos doseamentos, os resultados referentes à SA A e ao benzoato de sódio, para os três

lotes, apresentam-se dentro do intervalo dos limites de especificações: 95-105% para a SA A e 90-

110% para o benzoato de sódio. Estes resultados comprovam a homogeneidade dos componentes

na SOE. Os resultados dos testes de quantificação das Substâncias Aparentadas estão conforme os

limites de especificações para, as impurezas A, D e E ( 0,5%), as impurezas maiores ( 0,2%) e o

número total de Impurezas ( 3,0%). Os resultados da quantificação das Substâncias Aparentadas

estão abaixo dos limites máximos permitidos. Os testes de contaminação microbiana apresentam

ausência de Escherichia coli e valores ≤ 102 ufc/g, como é requerido pelos limites de especificação de

≤ 103 ufc/g para fungos e bactérias.

Todos os testes analíticos, para controlo e garantia da qualidade, efetuados no produto

acabado, tiveram resultados conforme os limites de especificações exigidos. Alguns testes

apresentaram valores muito abaixo dos limites, significando isto, que todas as etapas que

antecederam o acondicionamento primário, cumpriram os atributos de qualidade pré-definidos,

demonstrando assim um processo estável, robusto e capaz de ser efetivado após esta etapa

experimental. Perante os resultados obtidos este processo pode entrar para a linha de produção

comercial das especialidades farmacêuticas dos Laboratórios Atral, S.A.

66

Tabela XVII - Resultados dos testes analíticos efetuados para avaliação do produto acabado



Aspeto

C

C

C

Frasco amarelo contendo pó branco ou quase branco, homogéneo

Identificação SA A

Positiva

Positiva

Positiva

Os tempos de retenção do pico, correspondente à SA A, nos cromatogramas das

soluções padrão e na amostra do ensaio do

doseamento devem ser idênticos

pH da suspensão reconstituída

3,9 3,9 3,8 2,5-4,5

Teor em água (%) 0,9 1,1 0,9 2,0%

Ressuspendibilidade

Satisfaz

Satisfaz

Satisfaz

Após reconstituição deve obter-se uma suspensão homogénea estável com

odor a fruta

Volume debitado após reconstituição:

média (ml)

individual (ml)

122

120, 122, 122, 122, 122, 122, 122, 120, 122,

122

120

122, 120, 120, 120, 120, 120, 122, 118, 122,

120

121

120, 120, 122, 118, 122, 122, 120, 122, 122,

120

Média: volume nominal

(120 ml) Individual: 95% do volume nominal (120

ml)


desvio mínimo

desvio máximo

-0,8

+1,4

-0,7

+0,8

-0,7

+0,5

± 5%

Doseamento (%):

SA A

Benzoato de sódio

98,3

99,0

99,3

96,3

100,0

97,3

95,0-105,0%

90,0-110,0%

Substâncias Aparentadas (%):

Impurezas A

Impurezas D

Impurezas E

Impureza desconhecida maior

Total Impurezas

0,15

< 0,05

< 0,05

< 0,05

0,15

0,15

0,052

< 0,05

< 0,05

0,2

0,15

0,052

< 0,05

< 0,05

0,2

Impurezas A: 0,5%

Impurezas D: 0,5%

Impurezas E: 0,5%

Imp. desc. maior 0,2%

Total Impurezas: 3,0%

Contaminação microbiana:*

bactérias

fungos

E. coli

≤ 102 ufc/g

≤ 102 ufc/g

Ausência

≤ 102 ufc/g

≤ 102 ufc/g

Ausência

≤ 102 ufc/g

≤ 102 ufc/g

Ausência

≤ 103 UFC/g

≤ 102 UFC/g

Ausência

*Frequência da análise: de 10 em 10 lotes com o mínimo de 1 lote/ano

67

3.6 Resultados dos rendimentos do processo de fabrico

Os resultados dos rendimentos do processo constam nos RL da SA A.

Na Tabela XVIII são referidos os frascos produzidos e os respetivos rendimentos referentes

as etapas de preparação (pesagem, tamisação e mistura) e enchimento.

O objetivo do DP era produzir 6000 unidades de SOE por lote. No entanto, é inevitável a

ocorrência de perdas quer por erro humano quer por problemas das máquinas. Na produção do lote

X003 foi onde ocorreu a maior perda de frascos, produzindo-se somente 5840 frascos (menos 160

frascos). No lote X001 produziram-se 5944 frascos (menos 56 frascos) e no lote X002 produziram-se

5827 frascos (menos 173 frascos).

Como podemos observar na Tabela XVIII, houve poucas perdas na preparação e no

enchimento da SOE. É este um dos objetivos da produção, pois baixas perdas de produtos significam

menos desperdício, menos tempo de trabalho e menos custos. O rendimento da preparação foi de

99,9% para cada um dos três lotes, tendo sido as perdas de apenas 0,1% (limite de especificação:

99,5-100%). Na operação de enchimento, o rendimento foi de 99% para cada lote, tendo sido as

perdas de 1% (limite de especificação: 99-100%). Estes resultados demonstram que os rendimentos

estão dentro dos limites de especificações. É normal que haja menor perda na preparação,

comparando com o enchimento, dado que esta última etapa é mais demorada e nela ocorrem mais

perdas ao encher-se os frascos individualmente. Os resultados permitem demonstrar que houve

poucas perdas na produção dos três lotes e, portanto, o método experimental usado para a

realização deste processo de fabrico demonstra robustez e estabilidade. Estas características são

importantes pois traduzem-se na qualidade e eficácia do medicamento.

Tabela XVIII - Rendimento da produção da Suspensão Oral Extemporânea

Lotes Datas Nº frascos produzidos

Rendimento (%)

Preparação Enchimento

X001 --- 5944 99,9 99

X002 ---- 5827 99,9 99

X003 ---- 5840 99,9 99

3.7 Capacidade do Processo

Para comprovar os resultados anteriores fez-se os cálculos da Capacidade do Processo (Cp).

Estes cálculos foram realizados com os resultados dos dois principais testes analíticos, os

doseamentos e a uniformidade de massas. Os doseamentos são testes muito importantes pois é a

partir deles que se avalia a homogeneidade dos componentes da SOE, inferindo-se a partir dos

resultados se o efeito terapêutico inerente à SA A está assegurado. A uniformidade de massas

também são testes relevantes porque a partir deles pode avaliar-se o material debitado na operação

68

de enchimento (120 ml SOE). Variações significativas das massas colocam em causa o sucesso da

operação e podem afetar a eficácia do medicamento.

Os resultados usados para calcular a Cp foram as massas registadas no CDP(<>IPC). Estes

dados são apresentados no Anexo 1. Os outros resultados usados para calcular a Cp foram os

doseamentos da SA A e do benzoato de sódio que são apresentados nas Tabelas XV-XVII.

Os resultados da Cp apresentados na Tabela XIX representam a média dos três lotes. Os

resultados (Cp ≥ 1) comprovam que o processo é capaz de ser reproduzido com a garantia do

cumprimento das especificações.

3.7.1.1 Fórmula da Capacidade de Processo da massa e do Benzoato de sódio

Equação 15

3.7.1.2 Fórmula da Capacidade de Processo da SA

Equação 16

onde,

Cp - Capacidade do processo

LSE - Limite Superior da Especificação

LIE - Limite Inferior da Especificação

σ - Desvio padrão

Tabela XIX - Resultados da Capacidade de Processo de fabrico

Teste Cp

Massa 2,8

Doseamento:

SA A

Benzoato de sódio

1,5

1,3

69

4 Conclusão

A Indústria Farmacêutica cumpre legislação e regulamentos rigorosos (implementada e

fiscalizada por entidades como o INFARMED I.P., e a EMA) para eliminar o risco que os

medicamentos, caso não tenham qualidade, podem oferecer aos Utentes que a eles recorrem. A

realização de um processo de validação de fabrico garante essa mesma qualidade e a consequente

eficácia terapêutica.

Os medicamentos devem ser produzidos com elevada qualidade, estando a mesma sempre

presente em qualquer linha de produção que se inicie ou que já esteja em atividade. Os Laboratórios

Atral, S.A., delinearam a preparação de uma Suspensão Oral Extemporânea para ser introduzida no

Mercado Farmacêutico como Medicamento Genérico. Para tal, foi necessário efetuar um processo

experimental com o intuito de conhecer todas as etapas da linha de produção, realçando os seus

pontos críticos. Neste contexto, preliminarmente elaborou-se um registo de lote do medicamento e

posteriormente um protocolo com todas as informações importantes para o conhecimento

aprofundado do processo.

A validação do processo de fabrico foi realizada segundo as BPF(<>cGMPs), Para que esta

validação fosse robusta foi feito um plano rigoroso de controlo das instalações, equipamentos e

materiais envolvidos, a nível de qualificação, limpeza e manutenção preventiva.

Para garantir a qualidade do medicamento a validar o controlo da qualidade foi feito do início

ao fim do processo de fabrico com recursos aos testes analíticos. Estes testes foram realizados

durante o processo, na etapa da mistura, do enchimento e do produto acabado. Os resultados obtidos

demonstraram estarem dentro dos limites de especificações, à exceção de alguns dos obtidos nos

doseamentos da etapa de mistura que se apresentaram fora das especificações. Contudo, estes

resultados não tiveram variação relevante, comparando aos próprios valores dos limites de

especificações.

Quanto às etapas de preparação e enchimento observaram-se perdas reduzidas de materiais,

sendo o valor da Capacidade do Processo baseado nas massas e nos doseamentos superior a 1.

Este dado demonstra a robustez dos resultados dos testes analíticos.

Com base em todos os resultados obtidos durante o desenvolvimento desta nova formulação

é possível comprovar que o processo de fabrico da Suspensão Oral Extemporânea (Medicamento

Genérico) cumpre os requisitos de qualidade, segurança e eficácia para ser validado. Terminada a

fase de validação, este processo de fabrico poderá fazer parte das linhas de produção do

Laboratórios ATRAL, S.A., para posterior comercialização da Especialidade Farmacêutica que serviu

de base a este estudo.

70

5 Bibliografia

[1] European Commission, EudraLex, The Rules Governing Medicinal Products in the European Union (2011), EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Introduction, Brussels, pp. 2. Acedido em Agosto, 2015, disponível em: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-4/2011_intro_en.pdf [2] Laboratórios Atral, S.A., História. Acedido Julho, 2015, disponível em: http://www.atral.pt/atralcipan/historia [3] INFARMED I.P., Infarmed/monitorização do mercado/inspeção/fabricantes. Acedido em Agosto, 2015, disponível em: http://www.infarmed.pt/portal/pls/portal/!PORTAL.wwpob_page.show?_docname=11172337.PDF [4] INFARMED, I.P., Apresentação. Acedido em Julho, 2015, disponível em: http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/SOBRE_O_INFARMED/APRESENTACAO [5] European Medicines Agency, Mission statement. Acedido em Julho, 2015, disponível em: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/about_us/general/general_content_000106.jsp [6] Food and Drug Administration, What we do. Acedido em Agosto, 2015, disponível em: http://www.fda.gov/AboutFDA/WhatWeDo/ [7] 2.9.15 - Volume Aparente Comissão da Farmacopeia Europeia (2010), Farmacopeia Europeia 7.0, vol. I, Council of Europe, Strasbourg, France. [8] INFARMED I.P.‐ Gabinete Jurídico e Contencioso (2013), Legislação Farmacêutica Compilada

Decreto‐Lei n.º 20/2013, Capítulo II Autorização de introdução no mercado, Secção I Disposições

gerais, Subsecção I Procedimento de autorização, Artigo 14.º, pp. 60. Acedido em Agosto, 2015, disponível em: http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFARMED/LEGISLACAO/LEGISLACAO_FARMACEUTICA_COMPILADA/TITULO_III/TITULO_III_CAPITULO_I/035-G1_DL_20_2013_1ALT.pdf

[9] INFARMED I.P. ‐ Gabinete Jurídico e Contencioso (2013), Legislação Farmacêutica Compilada

Decreto‐Lei n.º 20/2013, Capítulo II Autorização de introdução no mercado, Secção I Disposições

gerais, Subsecção I Procedimento de autorização, Artigo 27.º, pp. 70. Acedido em Julho, 2015, disponível em: http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFARMED/LEGISLACAO/LEGISLACAO_FARMACEUTICA_COMPILADA/TITULO_III/TITULO_III_CAPITULO_I/035-G1_DL_20_2013_1ALT.pdf

[10] INFARMED I.P. ‐ Gabinete Jurídico e Contencioso (2013) Legislação Farmacêutica Compilada

Decreto‐Lei n.º 20/2013, CAPÍTULO III Fabrico, importação e exportação, Secção I Fabrico, Artigo

63.º, pp. 89. Acedido em Maio, 2015, disponível em: http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFARMED/LEGISLACAO/LEGISLACAO_FARMACEUTICA_COMPILADA/TITULO_III/TITULO_III_CAPITULO_I/035-G1_DL_20_2013_1ALT.pdf



67.º, pp. 90-91. Acedido em Julho, 2015, disponível em: http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFARMED/LEGISLACAO/LEGISLACAO_FARMACEUTICA_COMPILADA/TITULO_III/TITULO_III_CAPITULO_I/035-G1_DL_20_2013_1ALT.pdf



68.º, pp. 91. Acedido em Agosto, 2015, disponível em: http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFARMED/LEGISLACAO/LEGISLACAO_FARMACEUTICA_COMPILADA/TITULO_III/TITULO_III_CAPITULO_I/035-G1_DL_20_2013_1ALT.pdf

http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/SOBRE_O_INFARMED/APRESENTACAO

71


Decreto‐Lei n.º 20/2013, Capítulo III Fabrico, importação e exportação, Secção I Fabrico, Artigo 69.º,

pp. 91. Acedido em Agosto, 2015, disponível em: http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFARMED/LEGISLACAO/LEGISLACAO_FARMACEUTICA_COMPILADA/TITULO_III/TITULO_III_CAPITULO_I/035-G1_DL_20_2013_1ALT.pdf [14] European Medicines Agency (2014), EudraLex - Vol 4 Good Manufacturing practice (GMP) Guidelines, Chapter 9 Self Inspection. Acedido em Agosto, 2015, disponível em: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-4/pdfs-en/cap9_en.pdf

[15)] INFARMED I.P. ‐ Gabinete Jurídico e Contencioso (2013), Legislação Farmacêutica Compilada

Decreto‐Lei n.º 20/2013, Capítulo XI Inspeção, infrações e sanções, Secção I Inspeção, Artigo 176.º,

pp. 155. Acedido em Agosto, 2015, disponível em: http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFARMED/LEGISLACAO/LEGISLACAO_FARMACEUTICA_COMPILADA/TITULO_III/TITULO_III_CAPITULO_I/035-G1_DL_20_2013_1ALT.pdf [16] European Medicines Agency (2011), Guideline on process validation for finished products - information and data to be provided in regulatory submissions, pp. 3. Acedido em Julho, 2015, disponível em: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2014/02/WC500162136.pdf [17] Food and Drug Administration (2011), Guidance for Industry Process Validation: General Principles and Practices, U.S., pp. 4. Acedido em Agosto, 2015, disponível em: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/.../Guidances/UCM070336.pdf [18] European Medicines Agency (2014), Guideline on process validation for finished products - information and data to be provided in regulatory submissions, Annex I: Process validation scheme; pp. 12. Acedido em Agosto, 2015, disponível em: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2014/02/WC500162136.pdf [19] European Commission Health and Consumers Directorate-General, EudraLex, The Rules Governing Medicinal Products in the European Union, (2014) Vol 4, EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Part 1 Chapter 3: Premises and Equipment, pp. 2-5, Brussels. Acedido em Setembro, 2015, disponível em: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-4/chapter_3.pdf

[20] INFARMED I.P., (2008,) Monitorização do mercado, Normas Orientadoras sobre as Boas Práticas de Fabrico Medicamentos de Uso Humano (tradução do Volume 4 de Eudralex), Capitulo 5 - Produção, pp. 1-4. Acedido em Setembro, 2015, disponível em: http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFARMED/MONITORIZACAO_DO_MERCADO/INSPECCAO/FABRICANTES/BOAS_PRATICAS_FABRICO_MUH/PARTE_I/Microsoft%20Word%20-%206_435-10-Cap5en.%20Ing-Pt%20_LOM_.pdf [21] Nogueira Prista L, Correia Alves A, Morgado R (1996), Técnica Farmacêutica e Farmácia galénica, In Tecnologia Farmacêutica (eds) vol I, 4- edição, Fundação Calouste Gulbenkian, Lisboa, pp 31. [22] Nogueira Prista L, Correia Alves A, Morgado R (1996), Técnica Farmacêutica e Farmácia galénica, In Tecnologia Farmacêutica (eds) vol I, 4- edição, Fundação Calouste Gulbenkian, Lisboa, pp 35. [23] Nogueira Prista L, Correia Alves A, Morgado R (1996), Técnica Farmacêutica e Farmácia galénica, In Tecnologia Farmacêutica (eds) vol I, 4- edição, Fundação Calouste Gulbenkian, Lisboa, pp 141 [24] Sebenta de Tecnologia Farmacêutica II, Prof. Dra. Helena Marques, FFUL, 2013

http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFARMED/LEGISLACAO/LEGISLACAO_FARMACEUTICA_COMPILADA/TITULO_III/TITULO_III_CAPITULO_I/035-G1_DL_20_2013_1ALT.pdf

http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFARMED/LEGISLACAO/LEGISLACAO_FARMACEUTICA_COMPILADA/TITULO_III/TITULO_III_CAPITULO_I/035-G1_DL_20_2013_1ALT.pdf

http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-4/pdfs-en/cap9_en.pdf

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2014/02/WC500162136.pdf

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2014/02/WC500162136.pdf

72

[25] Raymond C Rowe, Paul J Sheskey and Marian E Quinn (2009), Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th Edition, Pharmaceutical Press, UK and the American Pharmacists Association, USA, pp.326, 627, 651, 703, 782. [26] Laboratório de Estudos Farmacêuticos, (2009), Analytical Validation Report, Analytical Methodology of HPLC for the determination of Pharmaceutical Active in the Drug Product, Powder for oral suspension, Atral Cipan, S.A, Carregado. [27] U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration (2003), Guidance for Industry Powder Blends and Finished Dosage Units — Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment DRAFT GUIDANCE, pp. 6-7. Acedido em Setembro, 2015, disponível em: http://www.fda.gov/OHRMS/DOCKETS/98fr/03d-0493-gdl0001.pdf [28] 2.2.3 - Determinação potenciométrica do pH, Comissão da Farmacopeia Europeia (2010), Farmacopeia Europeia 7.0, vol I, Council of Europe, Strasbourg, France. [29] 2.9.27. Uniformidade de massa da dose dispensada pelos recipientes multidose, Comissão da Farmacopeia Europeia (2010), Farmacopeia Europeia 7.0; vol I, Council of Europe, Strasbourg, France. [30] Laboratório de Estudos Farmacêuticos (2009), Analytical Validation Report, Analytical Methodology of HPLC for the determination of Sodium Benzoate in the Drug Product, Powder for oral suspension, Atral Cipan, S.A, Carregado. [31] Comissão europeia Direcção-geral das empresas e indústria (2001), Bruxelas, Anexo 15: Qualificação e Validação, pp. 7-8,10. Acedido em Julho, 2015, disponível em: https://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFARMED/MONITORIZACAO_DO_MERCADO/INSPECCAO/FABRICANTES/BOAS_PRATICAS_FABRICO_MUH/ANEXOS/Microsoft%20Word%20-%2030_435-10-v4an15%20Ing-Pt%20_MC_.pdf [32] U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration, Guidance for Industry PAT — A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance (2004), pp. 3-8. Acedido em Setembro, 2015, disponível em: www.fda.gov/ohmrs/dockets/ac/04/briefing/2004-4052B1_15_GFI-Draft-PAT-Guidance.pdf

https://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFARMED/MONITORIZACAO_DO_MERCADO/INSPECCAO/FABRICANTES/BOAS_PRATICAS_FABRICO_MUH/ANEXOS/Microsoft%20Word%20-%2030_435-10-v4an15%20Ing-Pt%20_MC_.pdf



73

6 Anexos

6.1 Anexo 1 - Pesagens efetuadas no CDP

A Tabela XX apresenta os resultados do controlo das massas da SOE efetuado durante a

operação de enchimento.

Lote X001 - 125 amostras



Os resultados estão conforme o intervalo dos limites de especificação (34,2-37,8 g). Os

resultados desta tabela foram usados para o cálculo da Capacidade do Processo (Tabela XIX) e das

massas médias do CDP (Tabela XII).

Tabela XX - Pesos individuais registados durante a etapa de enchimento

Nº de Amostras Lotes

X001 X002 X003

1 36,40 36,08 36,08

2 36,22 36,20 36,10

3 36,19 36,32 35,98

4 36,18 36,10 35,90

5 36,20 36,40 35,99

6 36,21 36,14 36,12

7 36,33 36,02 35,98

8 36,22 35,98 36,12

9 36,16 36,28 36,18

10 36,09 36,24 35,96

11 36,12 36,30 36,02

12 36,21 36,28 36,00

13 36,24 36,42 35,98

14 36,19 36,31 36,16

15 36,21 36,30 36,20

16 36,18 36,04 36,07

17 36,20 35,96 35,98

18 36,21 36,12 35,87

19 36,19 36,18 36,18

20 36,39 36,34 35,18

21 36,21 36,18 36,24

22 36,16 36,28 36,14

23 36,21 36,32 35,96

24 36,39 36,40 36,18

25 36,21 36,27 36,27

74



X001 X002 X003

26 36,19 36,55 36,10

27 36,31 36,25 36,07

28 36,29 36,16 35,93

29 36,24 36,22 36,18

30 36,26 36,18 35,98

31 36,27 35,08 36,16

32 36,25 36,24 36,24

33 36,17 36,16 36,12

34 36,13 36,04 36,08

35 36,22 36,29 36,14

36 36,18 36,40 36,04

37 36,20 36,32 36,24

38 36,19 36,17 36,10

39 36,20 36,25 36,15

40 36,28 36,08 36,29

41 36,10 36,12 36,11

42 36,09 35,97 36,06

43 36,13 36,28 35,96

44 36,10 36,18 36,17

45 36,24 36,00 36,02

46 36,18 36,10 36,20

47 36,28 36,28 36,18

48 36,38 36,32 36,27

49 36,08 36,08 36,00

50 35,98 36,29 35,95

51 36,24 36,40 36,10

52 35,96 36,15 35,98

53 36,08 36,22 36,14

54 36,15 36,06 36,19

55 36,18 36,14 35,96

56 36,05 36,24 36,15

57 36,03 36,16 36,23

58 36,17 35,96 36,09

59 35,98 36,12 36,05

60 36,03 35,95 36,18

75



X001 X002 X003

60 36,03 35,95 36,18

61 36,13 36,29 36,00

62 36,22 36,34 36,01

63 35,99 36,20 36,20

64 36,12 36,17 36,24

65 36,02 35,90 36,14

66 36,24 36,14 36,00

67 36,19 36,00 36,01

68 36,07 36,28 35,99

69 36,12 36,12 36,16

70 36,18 36,18 36,06

71 35,97 36,38 36,10

72 36,09 36,25 36,20

73 36,07 36,42 36,16

74 36,10 36,18 36,08

75 36,28 36,34 36,30

76 36,16 35,98 36,15

77 36,08 36,24 36,14

78 36,24 35,96 36,01

79 36,08 36,08 36,18

80 36,12 36,02 35,09

81 35,94 36,10 35,03

82 36,11 36,02 36,00

83 36,03 35,95 35,99

84 35,93 36,45 36,18

85 36,18 36,29 36,24

86 36,10 36,15 35,96

87 36,09 36,32 36,18

88 36,12 36,20 35,98

89 36,24 36,08 36,08

90 35,98 35,98 35,95

91 36,40 36,14 36,30

92 35,99 36,02 36,22

93 36,20 36,28 36,15

94 36,34 35,99 36,10

95 35,18 36,10 36,20

76



X001 X002 X003

96 36,02 36,18 36,12

97 36,18 36,04 35,96

98 36,00 35,98 36,02

99 35,99 36,06 35,98

100 36,08 35,99 36,12

101 35,96 36,14 36,18

102 36,15 36,16 36,20

103 36,25 35,98 36,16

104 36,40 36,24 36,25

105 35,90 36,18 36,10

106 36,15 36,04 36,12

107 36,08 36,12 35,97

108 36,24 35,99 36,02

109 35,99 36,06 35,98

110 36,36 36,18 36,12

111 36,07 36,17 -

112 36,12 35,98 -

113 36,00 36,14 -

114 35,95 36,10 -

115 36,10 35,96 -

116 36,15 36,24 -

117 35,91 36,28 -

118 36,22 36,00 -

119 36,06 - -

120 35,98 - -

121 36,12 - -

122 36,18 - -

123 36,28 - -

124 36,02 - -

125 35,97 - -

77

6.2 Anexo 2 - Folha de cálculo modelo para determinar os resultados dos

doseamentos da SA A

A Figura 12 apresenta a folha de cálculo do Excel usada para determinação dos resultados

dos doseamentos da SA A para avaliação final da mistura (VP01). Esta folha de cálculo foi usada

para determinar os resultados de todos os doseamentos da SA A, relativamente aos três lotes

produzidos.

Figura 12 - Folha de cálculo modelo para determinar os resultados dos doseamentos da SA A

78

6.3 Anexo 3 - Folha de cálculo modelo para determinar os resultados dos

doseamentos do Benzoato de Sódio

A Figura 13 apresenta a folha de cálculo do Excel usada para determinar os resultados dos

doseamentos do Benzoato de Sódio para avaliação final da mistura (VP01). Esta folha de cálculo foi

usada para determinar todos os resultados dos doseamentos do benzoato de sódio, relativamente

aos três lotes produzidos.

Figura 13 - Folha de cálculo modelo para determinar os resultados dos doseamentos do Benzoato de Sódio

79

6.4 Anexo 4 - Humidade

A Tabela XXI apresenta os resultados da humidade, da sala de produção, registados durante

o processo de fabrico, em que o limite de especificação é ≤ 50%.

Tabela XXI - Resultados da Humidade


X001 X002 X003

1 50,0 38,9 44,6

2 50,0 38,8 44,1

3 49,9 40,0 44,0

4 50,0 39,9 42,8

5 49,8 39,9 44,8

6 50,0 39,8 44,2

7 49,3 39,8 45,2

8 49,7 41,1 45,6

9 42,8 41,1 45,2

10 42,5 45,9 44,0

11 41,6 45,4 43,8

12 41,6 43,1 45,0

13 41,6 44,2 45,0

14 41,6 45,1 46,9

15 41,6 45,2 46,9

16 47,4 43,9 45,6

17 44,3 43,5 45,4

18 44,1 43,0 48,4

19 45,2 45,1 48,2

20 43,5 45,1 -

21 42,5 44,8 -

80

6.5 Anexo 5 - Temperatura

A Tabela XXII apresenta os resultados relativos a temperatura, da sala de produção,

registados durante o processo de fabrico, em que o limite de especificação é de ≤ 25 ºC.

Tabela XXII - Resultados da Temperatura


X001 X002 X003

1 19,1 24,2 20,4

2 19,9 24,4 20,7

3 20,3 23,6 20,5

4 20,1 24,4 21,1

5 19,9 24,5 20,4

6 22,6 24,1 20,9

7 23,9 24,4 21,0

8 24,0 24,4 21,8

9 23,8 24,5 20,2

10 24,0 23,1 20,5

11 23,8 24,0 20,8

12 23,8 24,5 20,9

13 24,0 24,8 21,2

14 24,1 24,6 21,0

15 24,3 24,8 20,8

16 23,9 24,7 21,0

17 23,7 25,0 21,6

18 23,8 25,1 20,4

19 23,9 19,9 21,4

20 23,5 20,4 -

21 23,9 20,8 -

81

6.6 Anexo 6 - Massas

A Tabela XXIII apresenta as massas dos frascos selecionados aleatoriamente durante o

enchimento. Foram colhidas no total 60 amostras.

20 frascos no início

20 frascos no meio

20 frascos no fim

Estas massas foram usadas para a avaliação da uniformidade de massa nos testes para

avaliação da operação de enchimento (VP02).

Tabela XXIII - Massas para a avaliação da operação de enchimento


X001 X002 X003

1 35,96 36,25 36,44

2 36,07 36,53 35,84

3 35,89 36,24 35,74

4 35,93 36,50 36,44

5 35,67 35,99 36,02

6 36,07 36,82 36,08

7 35,75 36,10 36,16

8 36,38 36,43 36,54

9 35,70 36,21 36,23

10 35,66 36,26 36,24

11 35,64 36,79 36,04

12 35,88 36,12 36,21

13 35,95 36,12 35,93

14 35,92 35,95 36,42

15 36,18 36,11 36,08

16 35,76 36,07 36,11

17 36,70 36,23 36,25

18 35,88 36,13 36,50

19 35,76 36,39 35,88

20 35,87 35,80 36,08

21 36,79 35,96 35,59

22 36,60 36,06 36,15

23 36,97 36,35 36,21

24 36,65 35,87 35,64

25 36,59 35,94 36,39

82

Tabela XXIII - Massas para a avaliação da operação de enchimento


X001 X002 X003

26 36,96 35,92 36,46

27 36,85 36,19 36,02

28 37,08 36,55 36,15

29 36,98 36,11 36,36

30 36,86 36,28 36,15

31 36,85 36,27 36,03

32 36,45 36,21 36,42

33 37,05 35,75 35,82

34 36,50 36,38 36,32

35 36,72 36,00 36,10

36 37,23 35,86 36,17

37 36,71 35,60 36,34

38 36,50 35,78 36,15

39 36,84 36,09 36,22

40 36,84 35,69 36,57

41 36,02 36,11 36,29

42 36,27 36,06 36,36

43 36,29 36,66 36,02

44 36,04 36,17 35,52

45 35,98 36,09 35,52

46 36,23 36,31 35,91

47 36,19 36,22 36,00

48 35,86 36,53 35,89

49 35,81 36,34 36,04

50 35,60 36,06 36,02

51 35,91 36,20 35,79

52 36,11 35,96 35,96

53 36,19 36,44 35,49

54 36,22 35,70 36,18

55 36,23 36,29 36,05

56 36,39 36,27 35,63

57 36,58 36,37 35,71

58 36,17 36,10 36,25

59 35,68 36,50 36,23

60 36,66 35,93 36,00

83

6.7 Anexo 7 - Tratamento de todas as etapas do processo

As Tabelas de XXIV-XXVII representam a uniformidade de massa dos resultados

apresentados na Tabela XXIII. Foram importantes para controlar a variação das massas no processo

de fabrico. Estes resultados confirmam que o ensaio de uniformidade das massas se encontra dentro

dos limites de especificações (34,2-37,8 g).

Tabela XXIV - Uniformidade de Massa da operação de enchimento

Total do enchimento

Média 36,28 36,17 36,09

Mínimo 35,60 35,60 35,49

Máximo 37,23 36,82 36,57

dpr 0,45 0,26 0,27

Tabela XXV - Uniformidade de Massa do início da operação de enchimento

Início do enchimento

Média 35,93 36,25 36,16

Mínimo 35,64 35,80 35,74

Máximo 36,70 36,82 36,54

dpr 0,26 0,26 0,23

Tabela XXVI - Uniformidade de Massa a meio da operação de enchimento

Meio do enchimento

Média 36,80 36,04 36,16

Mínimo 36,45 35,60 35,59

Máximo 37,23 36,55 36,57

dpr 0,21 0,25 0,26

Tabela XXVII - Uniformidade de Massa no fim da operação de enchimento

Fim do enchimento

Média 36,12 36,21 35,94

Mínimo 35,60 35,70 35,49

Máximo 36,66 36,66 36,36

dpr 0,27 0,23 0,26

Documents

Garantia e controlo da qualidade na validação de ... · iii Resumo O presente trabalho, "Garantia e controlo da qualidade na validação do processo de fabrico do Pó para Suspensão