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GENÉTICA II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

GENÉTICA II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva. CÂNCER 1 em cada 8 óbitos é devido a um tumor maligno 2a. Principal causa de morte (20% das mortes) INCA

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CÂNCER

•1 em cada 8 óbitos é devido a um tumor maligno

•2a. Principal causa de morte (20% das mortes)

•INCA (2006): 472.050 casos novos

HOMENS:PróstataPulmãoEstômago

MULHERES:MamaColo Útero

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O que é Câncer?

Karkinos: origem grega, carcinoma = caranguejo

Cancer é um neoplasma maligno ou tumor.

Neoplasma (neo = novo, plasma =crescimento ): um crescimento novo e anormal de células

Tumor ou câncer: sinônimo de neoplasma massa celular com características massa celular com características distintas distintas do tecido normaldo tecido normal

Maligno: quando as células invadem os tecidos adjacentes (metástases) são considerados câncer.

Benigno: as células tumorais permanecem no tecido original (agregadas) não invadem (não metastizam)

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Terminologia do Câncer: conforme os tecidos e os tipos celulares dos quais eles derivam

1. Benignos: adicionado “oma” ao tipo celular -Fibrócitos: fibroma

-Células adiposas: lipoma -Células glândulares: adenoma

2. Malignos: conforme origem do tecido afetadoa) Células de origem epitelial: carcinomas (> 90% dos cânceres são

carcinomas)Ex.: carcinoma de pulmão, de mama, de cólon

b) Células de origem mesenquimal (tecido conjuntivo: incluindo osso, músculo, cartilagem ou tecido fibroso): Sarcomas (Sarcomas são relativamente raros, < 2% dos cânceres)

Ex.: sufixo sarcoma + tipo celular-Fibrócitos: fibrossarcoma-Tecido adiposo: lipossarcoma

3. Leucemias e linfomas: cânceres malignos do tecido hematopoiético e linfóide.

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HIPÓTESE DA MUTAÇÃO

SOMÁTICA DO CÂNCER

Boveri (1914): processo

multipasso devido mutações

somáticas em genes celulares

Acúmulo de ~10 mutações

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Ciclo celular normal e pontos de checagem

Caminhos da célula durante a divisão celular:

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O Câncer desenvolve por evolução clonal

•Desenvolve de uma única célula alterada (cerca de 10 ou mais mutações → seleção)•Iniciação: alteração genética de uma célula (mutação) vantagem de crescimento ou sobrevivência

•Promoção do tumor: agentes como hormônios ou trauma, ou mudanças que aumentam a evolução clonal, estimulam o crescimento celular.

• Evolução Clonal: base para o desenvolvimento do câncer (anos). Evolução continuada de mais células malignas que crescem ou sobrevivem melhor desenvolvimento e progressão tumoral.

•Progressão tumoral: desenvolvimento do câncer requer pequenos múltiplos passos (mutação e seleção). Cada passo confere a célula uma vantagem adicional de sobrevivência ou crescimento (necessidade reduzida para fatores de crescimento ou resistência a apoptose)

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Câncer de Cólon desenvolve por progressão de múltiplos passos

•Iniciação: pode ser causada por carcinógenos da dieta (nitrosaminas)

•células iniciadas vantagem proIiferativa: uma via de fator de crescimento pode ser constantemente ligada por mutação no gene K-Ras células crescem sobre as vizinhas (hiperplasia adenoma)

•Mutações adicionais seleção de células com vantagem proliferativa e de sobrevivência: inativação do gene TP53 permite uma taxa mais rápida de mutagênese (adenoma inicial adenoma tardio)

•Outra mutação converte adenoma em carcinoma: mutação na produção de proteases invasão de outros tecidos. Ex. -18 (DCC), -17 e outros cromossomos

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•Inibição dependente da densidade de crescimento: células normais param em G1 células cancerosas continuam crescendo em densidade muito maior.

•Perda da inibição por contato: células cancerosas formam várias camadas

•Necessidade reduzida de fator de crescimento: células cancerosas não precisam de muito fator de crescimento para se dividir produzem níveis elevados de fatores de crescimento autócrino, expressão aumentada de receptores de fatores de crescimento.

Como as células cancerosas diferem das células normais?

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Menor necessidade de adesão ao substrato: expressam menas moléculas de adesão de superfície celular permite as células moverem-se e invadirem outros tecidos

Secreção de proteases: digerem a matriz extracelular invasão outros tecidos e penetrar nos vasos anguíneos (metástases)

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ETAPAS DO PROCESSO DE METÁSTASES

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•Fatores de angiogênese: desenvolvimento de novos vasos(VEGF e VEGFR) (Angiostatina e Endostatina: bloqueador de angiongênese)

•Apoptose: células normais cometem “suicídio” quando acumulam mutações células cancerosas perdem essa habilidade resistência a apoptose (Terapia apoptótica)

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O que causa o câncer?

•Fatores Ambientais e Genéticos (Herança Multifatorial)

•Ambientais: hábitos e estilo de vida (80-90% dos cânceres)-Carcinógenos substâncias que causam câncer:

(químicos, radiação e vírus )tabagismo (benzo-a-pireno)hábitos alimentares (nitrosaminas, sal, aflatoxina)alcoolismomedicamentos (ciclofosfamida, bussulfan)fatores ocupacionaisluz UV e raios Xinfecção viral

Genéticos : danos em genes específicos que participam do controle do ciclo celular

mutações hereditárias → câncer familiarmutações somáticas → câncer esporádicopolimorfismos/mutações em genes de

suscetibilidade (fatores genéticos e ambientais)

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COMPOSTOS QUÍMICOS NO AMBIENTE

Ameaça

REAÇÕESMETABÓLICASDAS FASES I E II

I II

CYP450 GSTs, NAT CYP1A1, CYP2E1 GSTM1, GSTT1

Câncer

Ativação Destoxificação

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VÍRUS CAUSAM CÂNCER EM ANIMAIS E HUMANOS

Duas famílias de vírus são responsáveis por um grande número de cânceres humanos (hepatite B e papilomavírus)

(HTLV)

(HPV)

(HBV) Risco: 200 x

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•Papilomavirus: pequenos vírus de DNA que infecta a pele, trato anogenital e cabeça e pescoço (HPVs).

•A maioria causa papilomas, mas alguns causam câncer cervical (linhagens 16 e 18): principal causa de morte por câncer em mulheres em muitos países.

•HPV: tem 7 genes genes E6 e E7 são oncogenes importantes se ligam e inativam as proteínas Rb e p53.

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BASE GENÉTICA DO CÂNCER

Gene anômalo herdado forma hereditária do câncer (crianças e jovens)

Mutações somáticas por agentes ambientais radiação, agentes químicos e biológicos, hábito alimentar, fumo, exposição ocupacional, etc.

REPARO INEFICIENTE: mudanças na função de genes que controlam o crescimento celular

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ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS E CÂNCER

ABERRAÇÕES: Perda:

deleção monossomia

Ganho: duplicação, amplificação trissomia

poliploidia Relocação:

translocação inversão inserção

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CULTURA CELULAR E BANDA G

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MUTAÇÕES GÊNICAS E CÂNCER

A-Genes que controlam o ciclo celular e apoptose:

Proto-oncogenes : ativação do ciclo celular proliferação celular

Genes supressores: bloqueio do ciclo celular: perda de função proliferação celular

B-Genes de reparo do DNA: mutações em genes celulares (oncogenes e genes supressores) INSTABILIDADE GENÔMICA

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LESÕES RETARDAM PROGRESSÃO DO

CICLO CELULAR

Danos DNA

Bloqueio do ciclo celular(Checkpoint)

Reparo do DNA

Apoptose

Proteína ATM Identifica lesão no DNA

Sinal p/ p53 → Ativar Genes Reparo DNA

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Esquema geral para mecanismos de oncogênese: -pela ativação de proto-oncogene,

-mutação ou perda de genes supressores tumorais, -ativação de genes anti-apoptóticos ou perda de genes pró-

apoptóticos

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O QUE SÃO ONCOGENES?

Proto-oncogene: genes promotores do crescimento e diferenciação celulares contraparte normal de um oncogene (sem mutação).

Oncogene: genes mutados cuja expressão alterada estimula a proliferação celular de forma anormal.

Padrão dominante Ganho de função

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MAIS DE 100 ONCOGENES TÊM SIDO IDENTIFICADOS

•Os genes adquirem habilidade oncogênica devido dois tipos de mudanças:

•Eles são expressados em níveis muito elevados nas células infectadas pelo vírus devido a LTR.

•Eles estão frequentemente mutados ou rearranjados após inserção pelo vírus podem aumentar a atividade do produto do gene.

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ONCOGENES

componentes da maquinaria que coordena o ciclo celular: estimulam a proliferação celular.

•fatores de crescimento

•receptores

•transdutores de sinais

•fatores de transcrição

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COMO OS ONCOGENES TORNAM-SE ATIVADOS E CAUSAM CÂNCER EM

CÉLULAS HUMANAS? •Mutação de Ponto: proteína estrutural e funcionalmente aberrante

•Aberrações Cromossômicas (Rearranjos Cromossômicos): proteína quimérica ou expressão elevada

•Amplificação Gênica: super expressão de proteína estruturalmente normal

•Inserção de DNA viral: inserção de oncogenes-virais

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MUTAÇÃO DE PONTO: ONCOGENE H-RAS

•Mutação do aminoácido 12: glicina valina (câncer bexiga, mama, cólon) •Causa mudança na conformação da proteína ras que não pode converter GTP GDP, que permanece ativado induzindo a proliferação celular progressão para o câncer

GDP

Ras inativa

GTP

Ras ativa

xOncoproteína bloqueada: sinal permanece ligado – ativa continuamente a quinase seguinte

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REARRANJOS CROMOSSÔMICOS

• Espressão desregulada de proto-oncogenes

Translocação cromossômica:

Leucemia mielóide crônica: t(9;22)(q34;q11) proteína quimérica (truncada) abl/bcr atividade de quinase aumentada

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REARRANJOS CROMOSSÔMICOS

Linfoma de Burkitt: t(8;14):gene c-myc é ativado expressado em níveis elevados contribue para o câncer

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AMPLIFICAÇÃO

Aumento do número de cópias (dezenas-centenas de vezes) de oncogenes (erros de replicação do DNA): c-Myc, Her-2/Neu, CCND1

Double minutes (DM): DNA circular extracromossômicoRegiões Homogeneamente Coradas (HSR): intracromossômico

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Oncogenes frequentemente alteram a função das vias dos fatores de crescimento

Fatores de crescimento: super produção crescimento continuado. Ex.: TGF-

Receptores: mutação ou amplificação de genes que codificam receptores aumenta a sinalização. Ex.: ErbB-1,2

Transdução de sinal: mutações em genes que codificam mensageiros secundários.Ex.: ras ou raf induz ativação constitutiva e promove o crescimento.

Fatores de transcrição : mutação induz ativação constante de genes imediatos e crescimento celular.Ex.: jun ou fos

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GENES SUPRESSORES DE TUMOR•Regulam negativamente o crescimento celular e desenvolvimento do tumor: quando mutados ou deletados o controle do ciclo celular é perdido.

Padrão Recessivo Perda de Função •Experimentos com fusão celular:

células normais x células tumorais células tumorais híbridas voltam ao estado normal.

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Funções Bioquímicas dos Genes Supressores de Tumor

Produção de moléculas de superfície: proteínas transmembranas transmissão de sinais negativos

inibição por contato: DCC (inibição por contato)

Moléculas que regulam a transdução de sinais: enzimas que impedem a fosforilação das proteínas da membrana relacionadas com a emissão de sinais para o núcleo: NF1 (inativa ras)

Moléculas que regulam a transcrição nuclear: p53 e RB

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RETINOBLASTOMA – RB – 13q14•Primeiro gene supressor de tumor descoberto tumor de retina•Atuam recessivamente: ambas as cópias devem ser perdidas para a perda da função celular• Teoria de Knudson: “Dois Eventos de Mutação” • primeiro alelo herdado com mutação (1o. Evento) • alelo normal perdido ou mutado na infância (2o. Evento) células da retina

•Perda de Heterozigosidade (LOH): perda do alelo (frequentemente por deleção ou monossomia)

•RB: controla a entrada do ciclo celular regula o ponto de restrição G1 S

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Ação do produto do gene RB1:

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Hipótese de dois Eventos Mutacionais

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Retinoblastoma bilateral•Hereditário (40%)

•Mutação da linhagem germinativa•Início precoce

Retinoblastoma unilateral•Esporádico (60%)•Mutação somática

•Início tardio

Tumor maligno de retinaIncidência: 1:20.000

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GENE TP53 – GUARDIÃO DO GENOMA

•TP53 : (17p12) segundo principal gene supressor de tumor descoberto

Mutagênese aumentada: quando a célula perde TP53 ela também perde o controle do ciclo celular que é necessário para reparo do DNA lesado aumento de células com mutações

Perda da apoptose: importante ativador da morte celular programada muitas células falham em entrar em apoptose em resposta a lesões no DNA.

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p53 E ESTABILIDADE GENÔMICA

célula normal

lesão do DNA Bloqueio em G1

APOPTOSE

REPARO DO DNAp53p53

Ativação da transcrição

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Atuação da p53 no ciclo Atuação da p53 no ciclo celularcelularmutação herdada do mutação herdada do TP53TP53 : Síndrome de Li- : Síndrome de Li-Fraumeni (sarcomas, osteossarcomas, tumores de Fraumeni (sarcomas, osteossarcomas, tumores de mama, cérebro, córtex adrenal e leucemia).mama, cérebro, córtex adrenal e leucemia).

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CÂNCER HEREDITÁRIO CAUSADO POR MUTAÇÕES EM GENES SUPRESSORES

Polipose adenomatosa do cólon (FAP): APC (5q21) Câncer hereditário cólon não-poliposo (HNPCC):

MSH2, MLH1 (2p16, 3p21) Câncer de mama e ovário: BRCA1 (17q21) Câncer de mama de início precoce: BRCA2

(13q12) Síndrome de Li-Fraumeni: TP53 (17p13) Retinoblastoma: RB1 (13q14) Ataxia telangiectasia: ATM (11q22)

•Mutação da linhagem germinativa•5-10% tumores sólidos

•Tumores múltiplos e bilaterais•Início precoce

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CÂNCER DE MAMA

• 5-10% - forma familiar da doença

•Início precoce (pré-menopausa) e bilateral

•Associado a risco elevado de câncer de ovário

• metade: mutações em BRCA1 (17q21) e BRCA2 (13q12-13)

•BRCA1 e BRCA2 –proteínas nucleares

• abundantes na fase S do ciclo celular: reparo de quebras duplas (reparo recombinacional)

• BRCA1 ou BRCA2 defeituosos – desenvolvimento de câncer de mama ou ovário

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PERSPECTIVAS PARA O TRATAMENTO DO CÂNCER

Quimioterapia: resposta parcial, temporária e imprevisível

Alvos terapêuticos para apoptose: controle da proliferação e metástases: drogas ativação de caspases; regulação de genes Bcl-2

Bloqueio da angiogênese: inibidores de angiogênese marcadores de superfície nos tecidos cancerosos

Terapia Molecular: inibidores de proteínas tirosina-quinases

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TERAPIA MOLECULAR: Leucêmia mielóide crônica (LMC)

Gleevec= imatinib

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CÂNCER DE MAMAHERCEPTIN (trastuzumab): anticorpo monoclonal humanizado bloqueador do Her-2/Neu câncer de mama metastático

http://www.gene.com/gene/products/information/oncology/herceptin/moa.jsphttp://www.roche.com/pages/facets/9/herc.htm