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Gilmara Aparecida Buba
EFEITOS TOXICOS RELACIONADOS A CARBAMAZEPINA E
IMPORTANCIA DA REALlZA9AO DE EXAMES LABORATORIAIS DE
ROTINA EM USUARIOS.
Monografia apresentada ao Curso de Pas-Graduacao de An<3lises Clinicas Toxicol6gicas daUniversidade Tuiuti do Parana como requisito parcialpara obtencao do titulo de Especialisla.Orientadora: Prof.iI Msc Andreia Claudia deCastro Paiva.
Curitiba
2005
II
TERMO DE APROVA9AO
Gilmara Aparecida Buba
EFETTOS TOXICOS RELACIONADOS A CARBAMAZEPINA E
IMPORTANCIA DA REALIZA<;:Ao DE EXAMES LABORATORIAIS DE
ROTlNA EM USUARIOS.
Esta monografia foi julgada e aprovada para a obtenc;;ao do titulo de Especialista em Analises
Clinic as e Toxicol6gicas no Programa de P6s Graduac;;ao de Analises Clinicas e Toxicologicas
da Universidade Tuiuti do Parana.
Curitiba, 31 de maio de 2005.
P6s-graduac;;ao em Analises Clinlcas e Taxi ol6gicas
Universidade Tuiuti do Parana
Orientadora : Prof.- Msc. AndnHa Claudia de Castro Paiva
Universidade Tuiuti do Parana - Departamento de Farmacia
III
SUMARIO
1 INTRODU<;:AO 01
2 OBJETIVOS 04
2.lOBJETIVO GERAL... . 04
2.2 OBJETIVO ESPECiFICO .. 04
3 REVISAO DA LlTERATURA 05
3.1 FARMACOCINETICA 05
3.2 INDICA<;:OES .. 06
3.3 MECANISMO DE A<:;AO
3.4 TOXICOLOGIA .
.. 07
....... 09
..12
... 13
...14
3.5 REA<:;OES ADVERSAS ..
3.5.1 Efeilos Hematol6gicos ..
3.5.2 Efeitos Culiineos .
3.5.3 Efeitos sabre 0 Sistema Imunol6gico e Hipersensibilidade .20
3.5.4 Efeitos gastrintestinais ..
3.5.5 Efeitos sobre 0 Sistema Nervoso Central ..
3.5.6 Efeilos End6crinos .
3.5.7 Efeitos Cardiacos T6xicos ...
3.5.8 Efeitos Renais T6xicos ..
3.5.9 Efeitos Teratogenicos ..
3.6 INTERA<;:AO MEDICAMENTOSA .
............ 25
..30
.. 31
.. 33
. 33
...34
.. ..35
IV
3.7 MONITORIZAC;;Ao TERAPEUTICA .
3.8 FARMACOECONOMIA.
. 39
. ..42
4 CONCLUsAo .45
5 REFERENCIAS 48
v
L1STA DE FIGURAS
FIGURA 1 - Estrutura molecular da carbamazepina .. . 01
FIGURA 2 - Estrutura qui mica da carbamazepina comparada as estruturas de
clorpromazina e da imipramina ... . 08
VI
LlSTA DE QUADROS
QUADRO 1 - Propriedades da carbamazepina relevantes para a farmacocinetica e
intera90es com outras drogas . .........37
QUADRO 2 - Perfis de Efeitos Colaterais ComparativQs e diferenciais do Carbonato de
litio e da carbamazepina .... ..38
VII
LlSTA DE TABELAS
TABELA 1 - Proliferal'ao linfoblastica por minuto ... . 22
TABELA 2 - Resultados obtidos relacionando indicadores obstetricos e gestantes
usuarias de carbamazepina .. . 34
VIII
LlSTA DE ABREVIATURAS
AL T - alanina aminotransferase
AST - aspartato aminotransferase
CGL - cromalografia gas liquida
DNA - acido desoxirribonuch3ico
FAL - fosfatase alcalina
GGT - 9ama glutamil transferase
HDL -lipoproleina de alia densidade
HPLC - cromatografia liquida de alta performance
LDH -lipoproteina de baixa densidade
5'- NU -5'- nucleotidase
RNA - acido ribonucleico
TC - trigliceridios
TSH -hormonic tireo-estimulante
IX
RESUMO
Literatura crescenle <lp6ia 0 usa da carbamazepina no tratamcnlo de disturbios
psiquiatricos, alem do usa c1<lssico como unticonvulsivantc. Conccntrayoes scricas entre 8-
12~lglml sao ideais. A carbumazepina isolada Oll em combina~ao com oulros agentes psicoativos
e util no tralal11Cnto de disturbios afetivos bipolares. A carbamazepina pode ser (nil em pacientes
intolcrantes ou nao-responsivos a terapia com lilia. A indica<;:ao de carbamazepina para 0
lratamcnto de agressao, csquizofrenia e oulros disturbios ainda exige estudos mais detalhados. Na
medida em que 0 usa de carbamazepina em psiquiatria aumenta, mais relatorios de toxicidade
podem ser encontrados. Trala-se, portanlo de um farmaco de estrito intervalo terapeutico, onde
niveis t6xicos podem ser facilmcnte alcan~ados. Estudos hcmatol6gicos e doseamento de
c1etr6litos scricos c fum;ao hep,itica al6m de monitorizat;ao apropriada de conccntra~5es scricas
de carbamazepina durante a terapia minimizarao os riscos e custos e aumentarao os efeitos
lerapeuticos.
Palavras chave: carbamazepina; monitorizayao; toxicidade.
1 INTRODU<;AO E JUSTIFICATIVA
A carbamazepina (5-carbamil-5H-dibenzenoazepina) e uma droga
iminadiabenzilica como mostra a Figura 1. ~ estruturalmente similar a imipramina e
fei encontrada em teste de triagem de rotina para inibir em camundongos as
convulsoes evocadas eletricamente (RANG et alii, 2004).
ca~barnazepln3
Figura 1: eslrutura molecular da carbamazepina
Tern como caracteristicas fisico-qui micas: p6 branco, praticamente
insolovel em agua e solovel em alcool, tendo como formula estrutural C15H12N,O(1I1
FARMACOPEIA,1973).
A carbamazepina e indicada na terapeutica do transtorno bipolar I,
esquizofrenia, transtorno esquizoafetivo, transtornos depressivQs, transtorno do
contrale de impulsos, para abstinElncia ao aleDO], uti! em crises tonico-cl6nicas
generalizadas e particularmente em crises parciais complexas (em que geralmente ea droga de primeira escolha). Pode tambem ser utilizada para neuralgia do trigemeo.
E ineficaz em crises de ausencia, podendo seu uso agrava-Ias (SILVA, 2000).
o intervalo terapeutico de concentra9ao de carbamazepina e de 4-12 g/ml.
A intoxicaC;;2Iodecorrente da ingestao excessiva de carbamazepina ocorre em
concentra90es no plasma acima de 15 g/ml (KAPLAN, 1997).
2
A forma de apresentagc30 da carbamazepina para venda e de comprimidos
au suspensao, 0 que colabora para altos indices de superdosagem, sejam elas
involuntarias au tentativas de suicidio, a carbamazepina e respons8vel par 30% das
intoxica~6es caudadas per anticonvulsivantes nos Estados Unidos (GODOY, 2000).
Algumas evidencias indicam alterac;6es crania-facias menores e espinha
bifidica em bebes podem estar associadas ao usa materna de carbamazepina
durante a gesta~ao (KAPLAN, 2002).
As reac;oes adversas pod em ser relativamente comuns de urn lado, mas
tambem raras e ameac;adoras como: anemia aplastica; que tern ocorrencia
1:250.000 pessoas em tratamento com carbamazepina e nestes casas com taxa
de mortalidade 33- 50 % , hepatite secunda.ria pode ocorrer nas primeiras semanas
de terapia, dermatite esfoliativa em 10 a 15 % dos que fazem tratamento e efeitos
gastrointestinais. As reac;6es mais comuns sao: turvac;ao visual, tontura, ataxia,
diplopia, e como efeitos cardiovasculares a diminui9ao da conduyao cardiaca
podendo exacerbar uma cardiopatia preexistente (KAPLAN, 2002).
Com efeitos hematol6gicos sao graves, a medico deve suspender a
medica~ao: quando a contagem total de leucocitos for mener que 3.000 mm3,
eritr6citos menor que 4 milhoes par mm3, neutr6fi1os menor que 1.500 par mm3,
hemat6crito menor que 32 % , hemoglobina menor que 11 gramas por 100 ml,
contagem plaquetaria menor que 100.000 mm3, contagem de reticul6citos menor
que 0.3 % e nivel de ferro serico menor que 150mg por 100 ml (LIMA, 2004).
Importantes interac;6es medicamentosas observam-se em relay80 ao uso da
carbamazepina e outros farmacos como fenobarbital e fenitoina, estes pod em ter
seus nlveis sericos diminuidos devido a forte induy80 das enzimas microssamais
3
hepaticas que acabam acelerando 0 metabolismo dos dais farmacos citados
anteriormente. Em geral e inoportuno combinar a carbamazepina com Qutros
farmacos antiepileticos (RANG et alii, 2004).
o passo inicial e decisivo no sucesso de usc de drogras anticonvulsivantes
esta em parte no diagnostico correto da epilepsia e no tipo de crise em questao,
iniciar com a droga de maneira gradual para minimizarem seus efeitos colaterais,
acompanhamento das rea90es adversas, monitoriza98o serica da carbamazepina e
avalia9ao hematol6gica trazem seus beneficios aos pacientes (KAPLAN, 2002).
4
20BJETIVO
2.1 OBJETIVO GERAL
Revisar os dados da literatura publicados sabre as riscos a saude em
pacientes que fazem usa de carbamazepina e as beneficios da monitorizaryc3o
terapeutica.
2.2 OBJETIVO ESPECiFICO
>- Demonstrar as beneficios a saude da monitorizarao terapeutica e a importancia
de exames complementares durante 0 tratamento atrav8S da revisao da literatura.
);;> Levantar os efeitos adversos da carbamazepina sabre os diferentes sistemas
organicos.
>- Comprovar dentro dos conceitos de farmacoecon6mia a importancia da
individualizaryao das dosagens.
5
3 REVIS.AO DA LlTERATURA
Para a compreensao dos efeitos nocivos da carbamazepina e a importEmcia
de sua monitorizaC;8o serica e necessaria uma breve revisao de sua farmacologia e
principais aspectos toxicol6gicos como sera feito a seguir.
3.1FARMACOCINETICA
Estudos de dose unica mostram que a absor9ao de carbamazepina e lenta e
de forma irregular, ocorre em urn periodo entre 6 e 24 haras ap6s administrac;ao par
via oral. Entretanto, em terapias de long05 period as, as concentrac;oes de
carbamazepina atingem seu pieD entre tres a seis horas ap6s administraC;c30, niveis
de estado de equilibria dinamico sao alcanc;ados ap6s 2 a 4 dias do usa regular.
Comparac;c3o feita entre administraCY80 intravenosa e oral de carbamazepina indicou
uma escala de biodisponibilidade entre 58 a 87%. Em seis pessoas voluntarios
sadios, a biodisponibilidade da carbamazepina a partir de uma solU9ao de
propilenoglicol foi de 79%. A absor9ao da carbamazepina e ampliada pela bilis
secretada apos as refei90es (BIRKHMER, 1986).
A ligat;:ao da carbamazepina a proteinas plasmaticas utilizando-se metodos in
vitro tem side relatada entre 70-80%. Os efeitos de doen9as renais e hepaticas na
capacidade de ligaC;ao proteica da carbamazepina foram investigados, nao tendo
sido encontradas diferent;:as significativas de ligac;ao proteica entre pacientes com
doenc;a renal e voluntarios sadios. Pacientes portadores de doent;:as hepaticas
mostraram uma porcentagem de carbamazepina ligada levemente mais baixa. A
carbamazepina e urn composto neutro e lipofilico. Em animais, penetra em todos os
6
tecidos e orgaos. Em estudos de dose (mica com voluntarios normais que receberam
a droga via oral, 0 volume de distribuiyao variou entre 0,79 a 1,86 I/kg (BIRKHMER,
1986).
o metabolismo da carbamazepina ocorre via mecanismos hepaticas, e ocorre
per uma variedade de vias, formando diferentes compostos. Duas das tres vias
metabolicas envolvem a formaltao de conjugados. A via mais importante e a
formayao de carbamazepina-10, 11-ep6xido (CBZ-E), um metab61ito ativo com
propriedades anticonvulsivantes. Se CBZ-E possui efeitos psicotr6picos, ainda deve
ser determinado, sendo a sua atividade no tratamento do transtorno bipolar
desconhecido. A carbamazepina pode induzir seu pr6prio metabolismo.
BERTILSSON e cols. descobriram que 0 clearance da carbamazepina em crianyas
dobrava a partir da auto-induyao e que este efeito e completo no intervalo de um
meso Efeitos similares fcram encontrados em adultos. A meia-vida da
carbamazepina foi relatada como sendo de 35,6 haras em adultos e 16,9 haras em
crian~as,conforme relat6rios de estudos feitos com dose (mica. Em estudos de dose
multipla, 0 efeito da auto-induyao reduz a vida media para 15 a 28 horas. (KAPLAN,
2002).
3.2 INDICA<;:OES
Alem de sua vasta utiliza/fao em neurologia. a carbamazepina esta
emergindo como urn dos agentes mais intrigantes utilizados em psiquiatria
(BIRKHMER, 1986).
7
)0- Epilepsia: utilizada em crises tonico-cl6nicas (grande-mal) e em crises parciais
(RANG et alii, 2004).
>- Epis6dios Maniacos: eficacia entre 50-70% dos pacientes dentro 2-3 semanas
ap6s 0 inicio do tratamento;
>- Esquizofrenia: pacientes com acessos agressivDs e melhora de alucinac;6es;
>- Epis6dios depressivos: 25-33% de respostas aDs sintomas depressivos;
>- Transtorno do Controle de Impulsos; tentativa de Qutras terapias antes do usc de
carbamazepina (HELLENWELL, 2002).
~ Transtorno de Estresse P6s-Traumatica(TSPT): no tratamento de agita~ao e da
agressividade no TSPT;
>- Abstinencia ao Alcoo] e Benzodiazepinicos: usados especial mente a propensos
a convulsoes (BIRKHMER, 1986).
);- Regulador de humor: sua eficacia pareee ser maior para pacientes que
apresentam muitas recaidas durante 0 ana e que sao resistentes ao litie (LIMA,
1989).
3.3 MECANISMO DE Ar;AO
o mecanisme de ayao preciso para os efeitos terapeuticos da carbamazepina
em disturbios afetivos e outros disturbios psiquiatricos ainda precisa ser elucidado.
Estruturalmente, a carbamazepina lembra a clorpromazina e a imipramina (Fig.2).
Assim como a imipramina, a carbamazepina causa a diminuiyao da recaptayao do
neurotransmissor noradrenalina no neuronio pre-sinaptico (BIRKHMER, 1986).
JH2CH2CH2N(CH3)2
OC)OrCIlOCO Clorpromazlna
000~H2CH2CH2N(CH3)2
CONH2
C arbam azepln a
Imipramina
Fig. 2 - Estrutura qulmica da carbamazepina com parada as estruturas da clorpromazina e da
imipramina (Birkhmer, 1986).
Foi demonstrado tambem que a carbamazepina bloqueia a liberac;:ao de
norepinefrina in vitro. Estas propriedades podem explicar parcialmente a eficacia da
carbamazepina ao modular mania e depressao. Os efeitos farmacol6gicos da
carbamazepina em mecanismos dopaminergicos sao incertos. A droga nao desloca
a liga,ao H' -espiroperidol nem aleta 0 acido homovanilico que e metabolito da
dopamina. Portanto, os efeitos antimanlacos provavelmente nao sao mediad os par
bloqueio direto de receptores pos-sinapticos da dopamina. (BIRKHMER, 1986).
o mecanisme de ac;:ao da atividade psicotropica da carbamazepina pode estar
relacionado com as propriedades da droga. Em anima is, a carbamazepina e 0
agente mais efetivo para inibir 0 fen6meno kindling no sistema limbico e na regiao do
lobo temporal. 0 kindling e descrito como estimula,ao eletrica sublimiar repetida que
culmina do desenvolvimento de crises motoras graves ou psicopatologia. Altera,oes
comportamentais associ ad as ao kindling da amigdala e outras estruturas limbicas
9
relacionadas apresentaram grande variedade de sintomas. Estimula~ao em
diferentes anima is produziu agressao crescente, rea-;6es de odic e comportamento
bizarro. Medo intenso, alterac;oes de humor e verbalizay2lo entrecortada foram
observados em seres humanos. 0 efeito estabilizador da carbamazepina sabre 0
fen6meno kindling e urn elo comum que pode explicar sua eficacia no tratamento de
crises, sindromes paroxismais e disturbios psiquiatricos. 0 modelo kindling pode ser
util ao se compreender 0 desenvolvimento da psicopatologia como resultado de urn
processo ictal au ap6s urn evento ictal que se manifesta atraves de sintomas
psiquiatricos (BIRKHMER, 1986).
Acredita-se que as efeitos anticonvulsivantes da carbamazepina sejam
mediados principalmente pela ligac;ao a canais de s6dio voltagem-dependentes na
estado inativo e pelo prolongamento de sua inatividade. Isso induz secundariamente
a ativaC;ao dos canais de calcio voltagem dependentes e, portanto, a transmissao
sinaptica. Os efeitos adicionais incluem uma redUl;:ao das correntes que atravessam
os canais receptores de glutamato N-metil-D-aspartato (NMDA), um antagonismo
competitivo dos receptores de adenosina tipo A 1 e a potencializac;c3o de
neurotransmiSS90 catecolinergica do sistema nervoso central.Nao se sa be se algum
au todos esses mecanismos tambem resultam em estabilizaC;9o do humor
(BIRKHMER,1986).
3.4 TOXICOLOGIA
A carbamazepina pede causar intoxicac;oes graves, a maior parte dos
pacientes necessita de internaC;9o para a restabelecimento.Nos Estados Unides ela
e respansavel par 30% das intaxicac;oes por farmacos anticanvulsivantes. A forma
10
de apresentagao da carbamazepina em comprimidos au elixir colabora nos casos de
superdosagem sejam elas involuntarias au tentativas de suicidio, particularmente na
popula,ao pediatrica (GODOY, 2000).
Nos Estados Unidos sao registrados 6.000 casos de intoxica,ao anual e
dentre estes 51 % sao crian,as (GODOY, 2000).
As propriedades farmacocineticas da carbamazepina sao complexas e sao
influenciadas especialmente por dois fatares:
>- Pouea au nenhuma solubilidade em agua;
>- Capacidade de aumentar sua conversao em urn meta bolito alivo por 89030 de
enzimas hepaticas (GODOY, 2000);
Em criangas existe pouea correlayao entre a dose ingerida e a concentragao
plasmatica (FLORES, 2003).
Os pacientes que sao submetidos a tratamentos prolongados com a
carbamazepina podem sofrer de uma intoxicaCY8ocranica , ainda que administrado
conforme a prescri9210 medica, sendo que esla afeta 0 cerebra, corayao . sistema
respiratoria e mesculos (GODOY, 2000).
Casos fatais ocorrem:
}o Forma aguda ingestao de 60g de carbamazepina;
~ Em pacientes crDnicas: 6g de carbamazepina (GODOY, 2000).
Em caso de intoxicac;:ao os primeiros sinais ocorrem a nivel de
comprometimento neuro16gico e cardiovascular, complicac;:6es criticas levam ao
cam a (+ 30% das casas de intaxica,aa).O paciente pade apresentar:
~ Convulsoes frequentes (11-18%).
~ Altera,aa da cansciencia desde agita,aa aa cama profundo.
11
>- Sinais de disfunyao do cere bela.
>- Cardiovascular: altera,ao do sistema de condu,ao (propaga,ao de PR, QT e
bloqueios); hipotensao, edema agudo de pulmao e arritmias ventriculares diversas.
>- Manifestayao anticolinergicas, hipertermia, taquicardia, hipertensao, retengao
urin.ria, midriase (FLORES, 2003).
Concentra90es sericas maiores que 40 mg/ml, procedem a uma toxicidade
maior, sen do que em criangas pod em considerar niveis menores (27mg/ ml) devido
ao metabolismo mais fapido que em adultos. Outro ponto de interesse ao
monitoramento serico, e a utiliza9ao da relayao CBZI Ep6xido, como urn indice que
reflita a velocidade de absof9ao da droga desde 0 trato gastrointestinal, assim uma
relayao maior que 2.5 evidencia uma abson;ao continua, explicando as alteragoes
do quadro clinico (GODOY, 2000).
Em cases de intoxica<;ao cranica as sinais sao:
>- Vertingens e instabilidade.
>- Vi sao borrada (GODOY, 2000).
Nao existe antidote especificQ, 0 cuidado com estes pacientes e apenas de
suporie: via aerea ventilada e oxigenada actequactamente, estabiliza<;ao
hemodinamica. Recomenda-se a lavagem gastrica e 0 usa CaNaO ativado (50 a 100
gramas par hera, ate a recuperayao do paciente), este tern a propriedade de unir-se
a carbamazepina e aumentar seu clearence e reduzir a meia vida da droga (HENRY,
1998).
Alguns investigadores recomendam 0 usa de flumazenil (Mazicon) para 0
bloqueio dos efeitos da carbamazepina sabre os receptores benzodiazepinicos do
tipo central (KAPLAN, 2002).
12
3.4 REAC;OES ADVERSAS
a desenvolvimento da industria farmaceutica e da investigatyao farmacologica
assim como variedade de medicac;oes a automedicac;ao e prescric;6es nao
convencional, incrementam as riscos de injuria hepatica e efeitos hematol6gicos par
farmacos, sendo reforc;ada pelo usa cranico da droga. A idade, 0 sexo, a dose
recebida e associaC;<3o com outras drogas ou alcool, fatores geneticos e nutricionais
assim como a associac;aoa outras enfermidades pode implicar em riscos a S8
considerar (LEVY, 1989).
as mais raras, mas mais serios, desses efeitos ad versos sao discrasias
sangOineas, hepatite e dermatite esfoliativa. De outro modo, a carbamazepina e
relativamente bem tolerada pelos pacienles, exceto por leves efeilos gastrintestinais
e no sistema nervoso central, que podem ser significativamente reduzidos, se a
dosagem for aumentada lentamente e forem mantidas concentra(foes plasmaticas
_f_livas minimas (KAPLAN, 1997).
Embora os efeitos hematol6gicos benignos da droga nao estejam
relacionados a dose, a maior parte dos efeitos adversos da carbamazepina esta
correlacionado a concentra(foes plasmaticas acima de 9IJg/ml. Os mais raras, mas
mais serios, desses efeitos adversos sao discrasias sangUineas, hepatite e dermatite
esfoliativa. De outra modo, a carbamazepina e relativamente bern tolerada pelos
pacientes, exceto por leves efeitos gastrintestinais e no sistema nervoso central, que
podem ser significativamente reduzidos, se a dosagem for aumentada lentamente e
fcrem mantidas concentra(foes plasmaticas efetivas minim as (KAPLAN, 1997).
Seus principais efeitos colaterais sao: sonoh§ncia, vertigens, disturbios
visuais, cefaleia, ataxia, confusao e agita(fao em idosos. Podem, ainda, ocorrer:
13
rearyoes cutaneas alergicas, leucopenia, trombocitopenia, agranulocitose, anemia
aplasica que pode ser letal, ictericia, dermite esfoliativa, tromboembolia, disturbios
da condu9ao cardiaca, proteinuria e hiponatremia (KAPLAN, 2002).
As contra-indic8s:oes para sua utilizac;ao sao a associac;ao com os inibidores
da monoamina oxidase, que devem ser descontinuadas por, pelo men os, duas
semanas antes do inicio do tratamento da carbamazepina e bloqueio atrio-
ventricular. Ela deve ser usada com precaU(;:ao em pacientes com glaucoma,
retenc;ao urinaria, afecs:6es hepaticas e renais, insuficiencia cardiaca e em idosos
assim como durante a gravidez (possibilidade de risco teratogemico ainda nao
confirmado) e durante a ale ita menta (KAPLAN, 2002).
Ela interage com a alcool, antibioticos, pode diminuir a a9ao dos
anticoagulantes antivitamina K e dos anticoncepcionais orais. Diminui a meia -vida
de elimina9ao de outros antiepileptieos e da doxiciclina (KAPLAN, 2002).
3.5.1 Efeitos hematologicos
As rea90es adversas da carbamazepina envolvem varias fun90es fisiol6gicas
e sistemas de 6rgaos, tem sido encontrada como um serio e algumas vezes
causando anormalidades fatais as celulas sanguineas. Estas anormalidades incluem
anemia aplastica, trombocitopenia, agranulocitose, trombocitopenia e leucopenia.
Embora os efeitos hemato16gicos benignos da droga nao estejam relacionados a
dose, a maior parte dos efeitos adversos da carbamazepina estao correlacionados
com coneentra90es plasmatieas acima de 9~g/ml. A toxidade hematologica da
earbamazepina tern sido extensivamente revisada. Entre 1964 e 1981, apenas 20
casas de anemia aplastica assaciada a carbamazepina foram relatados.
14
Trombocitopenia e leucopenia persistente ocorreram em aproximadamente 2% dos
pacientes.Tres casas foram publicados na Iiteratura psiquiatrica, as quais descrevem
toxidades hematol6gicas. Em dais desses casas, os pacientes apresentavam
melhora imediata quando a carbamazepina foi descontinuada. No Dutro case
ocorreu agranulocitose fatal em urn paciente esquizofrenico cranico, tratado com
carbamazepina (400mg/dia) combinada com haloperidol (15mg/dia) (SOBOTKA,
2000).
Devida a estes efeitos alguns autores sugeriam que a droga somente fosse
usada "quando naD se obtivesse resposta satisfatoria para a tratamento com
agentes como fenitoina, fenobarbital ou primidona " (KAPLAN, 2002).
A eosinofilia e leucocitose sao listados como realfoes adversas produzidas
pela carbamazepina. T odavia em 1966 havia na literatura apresentada e
dacumentada pela Geigy Farmaceutica, empresa produtora da carbamazepina, caso
reportado de linfocitose em dais pacientes e uma eosinofilia depois de tratamento
com carbamazepina (MURPHY, 1980).
Todavia foi reportado um caso de leucocitose neutrofilica em de uma mulher
caucasian a de 26 anos de idade,admitida no Shands Teaching hospital (STH) que
desenvolveu crise epileptica tonico - cronica e foi tratada primeiramente fenitoina,
mais devido a reac;6es como problemas visuais e diplopia, a fenitoina foi cancelada e
a terapia com carbamazepina prescrita. 0 hemograma realizado nesta paciente
revelou um aumento da serie branca no sangue estava em 21,2 x 103 Imm.
Consequentemente, foi decidida mudanya da terapia de carbamazepina para
fenitoina e fenobarbital. 0 hemograma foi repetido e em 5 dias depois e encontrou-
se normal. Devido a paciente apresentar ataxia pela fenitoina e fenobarbital, estas
15
medicary6es foram descontinuadas e a carbamazepina 600mg/dia foi restituida
Ap6s 11 a 13 dias ap6s a terapia com carbamazepina ter sido restituida ocorreu urn
aumento da serie branca sem que a paciente apresentasse sinais QU sintomas de
infecry8o, sua temperatura ficou entre 36.5 e 37.5° C e pressao normal. A
carbamazepina induz uma leucocitose neutrofilica na paciente, e evidenciada pela
retirada e na colocary8o da droga. Todavia a leucocitose pela carbamazepina naD
tern mecanisme totalmente conhecido, porque 0 proprio mecanisme de leucopoise
naD e totalmente compreendido todavia sabe-se que urn mecanisme humoral esta
envolvido (MURPHY,1980).
o mecanisme de neutrofilia par carbamazepina nao e conhecido. Sabe-s8
que a epinefrina causa uma neutrofilia transit6ria devido a saida das celulas de MGP
para CGP (KAPLAN, 2002).
Diversas discrasias sanguineas (anemia aplastica, agranulocitose) ocorrem
em cerca de 1 em 20.000 pacientes tratados com carbamazepina. Nao parece haver
uma correla9ao entre 0 grau de supressao benigna de leuc6citos e 0 surgimento de
discrasias sangOineas amea9adoras a vida. Os pacientes devem ser alertados de
que a emerg,mcia de sintomas como febre, garganta irritada, erup,oes, petequias,
hematomas e sangramentos faceis sao, potencial mente, sintomas de uma seria
discrasia e devem levar 0 paciente a buscar uma avalia9ao medica imediatamente.
o beneficia do monitoramento hematol6gico de rotina em pacientes tratados com
carbamazepina e discutivel (KAPLAN, 1997).
A incidencia estimada de agranulocitose esta entre 1:10.000 e 1 :50000Iano. 0
fabricante recomenda monitoriza,ao hepatica frequente e fun,ao hepatica antes do
16
tratamento e controles sensoriais durante 01° mes e posteriormente mensais (LIMA,
2004).
Anemia aplasica, agranulocitose e trombocitopenia tern inicio mais rapido. Em
urn estudo, Tohen detectou uma prevalencia de 2% de leucopenia entre as
pacientes tratados com carbamazepina. Em Dutro estudo sabre discrasias hematicas
em pacientes que fizeram tratamento com carbamazepina, as autores encontraram
uma media de prevalencia de 3 a 4 em 100.000 pacientes em tratamento. Os
pesquisadores estudaram 21.537 pacientes, sendo que encontraram 21 casas com
reayoes severas, dos quais 18 estavam em tratamento com anticonvulsivante como
carbamazepina, fenobarbital au fenitoina. A taxa de neutropenia foi de 1.2% em
100.000 prescri90es, comparando 0.9% trombocitopenia e 0.4% para anemia
hemolitica. A incidencia de anemia aplasica tem sid a em torno de 1:200.000 do
pacientes tratados com carbamazepina (CASTRO, 2001).
Tambem tern side descrito casos de macrocitose relacionada 0 farmaco, 0
mecanisme de produyao parece estar relacionado com a ativayao enzimatica e
subsequente seqOestra de acido f6lico. Em outro estudo realizado par "Del Laportos"
nao foi encontrado nenhum paciente entre os 33 pacientes do estudo que
apresentassem VCM maior que 96 durante 0 tratamento com carbamazepina
(CASTRO,2001).
A trombocitopenia e usualmente incomum e desde 1968 apenas 23 casos
loram relatados (CASERO, 1999).
A trombocitopenia desenvolve-se depois de duas semanas do tratamento
iniciado e tem recarrencia em uma semana ap6s 0 tratamento ser descontinuado
(CASERO, 1999).
17
Alguns casas sao assintomaticos e somente sao encontrados na retina
laboratorial, outros jil apresentam sintomas como febre, ra5ch Gutanea e artralgia
(ISHIKITA, 1999).
Foi descrito caso de trombocitopenia no Mizonokuchi Hospital (Japao) em um
menino de 12 anos de idade com petequias e equimoses par todo carpo, a crianc;:a
nao apresentava hist6ria de doenlf8s alergicas ou infecc;:ao viral que indicasse a
procedencia da purpura trombocitopenica. Anteriormente havia tido crise de
ausencia parcial e foi medicado com 14mg/kg/dia (600mg/dia) de carbamazepina (11
dias antes), ap6s 8 dias de iniGiade a tratamento com carbamazepina surgiram
petfquias e ra5ch Gutanea. No decimo dia ocorreu febre alta. No dia da admissao no
referido hospital (decimo primeiro dia do tratamento) apresentava petiquias e
equimoses. 0 hemograma contou com 10x10'/1, hemoglobina 14,8mg/l e linhagem
das celulas brancas normais, 0 aspirado da medula apresentou inumeros
megacariecitos imaturos, a linhagem mieloide e eritroide estava normal em numero e
morfologia (ISHIKITA, 1999).
A concentra~aoserica de carbamazepina era de 3,5mg/l e proteina creatinina
33ng/l. A funy30 hepatica e renal estavam normais. 0 paciente foi tratado com
prednisona e a carbamazepina descontinuada imediatamente. 0 numero de
plaquetas retomou ao normal no prazo de 7 dias. A fim de comprovar 0 efeito da
carbamazepina foi reintroduzida a terapia eo paciente monitorado (ISHIKITA, 1999).
Apes a administray30 da carbamazepina ocorreram trombocitopenia e
eosinofilia, dois dias depois de urn rapido surgimento de febre, hiperemia conjuntival
e leucocitose com desvio a esquerda, eRP serica e IL·6 alimentados, PA IgG, nao
detectada na admiss3o, era demonstrada no primeiro dia do teste provocada. 0
18
mecanisme que tern side proposto para a trombocitopenia esta relacionado com
anticorpos antiplaquetas carbamazepina dependente. Em contraste naD foram
encontrados no plasma anticorpos contra plaquetas Gp II b 1111a ou Ib na presenl'a
au ausencia de carbamazepina encontrados neste case clinico. Clones de T -cells
droga especifico podem ser encontradas no sangue de pacientes com rea96es de
pele e outras respostas inflamatorias. 0 paciente era alergico para muitos tipos de
medicamentos incluindo: carbamazepina, penicilina, lidocaina e fenitoina, neste
paciente as anormalidades laboratoriais sugerem que a carbamazepina causava
uma rea9c3o inflamat6ria em horas. Uma citocina proinflamat6ria, apresentou
elevayao IL-6, podendo discretamente estimular a produ9~o de megacariocitos e
plaquetas. Trombocitose em doenc;as inflamatorias tem side descrita com 0
resultado da elevaC;8o da IL-6. Niveis elevados de IL-6 ocorrem no teste provocado
com carbamazepina podem representar um efeito de compensaC;80 da
trombocitopenia induzida por carbamazepina (ISHIKITA, 1999).
3.5.2 Efeitos cut,meos
Uma eruP980 pruriginosa benigna ocorre em 10 a 15% dos pacientes tratados
com carbamazepina, geralmente iniciando dentro das primeiras semanas de
tratamento. Infelizmente, uma pequena porcentagem desses pacientes pode sofrer
sindromes dermatologicas ameayadoras a vida, incluindo dermatite esfoliativa,
eritema multiforme, sindrome de Stevens·Johnson e necrose epidermica toxica. A
possivel emergencia desses serios problemas dermatologicos faz com que a maieria
dos medicos descontinue a carbamazepina, ao desenvolvimento de qualquer tipo de
eruP980 em urn paciente. Quando a carbamazepina parece ser a unica droga efetiva
19
para urn paciente que tenha urna eruP980 benigna com a droga, um novo ensaio
pode ser empreendido, tratando 0 paciente previamente com prednisona (40mg/dia),
em urna tentativa de tratar a erupc;ao, embora outros sintomas de reag80 alergica
(por ex., febre e pneumonite) possam desenvolver-se, mesmo com 0 pre-tratamento
com ester6ides (JESEN, 1989).
o rasch cutaneo e um efeito comum da carbamazepina e tern side
reportado em 2.2 a 16.8% dos pacientes tratados, uma variedade de sintomas
cutaneos pequenos e transitorios podem ser vistas: maculopapular, multiforme e
urticarias tipicas. Reayoes sericas e potencialmente perigosas: dermatite esfoliativa,
sind rome de Steven-Johnson e sindrome de Lyell's sao mais raras e acometem
menos de 10% das reac;6es de pele causadas pela carbamazepina. 0 Lupus
eritromatoso sistemico pode ser induzido pela carbamazepina de acordo com a
industria farmaceutica pradutora da draga 41 casos de lupus eritromatoso sistemico
foram relatados ate abril de 1987, mas a relac;:ao direta com 0 uso do fiumaco s6
pode ser relatado em apenas um caso . Estes casos de lupus ocorrerram somente
entre seis e um ana ap6s 0 inicio do tratamento, a descontinuac;:ao do tratamento
levou a um desaparecimento de todos sintomas. Um titulo positivo pode ser
encontrado durante um longo periodo depois do desaparecimento dos sinais clinicos
(CASTRO,2001).
Em adic;:ao as reac;:5es de hipersensibilidade a carbamazepina podem
ocorrer rea~5es extensivas como febre , rasch cutaneo , linfadenopatia. Os rasch
cutaneos podem ser acompanhados de febre generalizada, linfadenopatia,
hepatomegalia, esplenomegalia e sintomas pulmonares (CASTRO, 2001).
20
Existem evidencias que podem ser rea90es de hipersensibilidade do tipo
III e IV, S8 tern sugerido que envolvem varias 6r9a05 podem ser resultados da
deposi9ao de complexos imune, com carbamazepina au Qutros metab61itos ativos
como estimulos antigenicos (CASTRO, 2001).
3.5.3 Efeitos sobre 0 sistema imunol6gico e hipersensibilidade:
Em geral dos quadros relacionados com a carbamazepina pod em enquadrar-
S8 em dais grupos, as sindromes e hipersensibilidade, esta sera descrita a seguir.
A sindrome foi encontrada urn paciente que em 3 semanas de tratamento
com carbamazepina apresentou pneumonia easinofilica e mioperiocardite em Dutro
paciente. Tern side tambem reconhecidos quadros com relag30 a carbamazepina de:
ulcera eosinofilica, eritema multiforme com eosinofilia extrema, diarreia aquosa em
adulto (FAIVRE, 2002).
A hipersensibilidade (febre, rasch e altera,oes diversas): parece ser mediada
pela IL-5. Sobotka cita em um estudo com 71 pacientes, 17% destes apresentaram
eosinofilia durante 0 inicio do tratamento (CASTRO,2001).
Estudo realizado em camundongos que receberam dose oral de
carbamazepina de 5-15 mg/kg apresentaram uma significativa diminuiyao da
resposta celular e humoral imunol6gica e em alguns observou -se agranulocitose,
lupus e modifica,ao da fun,ao imunol6gica (OLIVARES, 1999).
As provas que se tem utilizado para 0 diagnostico da reay8.o medicamentosa
do tipo de hipersensibilidade do tipo IV sao: prova cutiinea, determina,ao do fator
inibidor de macr6fagos, determinay8.o do fator inibidor dos leuc6citos, citoxicidade
dos linf6citos, determinac;8.o dos receptores de ativay8.o expressos na membrana
21
dos linf6citos ativados e a transformagao linfoblastica de Iinf6citos mediante criterio
morfol6gica ou contrimidenatritiada (OLIVARES, 1999).
Olivares realizou estudo com 6 pacientes com passive] diagnostico de reac;ao
medicamentosa (entre eles 2 a carbamazepina) pro hipersensibilidade retardada
(HR) mediante prova de transformagao linfoblastica com incorporagao de timidiana
tritiada, os resultados obtidos sao apresentados na Tabela 1(OLIVARES, 1999).
Os trabalhos relacionados com os aspectos bioquimicos do mecanismo de
8gaO anticonvulsivante da carbamazepina,se baseia na diminuic;:<3.o das
concentrac;6es de AMP e GMP, estas estao elevadas na atividade epih§ptica, sendo
que a carbamazepina S8 liga amplamente com proteinas do plasma entre 70-80% da
concentraC;Elo plasmatica total, 0 que nao acontece com Qutros antiepilepticos (como
a primidona usada no estudo), isso explica a reaC;8o de tipos IV da carbamazepina e
nao da primidona (OLIVARES,1999).
Quanto a hipogamoglobulemia urn casa envolvendo em paciente que
apresentava epilepsia complexa parcial, este estava sendo tratado com
carbamazepina, foi relatado no Hospital de Clinicas da Faculdade de Medicina de
Sao Paulo. 0 paciente teve terapia substituida per acido valpr6ico e ocorrendo 0
desaparecimento dos sinais clinicos e laborateriais de hipogamoglobulemia
(CASTRO, 2001).
22
Tabela 1: prolifera9ao linfoblastica por minuto (OLIVARES, 1999).
ConcenlraiY3o 1:12 1:25 1:51 1:102 1:204 51
Paciente Medicamento (mglml) 1:2 1:4 1:8 1:16 1:32 1:64
Carbamazepina 50 731 109 5280 720 311 504 503 106
Primidona 50 138 3 212 266 178 136
109 102 152
Carbamazepina 50 91 101 101 142 961 437 511 1164 1806 961 606 172
AAS 60 88 79 906 106 835 1341 943 964 843 172
173 984
Cloroquina 62,5 121 124 131 112 214 141 321 2141 2515 1271 971 158
Sulfa 20 113 124 139 170 1742 1811 174 771 156
AA5 60 60 84 81 136 317 201 131 149 171 179 158
Metronidazol 62.5 88 107 109 115 145 143 147 183 158
111 132 141 183
128 120 131
AA5 60 151 106 135 182 191 958 607 915 965 679 759 139
Duralgina 60 118 233 197 177 155 212 218 289 224 296 139
AA5 60 183 117 237 163 148 562 956 825 743 850 666 139
Paracetamol 100 157 159 140 174 183 239 271 240 271 286 298 139
Eritromicina 25 53 39 61 153 57 46 64 34 46 123 105 33
Telraciciina 25 20 49 30 60 25 27 42 34 27 29 32 33
Oxacillina 25 38 31 50 56 52 38 42 34 27 29 32 33
Ampicilina 25 30 50 47 64 81 34 42 167 69 71 59 33
o caso relatado no Hospital de Clinicas da Faculdade de Medicina de Sao
Paulo era de urn menino de seis no, que ap6s urn mes de usa continuado de
carbamazepina teve recorrentes infec96es, requerendo prolongado uso de
antihi6ticos. 0 resultado foi realizado e este nao apresentou leucocitose significante,
mas revelou urn numero aumentado de eosin6filos (25 au 15001 mm3). 0 numero
recorrente de infecyoes motivou um determina9ao de imunoglobulinas, esta foi
23
realizada ap6s aite meses do usa de carbamazepina continua, este estudo mostrou
uma importante queda de IgA de 100 para 16 mg/dl e nivel de IgG de 1038 para 594
mg/ml, sendo a fra\,ao de IgG2 a que apresentou queda predominante e
manuten\,ao dos niveis de IgM foram detectados (CASTRO, 2001).
A imunidade celular foi investigada atraves das contagens das celulas
brancas, CD4/CD8 e prolifera\,ao de linfocitos apos estimula\,ao com PHA3 normal
(CASTRO,2001).
Fai substituida a carbamazepina depois de oito meses de tratamento par
acido valpr6ico, sendo que houve uma reduc;ao de epis6dios de sinusite e nao
ocorreram mais infec\,oes repetidas (CASTRO, 2001).
Os estudos que envolvem as efeitos da carbamazepina exclusivamente sobre
o sistema imune sao raras, mais a reduy80 serica de IgA tern side freqOentemente
reportada apes 0 usc de anticonvulsivantes. 0 paciente anteriormente citado nao
apresentava sinais ou sintomas sugestivos de imunodeficiencia antes da introdw;:ao
da carbamazepina seus niveis sericos de IgM,lgA e IgG estavam norniais. A
subsequente queda das duas imunoglobulinas, com frequentes processos
infecciosos sugerem a ocorrencia de imunodeficiencia secunda ria por
anticonvulsivantes. Ha estudos que mostram uma importante relaCY<3oentre alguns
tipos de HLA e deficiencia de imunoglobulinas induzidas por este agente (CASTRO,
2001).
Os efeitos que envolvem 0 sistema imune geralmente sao dermatites,
eosinofilia, linfadenopatia, esplenomegalia e leucopenia persistente.Segundo
estudos de Sorrel e Forbs, os efeitos adversos em usuaries de carbamazepina
chegam a 47 % dos tratados com a droga em questao.Alguns estudos descrevem
24
IgA e 19M diminuidas e reduc,;:ao de DNA e RNA sintase em leuc6citos circulantes e
estimuladores de cultura de linf6citos com PHA3 (CASTRO, 2001).
A queda de IgG serica tern side descrita em poucos estudos e em casas
clinicos isolados , ja a queda de 19A e mais comumente encontrado em usuarios de
carbamazepina (CASASIN, 1999).
o mecanisme pelo qual a droga gera tais ac,;:6es no sistema imune naD foi
elucidado, mas nao S8 correlaciona com 0 tempo de tratamento, concentrac,;:8o serica
da droga e dural'ao do tratamento (CASTRO, 2001).
° HLA-A2 e utilizado para relatar a queda de IgA pela fenitoina e HLA-A 1
pode ser utilizado para relatar pel a redul'ao dos niveis de imunoglobulina produzida
pela carbamazepina (CASASIN, 1999).
o mecanisme pelo qual as anticonvulsivantes interferem no sistema imune
naD e compreendido. Spickett et all sugere a ocorrencia de interac,;:oes entre as
celulas do sistema nervoso central e as celulas do sistema imune associado com
anticonvulsivantes,em certos cases de leucopenia mostram altera'Yoes imunol6gica.
Gilhus e Matre avaliaram 10 pacientes em uso de carbamazepina e observararn
queda de IgA e IgM . mas nao redu'YEio no numero de linf6cito T e B. sugerindo urn
defeito no Iinf6cito B na matural'ao na sintese da imunoglobulina (CASASIN, 1999).
Nos casos de leucopenia ou queda dos linf6citos T com hipogamoglobulernia.
esta defici€!ncia humoral pode ser devido a redu'Yao da ativa'YEio de linf6citos T e B
(CASTRO,2001).
o nivel serico das imunoglobulinas tem recorrencia entre quatro meses a seis
anos depois da descontinual'ao do tratamento com carbamazepina (CASTRO,
2001).
25
3.5.4 Efeitas gastrintestinais:
Oeorrem em 15% dos pacientes tratados com carbamazepina. Os sintomas
mais freqOentes sao nauseas, v6mitos e diam3ia. Hepatite granulomatosa e ictericia
foram relatadas. Com base nestes achados a avaliacyao e monitorizacyao de rotina
sao recomendadas para pacientes que recebem carbamazepina. A gravidade dos
efeitos adversos e reduzida com 0 aumento lento da dosagem de carbamazepina e
manuten98a da minima cancentra98a plasmatica efetiva (JESEN, 1989).
Dentro das primeiras semanas de terapia, a carbamazepina pede causar uma
hepatite par hipersensibilidade associada com aumento das enzimas hepaticas e
uma colestase associada com elevac;ao de bilirrubinas e fosfatase alcalina. A
hepatite recarre, se a draga far reintraduzida aa paciente, e pade resultar em marte
(KAUFMAN,1999).
A gravidade dos efeitos adversos e reduzida com 0 aumento lento da
dosagem de carbamazepina e manutenyao da minima concentrat;:ao plasmatica
efetiva (KAUFMAN, 1999).
A carbamazepina e uma das primeiras drogas a ser lembrada no tratamento
da epilepsia, ela induz enzimas microssomais do figado, levando a alterat;:ao no
metabolismo do acido biliar, colesterol e outros lipidios, bilirrubina e muitos Qutros
compostos end6genos e drogas ex6genas que sao metalizados por aquelas
enzimas (SADIYE, 2000).
A carbamazepina causa hiperlipedemia devido a seu efeito estimulante no
sistema LME. A hiperlipedemia e urn dos maiores fatores de risco em arteriosclerose
(SADIYE, 2000).
26
Foi realizado estudo envolvendo as efeitos da carbamazepina em tratamentos
de longo prazo em crianc;;as no Departamento de Neurologia Pediatrica da
Universidade Medica de "Oakuz Eyliil" entre setembro de 1996 e mar9a de 1998.05
criterios para 0 estudo fcram a selec;;ao de pacientes: diagn6stico de epilepsia,
ausemcia de outras patologias ou disfunc;ao em Qutros sistemas (renal, hepatica ou
circulat6rio). aus€mcia de hist6rico de usc de medicac;;ao par lon905 periodos ou
tratamento cranico, tratamento para epilepsia somente com carbamazepina,
ausencia de hist6rico na familia de doenc;;a ateriscler6tica ou outra doenc;;a
metab6lica.Foram colhidas amostras de sangue venoso depois de 8 - 12 haras da
dose de carbamazepina ingerida e ao final da 2° e 60 meses da terapia. Os
resultados apontaram que triglicerfdios e LDL apresentam um aumento significativ~
no segundo mes de tratamento, mais esta.o estabilizados no sexto mes de
tratamento quando comparados com os valores antes do inicio do tratamento. A
rela.yao TC/HDL apresenta aumento somente no sexto mes, a GGT tern aumento
significativ~ no segundo mes, mas apresenta valores similares no sexto meso
Ocorreu aumento de ALP durante 0 tratamento com carbamazepina, este pode ter
sida causada pela queda das niveis de vitamina 0 , jil que a estuda e feita em
erian9as (SAOIYE, 2000).
Cansidera-se que a rela9aa TC/HOL e LOUHOL e um indieadar de alto risea
de arteriosclerase (SAOlYE, 2000).
Os aumentas da rela9aOTC/HOL e LOUHOL sao atribuidas no aumenta de
nivel de TC e LOL respeetivamente (SAOIYE, 2000).
As publica.yoes sobre os efeitos de antiepih~ticos e de doenc;a aterogenica sao
cantradit6rias e necessitam de mais estudas (SAOIYE, 2000).
27
Outre estudo foi realizado envolvendo oxcarbazepina e carbamazepina e suas
a~6es sabre a indugao serica de lipidios em pacientes que sofriam de crises de
epilepsia, que foram monitorados por sete anos e durante certo periodo usaram
carbamazepina e por outros oxcarbazepina (PAPACOSTAS,2000).
Alguns autores descrevem que a aumento de LDL e transit6rio que de HDL e
colesterol total sao permanentes, Qutros descrevem que a LDL tern aumento
significativo a longo e curto tempo de administra9ao de carbamazepina
(PAPACOSTAS,2000).
Estudos comparando pacientes que fazem usc de oxcarbazepina e
carbamazepina demonstram que 0 primeiro apresenta urn menor aumento da LDL e
nae aumento HDl, este efeita provavelmente e reflexo de que a oxcarbazepina
causa paueD ou nenhum efeita na indUl;ao enzimatica hepatica
(PAPACOSTAS,2000).
Analisou - se 10342 pacientes da Unidade Hepatologia do Hospital de San
Martin de La Plata, correspondente ao periodo de 1988 - 1998 dos casos que se
incluiram em pelos menes tres dos seguintes requisitos:
):;. Injuria hepatica com expressao clinica ou humoral associada cronologicamente
a farmacos de passive1 toxicidade.
);;0 Eliminac;:ao negativa de outras etiologias rna is freqOentes como alcool, virus,
autoimunidade, obstruc;:ao biliar e metab6lica.
);;0 Resposta favoravel a supressao do farmaco com decrescimo dos niveis de
ALTa menos dos 50% dos niveis fosfatase alcalina e lou bilirrubina total a menos de
50 % dos valores basais (JMEBINTZKY, 2000).
A interpretac;:ao laboratorial para a injuria hepatica foi considerada:
28
>- Injuria hepatocelular aguda ou hepatite aguda: AL T cite vezes ou mais superior
ao nivel normal e com FAL inferior tn3s vezes do nivel normal.
>- Colestase aguda: FAL tres vezes superior ao nivel normal e AL T oito vezes
inferior ao nivel normal.
~ Injuria aguda mista ou hepatite colestatica foi considerada com a presen<;ade
ALT e FAL ambas elevadas.
~ Injuria indeterminada: ambas abaixo do nivel normal (JMEBINTZKY,2000).
A forma de hepatite cranica ou colestase induzida par farmaca foi considerada
atraves da evoluC;80 clinica humoral superior a seis meses, com histopatologia
compativel. Os resultados obtidos em 10.342 casos, onde 5,6 mil apresentaram
hepatotoxidade, destes 58 cases foram selecionados, dos quais 6,9% estavam
associados ao uso de carbamazepina (JMEBINTZKY, 2000).
Os pacientes apresentaram hepatite aguda, hepatite colestatica (mista) e
colestase cranica e urn case de associac;ao de fenobarbital + carbamazepina chegou
a dano grave e a retirada do farmaco, 0 que levou a melhora clinica (JMEBINTZKY,
2000).
o acido glucarico e 0 produto final no homem do metabolism a hepatica do
acido glucoronico, os fiumacos antiepih3pticos aumentam seus niveis como resultado
da indu<;ao da D glucoronolactona desidrogenase que regula a ultima etapa de
biossintese. Alguns autores encontram correla4):ao entre a GGT serica e 0 acido
glucarico urinario em pacientes que fazem tratamento com antiepilE3pticos, outros
autores nao observaram correla<;aoentre os dois (TUTOR, 1985).
Estudo realizado em 40 pacientes epileticos teve como objetivo demonstrar
o acido d-glucarico urinario e GGT como indices de indu4):80 enzimatica, as
29
resultados obtidos foram os seguintes: excreC;3o urinaria do acido d glucarico estava
aumentada em 97,5% dos casas, 0 que sugere urn importante efeito indutor dos
fEHmacos administrados. A elevaC;3o dos niveis de GGT serica que superaram 0
limite de referencia foram de 82,5 % dos casas, seria urn reflexo de induC;8o
enzimatica produzida pelos ftumacos administrados. as niveis de AST, LDH e 5- NU
parecem descartar a existencia de um significativQ dana hepatocelular ou processo
colestatico nos pacientes estudados, ao menes objetivamente com estes testes
bioquimicos (TUTOR, 1985).
Uma revisao da literatura produzida por Jeavons, concluiu que 0 dana hepatica
par farmacos antiepih§pticos e considerado incomum. A correia gao significativa
encontrada entre os niveis de GGT com os de AST e LDH sugere a existencia,
nestes casos, de uma aumentada permeabilidade da membrana do hepat6cito, que
facilitaria 0 escape de GGT no espa,o extracelular (TUTOR, 1985).
Qutros trabalhos nao encontraram uma correla~ao significativa entre os niveis
sericos de GGT com os de AST, e autras enzimas indicadoras de lesaa celular, em
pacientes com distintas hepatopatias (TUTOR, 1985).
A localiza,ao subcelular hepatica de GGT, 5-NU e FAL e preferencialmente a
nivel de membranas plasmaticas , porem estudos sugerem que estas enzimas
poderiam ser sintetizadas na reticulo endoplasmatico e pasteriormente translocados,
via aparelho de Golgi e microtubu[os , nas membranas plasmaticas. A administracyao
de fenabarbital parece aumentar a atividade hepatica de GGT membranaria e
deprime 5- NU (TUTOR, 1985).
Ja em outro estuda fai comparado a dosagem proteina F serica com outros
testes de fun,ao hepatica como indice de dano hepatocelular em pacientes
30
epilepticos , porque sugerem que GGT e AL T nao podem ser considerados
indicadores sensiveis de dana hepatocelular em pacientes que fazem usa de
anticonvulsivantes ,porque pod em somente refletir a indu9c3o enzimatica (MAJEED,
1994).
AST e especifico, mais relativamente insensivel como marcador de dana
hepatica e com correlayc30 pobre com a histologia hepatica. Proteina F serica fol
encontrada em alto nivel de concentrayc30 no figado e seus niveis nae sofrem
alterayoes pela induyao hepatica, no estudo 6% dos pacientes que usavam a
carbamazepina tin ham niveis elevados de proteina F serica, todavia a correlayEio
com a histologia e necessaria (MAJEED, 1994).
3.5.5 Efeitos sabre 0 sistema nervaso central:
T oxidade neurol6gica e relatada ate 60% dos pacientes que recebem
carbamazepina. Os sintomas mais comum da neuratoxidade da carbamazepina sao
diplopia (16%), tontura (11%), visao turva (6%) e disturbio de equilibro (3%). Estes
efeitos normalmente ocorrem dUrante as primeiras duas au tres semanas de terapia
e desaparecem espontaneamente e com a diminuir;ao da dose. Sintomas
neurot6xicos sao observadas em concentrar;oes sericas terapeuticas, portanto,
supervisaa cuidadosa do paciente faz-se necessaria. Doses terapeuticas de
carbamazepina causaram rear;oes distonicas em quatra pacientes. Discinesia
orofacial foi descrita durante intoxicar;c30 por carbamazepina em urn paciente que
ingeriu 24gr. Os movimentos discineticos desapareceram tao logo 0 paciente se
recuperou. 0 contrale das crises do paciente permaneceu fraco e a administrac;:ao de
carbamazepina fai reiniciada com uma dose de 600mg/dia. Os movimentos
31
disineticos retomaram e a carbamazepina foi descontinuada, com resoluc;:ao da
discinesia em tres dias (BIRKHMER, 1986).
Estados de confusao aguda podem ocorrer com a carbamazepina
isoladamente, mas sao mais frequentes em combinac;:ao com 0 litio ou drogas
antipsicoticas. Os pacientes idosas e pacientes com transtornos cognitivos
apresentam risco aumentado para as efeitos t6xicos da carbamazepina sabre 0
sistema nervosa central. Tontura, ataxia e falta de destreza estao freqOentemente
associados com 0 tratamento com carbamazepina, embora sejam reduzidos par uma
lenta eleva,ao da dosagem (KAPLAN, 2000).
As contra-indicac;:6es para sua utilizac;:ao sao a associac;:ao com os IMAO, que
devem ser descontinuadas por, pelo menos duas semanas antes do inreio do
tratamento da carbamazepina e bloqueio atria-ventricular. Ela deve ser usada com
precau~ao em pacientes com glaucoma, reten~ao urinaria, afec~6es hepaticas e
renais, insuficiencia cardiaca e em idosos assim como durante a gravidez
(possibilidade de risco teratogemico ainda nao confirm ado) e durante 0 aleitamento
(KAPLAN, 2002).
3.5.6 Efeitos end6crinos
A hiponatremia e reten~ao de agua sao efeitos da carbamazepina. 0 risco
aumenta com a tempo e 0 nivel serico da droga. Tern sido reportado uma freqOemcia
de 6 - 31% em adultos e em crian,as nao tem sido relatados casos (MELDRUM e/
alli,1989).
Existem duas possibilidades para 0 mecanisme de a~ao:
32
~ Efeito hipotalamico nos osmoreceptores mediados via secreyao do harmonic
antidiuretico.
~ Efeito direto nos tubulos renais (MELDRUM et alii, 1989).
Algumas investigagoes tern apontado 0 aumento dos niveis da vasopressina
durante a tratamento com carbamazepina, sugerindo urn efeita hipotalamico e
Qutras observayoes sugerem urn decrescimo a favor do efeita renal
(MELDRUM et alii, 1989)
Aparentemente alguns casas de hiponatremia podem ser normalizados com
usc concomitante de fenitoina, a qual e conhecida como in ibid or da ADH
(MELDRUM et alii, 1989).
A induryflo da sindrome de hormonic antidiuretico e intoxic8g8.0 par
carbamazepina jei fcram relatadas. Varios pacientes apresentaram hiponatremia
com niveis sericos de s6dio muito baixDs, 124mEq/l. Com base nestes achados,
avaliavao de eletr6litos sericos e monitorizavao de retina sao recomendadas para
pacientes que recebem carbamazepina (BIRKHMER, 1986).
Estudos mostram que a carbamazepina causa reduvao significante no
nivel total de tirexina livre e os niveis de TSH nao sao afetados. Presumivelmente
este efeito e causado pela indw;:ao enzimatica da droga, tendo como causa 0
aumento do metabolismo dos harmonios, pois casos de hipotiroidismo foram
relatados em pacientes que utilizavam carbamazepina, urn em monoterapia e outro
associado com fenitoina (MELDRUM et alii, 1989).
A carbarnazepina afeta a adrenal causando urn decrescimo nos niveis
de cortisol (MELDRUM et alii, 1989).
33
A concentra~ao total de testosterona diminui, mais a frac;ao livre
biologicamente ativa do harmonia aumenta durante 0 tratamento com
carbamazepina, devido a induC;3o enzimatica da carbamazepina, a droga pade
aumentar a degradayao do estrogEmio e progesterona (MELDRUM et alii, 1989).
Alguns estudos bioquimicos tern demonstrado que a carbamazepina
atua alterando etapas do metabolismo da vitamina D (MELDRUM et alii, 1989).
3.5.7 Efeitos cardiacos t6xicas
Estudos tern demonstrado que pacientes que utilizam a carbamazepina
apresentam urn prolongamento no tempo de condu<;ao atrioventricular e decn3scimo
na atividade ectopica ventricular (MELDRUM et alii, 1989).
A carbamazepina diminui a conduc;ao cardiaca,embora menDS que as drogas
triciclicas) e pade, portanto, exacerbar doenc;as cardiacas preexistentes (
KAPLAN,1997).
Em humanos, as efeitos cardiovasculares t6xicos podem afetar
especialmente idosos (MELDRUM et alii, 1989).
o mais importante efeito t6xieo desenvolve uma conduyao
desbalaneeada, resultando em uma bradicardia ou ataques de Stokes-Adanms, que
pode desenvolver-se apos anos de uso de carbamazepina (MELDRUM et alii, 1989).
3.5. 8 Efeitos renais t6xieos
Os efeitos renais t6xieos acometem aproximadamennte 3% dos efeitos
t6xieos totais Podem ocorrer falemcia renal , oliguria, hematUria e proteinuria
(MELDRUM et alii, 1989).
34
3.5.9 Eleitos teratogenicos
Varios estudos independentes tern mostrado a incidencia de
malforma~6es em crian9as nascidas de mulheres com epilepsia em 2 a 3 % de
mulheres consideradas sadias(MELDRUM et alii, 1989).
Estudo realizado no serviyo neurologia e neurocirurgica do Hospital
"Vladmir I Lenin" de Holguim entre 1992 - 1998 , as drogas anticonvulsivantes tem
side associ ad as as malforma90es congenitas em seres humanos. A carbamazepina
tern eficacia, tolerabilidade e baixa capacidade teratogenica associada a uma
terapeutica suplementar com lolato. Segundo 0 FDA a carbamazepina e enquadrada
na categoria D de larmacos com real'ao teratogenica (CASERO, 2001).
Foram selecionadas neste estudo 54 gestantes epih~ptjcas tratadas com
carbamazepina em monoterapia (27 gestantes) e politerapia (27 gestantes). Foram
obtidos as seguintes resultados:
Tabela 2: resultados obtidos relacionando indicadores obstetricos e gestantes
usuarias de carbamazepina.
Monoterapia Politerapia Grupo Contrale
Dados indicadores obstetricosn.' % n.' % n.' %
Abortos provocados 29 15.2 7 3.6 18 9.5
Abortos espontaneos 2 6.3 13 6.8 5 2.6
Mortabilidade letal tardia 0 0 1 0.5 2 1
Fonte. Seyao de Teratologla Embnologla da Faculdade de Clenclas Medlcas Manana GraJales
Coelho~,Holguin (CASERO, 2001).
35
a usa de medicamentos durante a gestal):ao, constitui urn risco teratogenico
de especial significado par seus efeitos inctesejaveis que podem aparecer durante 0
pre-natal: morte do feto, malformary6es congenitas, retardo do crescimento e
desenvolvimento pre natal e transtorno luncional (AWARA, 1998).
Observa-se que no estudo, conforme Tabela 2, 0 aborto espontfmeo incidiu
de um modo deslavon;vel no grupo de gestantes epilepticas, que alcanl'ou taxas 6.3
% e 6.8 % em regimes de monoterapia e politerapia respectivamente, com valor
superior aDs grupo controle 0 qual apresentou resultados inferiores a 2 %. As taxas
de abortos espontaneos com suplemental'ao de acido 161icoloram observadas 7.45
para monoterapia e politerapia, 0 grupo controle nao teve ocorrencia de aborto
espontaneo. Este estudo conforme com estudos epidemiol6gicos, confirma que
filhos de gestantes epileticas apresentam maior risco teratogenico. 0 estudo de
mortalidade letal tardia nilo obteve signilical'ao na expressao teratogenica da
carbamazepina, os resultados do estudo na circunferencia cefalica, ainda que
correspondam a resultados normais, foram severamente afetados no regime de
politerapia (CASERO, 2001).
3.6 INTERA<;:AO MEDICAMENTOSA
o mecanisme das interac;oes medicamentosas da carbamazepina sao
varios (Quadro 1) e resultam em muitas interac;oes potencialmente relevantes . A co-
administrac;ao com litie, drogas antipsic6ticas, verapamil ou nifedipina pode
precipitar efeitos ad versos no sistema nervoso central induzidos pela
carbamazepina. A carbamazepina pode diminuir as concentrac;oes sanguineas de
36
contraceptivDs orais, resultando ern sangramento intermenstrual e profilaxia incerta
da gravidez. A carbamazepina nao deve ser administrada com inibidores da
monoaminoxidase (IMAOs), que devem ser descontinuados por, pelo menos, duas
semanas antes do inicio do tratamento com carbamazepina ( Kaplan,2002).
Como foi previamente discutido,8 carbamazepina e quase que inteiramente
metabolizada pelo sistema enzimatico microssomal hepaticQ, podendo induzir seu
proprio metabolismo. Qutras drogas extensivamente metabolizadas pelo figado
podem causar mudan98s no metabolismo da carbamazepina; por Dutro lado, a
carbamazepina pade interferir no metabolismo de outras drogas. Fenitoina,
fenobarbital, primidona e eritromicina reduzem concentrayoes sericas da
carbamazepina, conferrne tern side relatado. A carbarnazepina pode aurnentar 0
metabolismo de teofilina e warfarina (BIRKHMER, 1986).
37
Quadro 1 - Propriedades da carbamazepina (CBZ) relevantes para a
farmacocinelica e Intera90es com outras drogas (KAPLAN, 2002).
Propriedade Relevancia
.J. Niveis de eez e outras drogas
J, Harmonics da tire6ide* e andr6genos·
J. Efeitos de indutores leves sobre eez
t Excrec;:ao de 6-f! - Hidroxicortisol
t Pseudocolinesterase
Melabolismo exclusivamente hepatica t Nlveis de CBZ com certos inibidores enzimaticos
J, Nlveis de CBZ com certos indutores robustos
Nenhuma intera'rao cinelica com Hlia
t Efeitos colaterais e terapeuticos ocultos com indutores de
metabolismo de eez e inibidores de metabolismo de CBZ-E
t Colesterol HDL, t corticol·
i Globulina de ligaryao do harmOnia sexual
t Glicoprotelna acida at
Hiponatremia (t com diureticost
t Efeitos antidiurelicos da droga*
J. Efeitos diureticos da droga*
Ugaryao as proteinas plasmaticas nao Poucas interaryoes de ligal):flo em geral
Induz enzimas catab61icas
Melab61ito alivo (CeZ·E)
Induz enzimas anab61icas
Agonista horm6nio antidiuretico
extensiva
Ligal):flo albumina primaria t cez livre com valproato (deslocado)
Ligaryao de glicoprotefna acida al t eez e outras drogas vinculadas (na indu9ao de eez e
secundaria doen9a aguda)
Varia¢es interindividuais na eBZ livre
NOTA ()*: Hip6teses de urn mecanisme inteira ou parcial mente farmacodinamico.
38
Relatou-se neurotoxicidade quando 0 litio e usado com a carbamazepina; as
concentra90es plasmaticas de carbamazepina e litio encontravam-se dentro dos
limites terapeuticos aceitos. Os sintomas relatados foram ataxia, nistagmo horizontal,
hipereflexia, e tremores grossos (KRAMIINGER, 1990).
Quadro 2 - Perfis de Efeitos Colaterais Comparativos e Diferenciais do
Carbonato de Litio e da Carbamazepina (BIRKHMER, 1986).
Efeitos Colaterais CarbamazepinaCarbonato de
Litio
Combinaltao de Litio e
Carbamazepina
Contagem de leuc6citos
Oiabete insipido
Harmonia da Tire6ide
TSH
Calcio Serico
Ganho de Peso
Tremor
Perturba90es da mem6ria
Oiarreia
Efeitos teralogenicos
Psoriase
Erup<;:3o pruriginosa (alergia)
Agranulocitose
Hepatite
Hiponatremia,intoxica~o hid rica
(-)
?,-,U*
?,U*
??
?,U*
(7),(U')(?)
(7)
(7)
(7)
(71
(7)
(7)
(-)
(-)
(-)
(7)
(7)
(7)
NOTA: ?: Aumento.?: Diminuiyao, ( }:Inconsistente au raro, - : Ausente, ??: Potencializa98o, Li· :
Predominio do efeito do litio
A intera9E1o de carbamazepina e haloperidol foi observada em tres pacientes
esquizofrenicos. Concentra90es plasmaticas de haloperidol diminuiram em
39
aproximadamente 60% quando a carbamazepina foi introduzida. Entretanta, quando
a carbamazepina foi descontinuada em um paciente, os niveis plasmaticos de
halperidol aumentaram de 17 para 107ng/ml. Estes pacientes nao apresentaram
efeitos ad versos (BIRKHMER, 1986).
3.7 MONITORlZA9AO TERAPEUTICA DA DROGA
A terapia com carbamazepina pode ser associada a serios efeitos colaterais e
interafYoes medicamentosas. A droga tern sido amplamente utilizada no tratamento
de crises convulsivas e nevralgia do trigemio, sendo que as mesmos procedimentos
de monitorizat;ao e precauc;:6es devem ser observados quando a carbamazepina for
utilizada no tratamento de distUrbios psiquiatricos (BIRKHMER, 1986).
A terapia deve ser iniciada com doses baixas, 100-200mg diariamente para
adultos e 10mg/kg per dia para crianc;:as. As doses devem ser individualizadas de
acordo com a resposta do paciente, efeitos colaterais e concentrac;:6es sericas. A
literatura psiquiatrica sugere que as concentra90es sericas devem ser mantidas
entre 8 e 12~g/ml para beneficia maximo.(BIRKHMER, 1986).
Nao ha necessidade de diminuir a dosagem gradualmente da carbamazepina
para a retirada do medicamento (RANG et alii, 2004).
A historia medica dos pacientes deve incluir informa90es acerca de doen9as
hematol6gicas, hepaticas e cardiaca pre-existente, porque qualquer urn dos tres
historicos pode ser contra-indicado para 0 tratamento com carbamazepina (KAPLAN,
1987).
40
Os pacientes com doenC;:8s hepaticas necessitam apenas de urn terc;:o a
metade da dose habitual, deve-se ter cautela quanta a aumentar a dosagem com
estes pacientes e laze-Ia apenas de maneira lenta e gradual (RANG et alii, 2004).
Os seguintes testes devem ser feitos antes do inicio da terapia com
carbamazepina :
};> Contagem completa de celulas sangOineas com contagem de plaquetas e
diferencial;
)- Estudos de enzimas hepaticas;
}> Concentrac;:oes ser;cas de eletrolitos;
~ Nitrogenio ur';ico do sangue (BUN), gravidade especifica da urina e
concentraC;:8o seriea de creatinina ;
~ Avalia,iio neurol6gica atrav';s do EEG (opcional) e ECG se 0 paciente tiver mais
do que 40 anos de idade ou S8 0 mesma apresentar molestia cardiaca preexistente
(KAPLAN, 1997).
Concentrac;:oes sericas de carbamazepina devem ser obtidas semanalmente
durante a lase de ajuste de dosagem, uma semana ap6s ajuste de dosagem e
mensalmente urna vez que 0 steady state for alcangado. As concentra90es sericas
diminuirao como resultado das propriedades de auto-indu9ao da carbamazepina.
Para que a indu9ao enzimatica maxima ocorra sao necessarios seis semanas.
Portanto, concentra90es sericas de carbamazepina devem ser obtidas duas vezes
por mes a fim de se demonstrar que um steady state loi alcan,ado antes do inicio
da monitoriza~aocom menor freqOencia. Estudos hematol6gicos e monitoriza~aode
eletr61itos devem ser feitos a cada duas semanas durante dais meses e a cada tres
meses dai em diante. Contagem completa de celulas sangOineas e concentra~oes
41
enzimaticas hepaticas devem ser feitas imediatamente 5e houver ocorrencia de
eruP90es ou febre (BIRKHMER, 1986).
A monitoriza<;8o de drogas terapt§;uticas pode ser uti I em algumas situa~oes:
~ Certificar-se que a posologia da droga esta dentro dos niveis terapeuticos
desejados. A amostra deve ser colhida pouco antes da administra9ao da pr6xima
dose (nivel residual);
>- Se 0 paciente desenvolve sintomas t6xicos causados par determinada droga, 0
melhor momento para a coleta e durante 0 periodo em que 0 individuo apresenta
estes sintomas.Devera ser informado 0 tempo decorrido entre a inicio dos sintomas
t6xicos e 0 momento da ultima dose da medica<;Bo, esta informaC;:8o e necessaria
para determinar S8 existe alguma rela<;ao entre as sintomas e os niveis sanguineos
maximos da droga.Se nao for passivel colher a amostra durante os sintomas, a
melhor alternativa e col her a amostra no momento em que seu nivel sanguineo da
droga atinge 0 seu valor maximo. Esta determinac;c3o ira indicar se a nivel maximo se
encontra dentro da faixa toxica;
:> Obter valores basais antes que tenha ocorrido um tempo suficiente para a
estabilizac;ao, este sao uteis para comparar com futures valores se houver
desenvolvimento de qualquer disturbio, bem como estabelecer a relaC;2Io entre 0
nivel sanguineo da droga no paciente e a faixa terapeutica aceita (RAVEL, 2002).
A carbamazepina apresenta uma meia-vida relativamente lon9a, amostra
que gera informac;c3ornais util e a que representa a concentrac;ao no minimo, apesar
de, no caso de suspeita de intoxicac;ao branda, 0 valor de concentraC;8o plasmatica
no piCa correlacionar-se mais diretamente com a intoxicac;c3o.A amostra do pico
devera ser colhida duas a quatro horas ap6s ser dada a dose oral (BURTIS, 1998).
42
A amostra do paciente devera ser acompanhada de informa90es como a
idade do paciente, tempo decorrido desde a ultima dose ate a obtenl'ao da amostra,
dose e via de administrayEio da droga, especificar a razao do pedido de exame e
lista com outras medical'0es que 0 paciente esteja utilizando (RAVEL, 2002).
A carbamazepina pode ser analisada em conjunto com Qutros antiepileticos
pela CGL au HPLC, au analisado individualmente par imunoensaio. Nos metodos de
HPLC, os antiepilepticos sao primeiro separados das proteinas pela extra<;:Elocom
acetonitrila. 0 extrato €o, em seguida, separado per cromatografia em seus
componentes individuais. as medicamentos sao medidos a partir do cromatograma
Uquido resultante, com base em sua energia de abson;:ao ultravioleta, expressa
como a altura ou area de pica. A inclusao de urn padrao interne permite a correC;ao
das perdas na extral'ao e na varia9ao cromatografica. A vantagem da HPLC ou da
CGL e que podem ser feitas analises simultanas. Os procedimentos de imunoensaio
sao men os trabalhosos e geralmente mais rapidos que HPLC au CGL para um s6
anal ito; contudo, multiplos medicamentos au estes mais seus metab6litos requerem
testes adicionais (BURTIS, 1998).
3.8 FARMACOECONOMIA:
Ao longo de toda a hist6ria do homem tern desenvolvido uma luta contra as
enferrnidades. Como resultado da evotuc;ao tecnol6gica tern aparecido substancias
novas, procedimentos, tecnicas que curam e previnem e t€!cnicas revoluciontuias de
diagn6stico (GONzALEZ,1989).
Os fatores demograficos, a cobertura de servil'OS, 0 envelhecimento da
populac;ao que faz surgir a aparecimento de doenc;as cronicas, a disponibilidade de
43
alta tecnologia sanitaria, e Qutros, tern feito que as 9a5t05 com saude cres~am
dentro do Produto Interno Bruto de muitos paises (GONzALEZ, t 989).
Cabe uma serie de conceitos em farmacoeconomia como eficacia, efetividade
e disponibilidade para compreendermoseste campo da ciencia. A eficacia S8
fundamenta em ensaios clinicos, e 0 mecanisme de decisao em situavoes
cantraladas. A efetividade mede a utilidade de tal desenvolvimento tecnol6gico, leva
em conta conceitos implicitos de eficacia e aceitac;:ao. A biodisponibilidade refere S8
o medicamento e acessivel aDs pacientes que poderiam benificiar -S8 dele
(GONzALEZ, 1989).
As tecnicas necessarias para uma analise tecnica de farmacoeconomia devem
levar em conta:
~ Analise de custo beneficia;
~ Analise de custo efetividade: identificar 0 custo e a resultado alcantyado com
procedimentos alternativos para alcanc;ar 0 mesmo objetivo;
'} Minimizac;ao de custo: como regra de decisao pode considerar uma opc;ao que
tenha efeita com 0 menor custo de recurso;
'} Analise de custa utilidade: forma de evoluc;ao economica completa que permite
comparar diferentes intervenc;6es sanitarias, e os efeitas sabre recursas se
expressam em unidade moneta ria e efeitos sabre a saude (GONzALEZ, 1989).
A aquisic;ao de um medicamento e somente um componente dentro do total de
custos adicionais como custo de preparaC;8o de dose, administraC;80, frequ€mcia,
dosificaC;8o, assim como derivados do tratamento e seus efeitos secundarios, etc.
Tambem tem de se pensar quantos custos arrolam como a diminuiC;8o do perfodo de
44
internamento, intervenl'oes medicas e melhora na qualidade de vida (GONzALEZ,
1989).
Sem duvida a aplicay30 da economia na pratica eUnica naD implica que
necessaria mente S8 deva gastar menDS e sim que estes recursos devam ser
utilizados de forma eficiente (GONzALEZ, 1989).
Cada vez mais as medicamentos sao exigidos naD somente no ponto de vista
de seguranc;a, eficacia e qualidade, mas tambem que ten ham urn perfil favor<3vel de
custo efetividade, custo beneficia associado com qualidade de vida, frente a outra
alternativas farmacologicas ou nao que venham a surgir (GONzALEZ, 1989).
Tais conceitos aplicam-se perfeitamente a utilizac;ao da carbamazepina, uma
vez, que 0 usa em doses corretas e individualizadas contribuem para uma serie de
efeitos indesejiweis, que muitas vezes acarretam em internamentos e custos
hospitalares.
45
3 CONCLUsAoA carbamazepina e um dos antiepileticos mais utilizados atualmente. Passu;
um mecanisme de 8((30 nao totalmente esclarecido, mas sabe-se que bloqueia a
recaptaC;30 do neurotransmissor. Apresenta um forte efeito indutor e induz seu
proprio metabolismo, chegando a reduzir a meia-vida de elimina«ao de 24 haras
para 15 horas.O intervalo terapeutico e de 4-12 g/ml acima de 15 g/ml ocorre a
intoxica((ao com sinais como visao tUNa, parestesia, nistagmo, leucopenia,
agranulocitose e disturbio da conduC;3o cardiaca.
Discrasias sanguineas como agranulocitose e anemia aplastica ocorrem
em cerca de 1:250.000 pacientes tratados com carbamazepina, as pacientes devem
ser alertados em busear urna avaliaC;3o medica imediata nos casas de sintomas
como febre, garganta irritada, hematomas e sangramentos faceis, tendo em vista
que sao , potencialmente, sintomas de uma seria discrasia. Pode ocorrer
trombocitopenia depois de duas semanas do tratamento iniciado e tern recom§ncia
em uma seman a ap6s 0 tratamento descontinuado.
Quanto a fung:8o hepatica, 0 fabricante recomenda a monitorizag:ao das
enzimas hepaticas antes do inicio do tratamento e posteriormente mensalmente.
Erupg:oes pruriginosas podem ocarrer em 15% dos pacientes tratados
com carbamazepina durante as primeiras seman as do tratamento, sendo que destes
uma pequena porcentagem podem sofrer de sindromes dermatol6gicas
amea9adoras a vida, exigindo assim que 0 medico descontinue a carbamazepina ao
desenvolvimento de qualquer erupg:8o no paciente.
46
Quanto as 8<;:aOdeste farmaco no sistema imune, a queda de IgG serica
tern side descrita em pOUCDS estudos, ja a queda de IgA serica e mais comumente
encontrada em usuarios de carbamazepina.
A intoxic8ryc3o de carbamazepina devera ser monitorada atraves do valor
de concentragiio plasmatica no pico, esta devera ser colhida duas a quatro horas
apos ser dada a dose oral, deverao tambem ser fornecidas informa90es ao
laborat6rio como idade do paciente, tempo de carrido entre a ultima dose e a coleta
da amostra. Podem ser utilizadas tecnicas de HLPC, CGL au imunoensaio.
Atualmente as medicamentos sao exigidos frente a seguranry8, eficacia e
qualidade, mas tambern em relaryao ao custo efetividade. Atraves da monitoriz8<;:ao
terapeutica, avaliag<3o hematol6gica e hepatica durante a terapia com
carbamazepina serao minimizados riscos e custos e aumentarao os efeitos
terap6euticos.
47
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