Upload
thuecello
View
1.336
Download
1
Embed Size (px)
Citation preview
Departamento de Biologia Celular e Molecular/ Coordenação de Medicina
Projeto: DESENVOLVIMENTO DE CASO CLÍNICO
Monitora: Lídia Valente Dima
IX Semana de Monitoria
Hormônios Anabolizantes
Importância - Atual - Aplicação de conhecimentos obtidos em aula - Conscientização dos alunos
Hormônios escolhidos - GH - Insulina - Testosterona
Escolha do Tema
Histórico
1954 - Primeira referência uso de hormônios (testosterona) para melhorar o desempenho de
atletas em um campeonato de levantamento de peso em Viena
1964 - O uso de esteróides anabolizantes com este fim tornou-se difundido
1948 e 1955 - Químicos sintetizaram mais de mil derivados de testosterona e análogos.
Início dos anos 80 – GH começa a ser utilizado como droga de abuso nos esportes
1998 – Insulina foi detectada pela primeira vez em um exame antidoping nos Jogos Olímpicos de
Inverno em Nagano
Testosterona Propriedades – A testosterona é um hormônio de natureza lipídica
produzido pelas células de Leydig a partir do colesterol quando são estimuladas pelo LH. Existe uma pequena produção nas supra-renais
também Mecanismo de ação – Por possuir propriedades lipídicas, o hormônio
atravessa a bicamada lipídica da membrana plasmática de suas células-alvo e atinge o núcleo, ligada a um receptor específico. Atuando sobre
fatores de transcrição, promovendo assim, a síntese de proteínas responsáveis por sua função
Funções – Espermatogênese, diferenciação e maturação dos gametas masculinos,
responsável pelas características sexuais secundárias: crescimento linear; pelos axilares e púbicos, surgimento da libido Terapias – O hormônio possui vários usos clínicos em casos, em que
por algum motivo patológico, ocorra um déficit de sua produção
As células de Leydig ou células intersticiais estão presentes entre os túbulos
seminíferos do testículo e são responsáveis pela produção da
testosterona
Testosterona
Colesterol
5-Reductase
Diidrotestosterona
Síntese de andrógenos testiculares
(células de Leydig)
Nos órgãos acessórios sexuais periféricos
masculinos
Síntese de andrógeno
(células-alvo)
A 5-α-diidrotestoster
ona (DHT), formada a partir da
conversão da testosterona é
a principal responsável
pela ação nos tecidos-alvos
O LH (hormônio luteinizante) é produzido pela adenohipófise quando esta é
estimulada pelo GnRH (hormônio liberador de
gonadotrofina) sintetizado no hipotálamo
Atua sobre as células intersticiais, estimulando-as a produzir o hormônio masculino testosterona
LH
GnRH
FSH
Crescimento testicular (9-14 anos)
Secreção de Testosterona(10-17 anos)
O GnRh além de estimular a produção de LH pela adenohipófise, também estimula a síntese de FSH (hormônio folículo-estimulante)
O FSH promove a maturação e diferenciação dos espermatozóides no túbulos seminíferos atuando sobre as células de Sertoli (também é estimuladas pela testosterona) e também estimula a liberação de LH
TTestículo
s T
T T
EspermatogêneseAções parácrinas
Regulação das gonadotrofinas
LibidoComportamento
sexualAgressividade
Ações diretas e indiretas da Testosteronana vida adulta
LH e
FSH
Célula-alvo
receptorT: testosterona
40% da testosterona é transportada no sangue em associação à proteína ligante de hormônio sexual (proteína específica para o
transporte desse tipo de hormônio 2% é encontrada sob a forma livre. Essa pequena quantidade se dá
pela propriedade lipídica do hormônio que, por isso, precisa de proteínas para circular no sangue
58% em associação com a albumina e outras proteínas plasmáticas
TTestículos
T
DH
5-Reductase
DH
Ações diretas e indiretas da Testosteronana vida adulta
LH e
FSH
Manutenção funcional dos
órgãos sexuais
Célula-alvoreceptorT: testosterona;
DH: diidrotestosterona
A testosterona é convertida em diidrotestosterona nas células-alvo. A DHT atuará promovendo a transcrição de genes responsáveis pela
manutenção funcional dos órgãos sexuais
Espermatogênese
Diferenciação e amadurecimento dos gametas masculinos
Testosterona
Células de Sertoli
A produção da testosterona é maior quando o homem alcança a vida adulta, pois neste período ele já chegou à sua maturidade sexual
Abuso do Uso da Testosterona e de seus Análogos
Os hormônios esteróides anabolizantes androgênicos (EAA), que compreendem a testosterona e seus análogos, promovem o aumento da
massa muscular e melhora a performance em atividades físicas
Os EAAs promovem o aumento da síntese protéica muscular, a retenção de nitrogênio, a inibição do catabolismo protéico, a redução da
gordura corporal e estimulam a eritropoiese a partir da síntese de eritropoietina e amadurecimento de precursores eritróides
Propriedades Anabólicas
Riscos Para a Saúde Fígado – Impedimento da função excretora do fígado, resulta em icterícia;
- Peliose hepática (cistos hemorrágicos no fígado); - Tumor hepático; - Ruptura das cavidades ou falência hepática
Sistema cardiovascular – Hiperinsulinemia; - Alteração de tolerância à glicose; - Decréscimo nos níveis de HDL; - Elevação da pressão arterial; - Exames histológicos das miofibrilas e mitocôndrias, e do tecido cardíaco de animais, mostram que os anabólicos esteróides lideram as alterações patológicas dessas estruturas
Sistema reprodutivo feminino – Redução dos níveis circulantes LH,de FSH, de estrógeno e de progesterona; - Inibição da foliculogênese e ovulação; - Alterações no ciclo menstrual,incluindo fase folicular prolongada, redução da fase lútea e amenorréria
Sistema Reprodutivo Masculino – Oligoespermia e anospermia; - Atrofia testicular; - Redução dos índices de testosterona e de hormônios gonadotróficos. Na vista dessas alterações observadas no eixo gonadal-hipofisário, acredita-se que a disfunção observada para essas anormalidades seja a supressão esteróide-induzida na produção de gonadotrofina.
Comportamento Psicológico – Em ambos os gêneros; - Aumento ou redução da libido; - Flutuação no estado de humor e comportamento agressivo; - Administração de esteróides causa mudanças similares no eletroencefalograma àquelas vistas com drogas psico-estimulantes
Outros efeitos adversos – Ataxia; - Fechamento epifisário prematuro em jovens; - Acne, calvície, e alopécia; - Virilização em jovens e mulheres, incluindo aumento da pilosidade; - Hipertrofia clitoriana e alteração irreversível da voz
Somatotropina (GH)
Propriedades – O GH é um polipeptídeo sintetizado e secretado pela adenohipófise a partir do estímulo de seu
hormônio liberador GHRH (hormônio liberador do hormônio do crescimento) produzido pelo hipotálamo
Mecanismo de ação – Muitas das ações do GH são mediadas por outros peptídeos denominados somatomedina
Funções – Estimula o crescimento de ossos e músculos, aumenta o transporte de aminoácidos e promove a síntese protéica em muitos
tecidos, produz mobilização periférica de gordura
Terapias – A terapia hormonal é utilizada em casos de hipossecreção de GH
O hormônio do crescimento humano é uma proteína de 191 aminoácidos com uma massa
molecular de cerca de 22.000 daltons. Sua estrutura inclui quatro hélices,
necessárias para a interação funcional com o receptor do GH. GHRH neurons
GHRH
GH
Enquanto a síntese de GH é estimulada pelo GHRH, a
somatostatina, também hormônio hipotalâmico, inibe sua produção
O GH é secretado na corrente sangüínea pelas células somatotrópicas da glândula pituitária anterior. Dentre os hormônios dessa glândula, o GH é
aquele produzido em maior quantidade.
GH
A atividade secretora do GH é limitada vários surtos de secreção durante o dia e
noite
Outro estímulo para a secreção do GH é a hipoglicemia induzida pela insulina
Como o GH e o IGF-I são polipeptídeos, não conseguem atravessar a membrana plasmática das células. Portanto ambos possuem receptores
de membrana específicos que permitem suas ações
Ao se ligarem aos seus receptores, promovem uma cascata de ativação que atinge o núcleo celular e promove a expressão de genes
específicos para sua ações
Todas as células do corpo possuem receptor para GH e para a somatomedina
Somatomedina é um grupo de peptídeos (somatomedinas A,B e C) sintetizados pelo fígado. A somatomedina C, que é idêntica ao fator de
crescimento insulino-símile I, é provavelmente a espécie mais importante relacionada ao crescimento esquelético
A síntese de somatomedina é estimulada pelo GH
Ela circula no sangue ligada à proteína
A somatomedina C pode mediar o feedback negativo de GH ao nível do hipotálamo, estimulando a produção de somatostatina
O GH estimula a expressão do gene do IGF-I em todos os tecidos. Em muitos deles, o IGF-I tem açãoes paracrinas e autocrinas, mas o
fígado produz ativamente o IGF-I
Somatotropina
Tecido Adiposo
↓Captação de glicose
↑Lipólise
↓ Adiposidade
Fígado↑ Síntese de mRNA↑ Síntese protéica↑ Gliconeogênese
↑ IGFBP↑ IGFs
↓ Captação de glicose↑ Captação de aminoácidos
↑ Síntese protéica
↑ Síntese protéica↑ Síntese de mRNA↑ Síntese de DNA
↑ Número e tamanho celular
↑ Captação de aminoácidos↑ Síntese protéica
↑ Síntese de mRNA↑ Síntese de DNA
↑ Colágeno↑ Número e tamanho
celular
Músculo
↑ Massa corpórea magra
↑ Tamanho do órgão↑ Função do órgão ↑ Crescimento linear
RinsPâncrea
sIntestin
oIlhotas
Pele
OssosPulmãoCoração
Condrócito
IGF
No adulto, as manifestações clínicas de déficit de GH não são geralmente identificáveis
Além da baixa estatura, a criança tem uma face inchada e proeminente tecido gorduroso abdominal. Pode ter também defeitos cranianos, como fenda palatina, lábio neporino, disfunção olfativa e
deficiência de outros hormônios hipofisários
A deficiência de GH ocorre tanto por causa genética como adquirida (carência emocional). Há também a deficiência de somatomedina
(nanismo do tipo familiar)
Abuso do Uso da Somatrotopina
O GH, ao mesmo tempo, direciona para a síntese protéica a gordura corporal mobilizada por uma ação lipolítica direta e as calorias da
nutrição
Estimula a síntese protéica através da mobilização de transportadores de aminoácidos de maneira análoga à insulina e
transportadores de glicose (glut4)
Tem mesma potência da testosterona e ambas operam através de vias diferentes, portanto esse efeito individual pode ser somado ou
possivelmente sinérgico
Propriedades Anabólicas
Pacientes que utilizaram descontroladamnte o GH apresentaram maior propensão ao câncer de próstata e de colón. Detectou-se também
um caso de linfoma de Hodgkin em um ciclista que utilizou este hormônio.
Riscos Para a Saúde
Insulina
Propriedades – A insulina é um polipeptídio produzido pelas células beta das ilhotas de Langerhans do pâncreas endócrino
Mecanismo de ação – A insulina se liga a seu receptor glicoprotéico da membrana celular, promovendo uma cascata de ativação responsável
por suas ações Funções – Estímulo da transferência de glicose do sangue para os
tecidos insulino-dependentes (tecido muscular e adiposo), estímulo da transferência de aminoácidos do sangue para as células, estímulo da síntese de triglicerídeos a partir de ácidos graxos e intermediários da
glicose, inibição do desdobramento de triglicerídeos para a mobilização de ácidos graxos
Terapias – A insulina é utilizada para controlar a hiperglicemia de pacientes diabéticos
Pâncreas
A Insulina é produzida como pró-insulina, seu precursor, nas células beta das ilhotas de
Langerhans
A pró-insulina é um peptídeo de cadeia única contendo ligações dissulfeto que ajudam
a manter sua configuração tridimensional
Insulina
Durante a fase inicial a insulina é removida e permanecem duas cadeias
polipeptídicas (A e B)
Quando os grânulos secretores de insulina se
dirigem para a superfície da célula beta, são liberadas
quantidades iguais de insulina e seu componente anterior, metabolicamente
inerte, o peptídio C, em quantidades equimolares.
Produção endógena de insulina
A insulina se liga e seu receptor e logo depois ou o complexo hormônio-receptor é internalizado e o hormônio é degradado ou há a dissociação da
insulina
A insulina diminui a síntese de seu receptor, pois aumenta sua degradação
Seu receptor possui uma porção intracitoplasmática com função de tirosinacinase que é ativada quando sua outra porção se liga à insulina
Esta ativação promove uma autofosforilação que desencadeia uma cascata de ativação que levará à translocação do transportador de glicose
para a membrana e à ativação ou inibição de enzimas envolvidas no metabolismo
Receptor da insulina
Mecanismo de ação da insulina
Aumenta a captação de aminoácidos
Estimula a glicogênese
Aumento da síntese de ácidos graxos
Redução da proteinólise
Redução da lipólise
Redução da gliconeogênese
Estimula indiretamente a síntese protéica através da transcrição de fatores de crescimento
Promove a translocação de transportadores de glicose para a membrana plasmática das células-alvo
Produção da insulina em plasmídeos de Escherichia coli
O paciente diabético que precisa de insulina possui glicemia de jejum superior a 150mg/dl, adquire a diabetes antes de 30 anos, não é
obeso e tem tendência à cetoacidose
Existem vários tipos insulina utilizadas no tratamento da
diabetes insulino-dependente: de ação rápida, intermediária ou
prolongada
A utilização de insulina com ação rápida ou intermediária exige
a administração de mais de uma injeção diária
Abuso do Uso da Insulina
A insulina promove o aumento do armazenamento de glicose sob a forma de glicogênio, principalmente nas células musculares melhorando a performance durante uma atividade física, já que ela está diretamente
ligada à deposição de glicose no miócito
Estimula a síntese protéica através da mobilização de transportadores de aminoácidos e estimula a síntese protéica
indiretamente a partir da da transcrição de fatores de crescimento
Inibe a proteólise
Propriedades Anabólicas
Efeitos Adversos
Os efeitos adversos decorrentes da utilização indevida da insulina correspondem à sua função hipoglicemiante
Sintomas Hipoglicemia (baixa de açúcar)
Início Súbito (minutos)
Sede Inalterada
Urina Inalterada
Fome Muita ou normal
Perda de peso Não
Pele Normal ou úmida
Mucosa da Boca Normal
Suores Freqüentes e frios
Tremores Freqüentes
Fraqueza Sim ou não
Cansaço Ausente
Glicose no sangue 40 a 60 mg% ou menos
Hálito cetônico Ausente
Ansiedade Visão embaçada
Frio Fraqueza
Sonolência Euforia
Dor de cabeça Respiração acelerada
Fome Irritação Mal estar
Nervosismo Cansaço
Suor Tremores
Taquicardia
Referências Bibliográficas:
Ernest L. Mazzaferri, M.D., F.ªC.P., Endocrinologia, Terceira Edição, 1988 guyton Berne Margarida Atigo1 Artigo2 Revista da Associação Médica Brasileira, O abuso de esteróides anabólico-
androgênicos em atletismo, vol.45 n.4, São Paulo Set./Dec. 1999