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Ilmicrobiotaintes/naleeilsistemaimmunitario
AnnamariaCastellazzi
Dipar/mentodiScienzeClinco-chirurgiche,Diagnos/cheepediatriche
UniversitàdegliStudidiPaviaVice-PresidenteBoardscien/fico-FondazioneIs/tutoDanone
Milano,16o+obre2015
Microbiotaterminechehasos7tuitomicrofloraLacomunitàdimicrobicheviveneltra+ogastrointes7nalediun
individuo.
IlterminecomprendemembrideiBacteria,Archaea,Eukaryaeilorovirus.
“
Microbiomaindical’insiemedeigenidelmicrobiota
Imicrorganismisonosempresta7presen7nell’intes7noa+raversotu+al’evoluzione
dell’uomo
un ruolo significativo in questa stretta relazione tra l’ambiente uomo e l’ambiente microbico
• Ley RE, Turnbaugh PJ, Klein S, Gordon JI. Microbial ecology: human gutmicrobesassociatedwithobesity.Nature.2006Dec21;444(7122):1022-3
1926-Descrizionenarra7vadeiprimieroidellamicrobiologiadaLeeuwenhoek(Del[,1632)aSpallanzani,Pasteur,KochfinoaPaulHerlich.Lanostrarelazioneconimicrobisembravapiùunaguerracheunrapportodimutualismobenefico
Microbiomaintes/naleX150voltegenomaumano
Genomaumano
3milionigeni
• È cos7tuito da circa 1014 baLeri (500-1000 speciediverse) ed un genoma che è oltre 150 volte quelloumano.
• Svolgenumerosefunzionidinamiche:
1) Protezionecontrol’aggressionedeipatogeniambientali.
2)Funzionimetaboliche:fontedienergiatramitelafermentazione.
3)SviluppodelsistemaimmunitarioinnatoedadaLa/voemantenimentodellatolleranzaimmunitaria.
Ilmicrobiotaintes/naleèunecosistemacomplessoedinamico
QinJetal.Ahumangutmicrobialgenecatalogueestablishedbymetagenomicsequencing.Nature2010
Qualèilvantaggiobiologicodellapresenzadiunmicrobiomapar7colarmentericcoalivello
gastrointes7nale?
• Ilgenomamicrobicopuòcontenereinformazionicodificatenonsviluppatedall’uomodurantel’evoluzione
• Immagazzinamentoenerge7codapolisaccaridiintrodogconladieta
• Regolazionedellaproduzionedivitamine(BeK)• Produzionediacidigrassiacortacatena(SCFA)
• Resistenzaallacolonizzazionedipotenzialipatogeni• Degradazionidixeno-bio7ci• S7moliposi7visullecelluledell’immunitàinnatae
acquisita
Va
ntagginutriziona
li
V
antagginei
meccanism
ididife
sa
In utero il sistema immune fetale non incontra quasi alcun antigene
Alla nascita il sistema immune del neonato sano
è naïve
durante la vita post-natale, l’esposizione agli antigeni
promuove l’espansione del sistema immune
lo sviluppo del sistema immune è basato
sull’
esperienza
modificazioni flora batterica nei primi giorni di vita
Bifidobatteri - Bacteroides
Clostridi
2-4 gg
neonato intestino sterile alla nascita
dopo 48h 108–109 batteri/gr di feci (E.coli e
Streptococchi della flora fecale materna)
Sviluppodinamicodelmicrobiotaintes7nale
Determinazionedelmicrobiotainiziasindalla
nascita
Lacolonizzazione iniziaalmomentodelparto.FaLori materni :an7bio7ci intrapartum,7po parto (eutocico vscesareo)A l l a L a m e n t o :esclusivo al seno, misto,ar7ficiale.
InetàadultaMicrobiotaelevatainter-individualità
E ’ u n i c o e dirripe7bile perogniindividuo.Compos i z i onere l a/vamentestabile con7nueinfluenze da partedi numerosi fa+oriambientali comea l i m e n t a z i o n e ,an7bio7ci,stresses7ledivita.
Infanziaedadolescenza:grandivariazionidelmicrobiotadeterminatedall’alimentazione,dallosviluppodelsistemaimmunitario,
sviluppopuberale,s7ledivita.
LANUTRIZIONEèunodeiFATTORIchemaggiormenteinfluiscesuicambiamen/significa/vi
delmicrobiotaneiprimi3annidivita
1°shiZ 2°shiZ 3°shiZ
Colonizzazioneintes7nale:laLematernovslaLeinformula
In neona7 alla+a7 al senoLa,obacillieBifidoba,erial1°mesedivita, neona7 a l l a+a7 conformula,p r e d o m i n a n z a d iEn t e r oba c t e r i a c ee e dEnterococchi.
Effe+obifidogenodella+ematerno:ilruolodeglioligosaccaridi
• EFFETTOBIFIDOGENO:glioligosaccaridi sonoresisten7aiprocessi diges7vi nel tra+o gastrointes7nale superiore,arrivano integri nel colon dove subiscono il processo diFERMENTAZIONE SELETTIVA principalmente da parte deiBIFIDOBATTERI (Bifidobacterium longum, infan9s ebifidum) cos/tuendone il principale substrato energe/coperlasopravvivenzaelaproliferazioneeconproduzionediacidigrassiacatenacorta(SCFA).
SCFA(acidoace7co,bu7rratoepropionato):1. Principale substrato energe7co per gli enteroci7,favorendoiltrofismodellamucosaintes7nale.2. S7molano la maturazione ed il corre+o funzionamentodei linfoci7 T regolatori, contribuendo allo sviluppo ed ilmantenimentodellatolleranzaimmunologica.
Smithetal.TheMicrobialMetabolites,ShortChainFaGyAcidsRegulateColonicTregcellHomeostasis.Science2013
Lacolonizzazioneintes/nalenellosviluppodellatolleranzaimmunologica
• La colonizzazione intes7nale precoce è importanteperlosviluppoedilmantenimentodellaTOLLERANZAIMMUNOLOGICA,cheasuavoltaènecessariaper laprevenzionedipatologieimmuno-mediate.
• Il mancato sviluppo della tolleranza immunologicanei primi mesi di vita e/o la perdita della tolleranzaimmunologicanelleepochesuccessivepredispongonoallacomparsadimala^eallergicheoautoimmuni.
• SPECIFICI BATTERI possono contribuire in modo significa7vo allosviluppodellatolleranzaimmunologica:- Bacteroides fragilis e Clostridia: favoriscono la proliferazione dilinfoci/Tregolatorinellalaminapropriadellamucosaintes7nale.
Walkeretal.Breastmilk,microbiota,andintesLnalimmunehomeostasis.PedaitricRESEARCH.2015;77(1):220-228.
ColonizzazionenoncorreLaèassociataarischiodisviluppodipatologie
ColonizzazioneconE.ColieC.difficilisassociataaeczemaederma/teatopica.
BambiniallergicihannomenoBifidoba,eriepiùStaphylococcusaureus.
SoggegobesihannomicrobiotaconmaggiorconcentrazionediFirmicuteserapportosbilanciatotraFirmicuteseBacteroides(da3:1a35:1)
TOLLERANZA
Th1 Th2
Th2
Batteri commensali
Antigeni alimentari
Treg Th2
Th1
Th3TGF-b
IL-10
Microbiotaintes/nale
Th1
CD
GALT
EubiosieDisbiosi
Ilfuturodell’immunitàmucosale
volume11number7july2010natureimmunology
Mantenereilnostrointes/nocomeunpratoall’inglese
Grazie per l’attenzione!!!!
Asnotedearlier,amajorchallengeistoobtaincellularandmolecularbiomarkersforquan7ta7veprofilingoftheinnateandadap7veimmunesystems,includingbiomarkersofmucosa-associatedbarrierfunc7on.Giventhesmallquan77esofbiomaterialsavailablefromcertainbodysites,thisini7a7veshouldhelptoadvance‘miniaturizingtechnology’forquan7ta7vemeasurementsofcellsandbiofluids.Non-invasiveimaging-basedbiomarkersarealsoneeded.Goalsincludeiden7fyingnewhostandmicrobialbiomarkersandmediatorsofnutri7onalstatus,determiningthenutri7onalvalueofvariousfoods,andcharacterizingthefunc7onofthehumanadap7veandinnateimmunesystems(includingmucosalbarrierintegrityandmucosalimmunity)andthedynamicopera7onsofthemicrobiota.Thisinforma7onwouldbeusedfordemonstra7onprojectsthatrigorouslydefinenutri7onalhealthandtestpreven7veortherapeu7crecommenda7onsformicronutrientandmacronutrientconsump7on,forexampleinpregnantwomenandinfants/children,andtheireffectontheassemblyandopera7onsoftheimmunesystem.Themicrobiomecomponentcouldalsohelptodefineapreviouslyuncharacterizedaxisofhumangene7cevolu7on(ourmicrobiomeevolu7on),reflec7nginpartourchangingdietaryhabits.ItcouldalsoproducetestablehypothesesaboutunappreciatedaspectsofthepathophysiologyofWesterndiseases,andyieldnewmicrobiome-basedstrategiesfordiseasepreven7onortreatment.
Cosac’èdinuovo
Qualitàdeglistudi:! Studipiùaccura7conceppibeniden7fica7! Studiconoutcomesbenprecisi
Studiincentra7sullefascedeboli:bambinieanzianiEpigenomica
Duegrandiprogeg
Basa7sulsequenziamentosistema7codelDNAdelmicrobiotaumano
• HumanmicrobiomeProject(HMP)USA• MetagenomicsofHumanIntesLne(meta-HIT)Europa
Consideratalanaturacomplessadelmicrobiomapuòesserecorre+ochevengastudiatodaunavastacomunitàscien7fica:
IlNIH'sHumanMicrobiomeProjectsidedicasopra+u+oall’iden7ficazionediqualiba+ericisonoedovevivononelcorpo,fornendounsetdellalorosequenzagene7ca.
IlMetaHIT(MetagenomicsoftheHumanIntes7nalTract)dellaCommissioneEuropea,sifocalizzasugliabitan7microbicidell’intes7noesucomepossanocontribuireall’obesitàeallepatologieinfiammatoriedell’intes7no(IBD).
Qualcheconce+osucuirifle+ere
• Numeroemassadeimicroorganismipresen7nelcorpoumano
• Numerodispeciediversedimicroorganismi• Numeroemassadellecelluleeucariotepresen7nelcorpoumano
• Dimensionegenomicamicrorganismiecelluleumane• Complessitàemergente
corpo umano microbiota N.cellule 1013 1014 Massa 100% 2% N.geni 30000 >1000000 N.specie 1 >1000
Qualchenumerosucuirifle+ere
MassamicrobitaMassadell’organismouomo
PoolgenicomicrobiotaGenomaumano
Questopuòesserevistocomeunadatononnega7vo.C’èunaforzaneinumeritantochealcunibiologiguardanoall’uomocomeun“superoganismo”cheèqualcosadipiùdellasommadellesuepar7.
Themicrobialgutecosystem.Schema7crepresenta7onofthegutmicrobiome.Theolddefini7onofthehumanorganismopensthewaytothe“superorganism”,whichhousestheresidentgenomes,calledmicrobiomeandtherelatedmicroproteome...
FedericaDelChierico,PamelaVernocchi,LuigiBonizzi,RitaCarseg,AnnaMariaCastellazzi,BrunoDallapic...Early-lifegutmicrobiotaunderphysiologicalandpathologicalcondi/ons:Thecentralroleofcombinedmeta-omics-basedapproachesJournalofProteomicsVolume75,Issue1520124580-4587h+p://dx.doi.org/10.1016/j.jprot.2012.02.018
PharmacologicalResearch63(2011)366–376
IF:4,436
